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CRISPR Therapeutics (CRSP): Ingegneria Genetica Personalizzata
Finalmente, un Editing Genetico Utile
La vita di ogni organismo è controllata dal suo codice genetico, che contiene il “manuale” per la costruzione delle proteine che eseguono tutte le funzioni biologiche. Di conseguenza, qualsiasi anomalia genetica può essere letale o causare malattie debilitanti.
Questo è il motivo per cui i medici e gli scienziati hanno cercato di modificare i geni fin dalla loro scoperta.
Il problema che ha bloccato la maggior parte dei progressi è che il nostro materiale genetico è molto complesso e chiuso all’interno del nucleo delle cellule. E che la maggior parte dei tessuti interessati dovrebbe essere modificata geneticamente perché i sintomi scompaiano.
Quindi, fino a poco tempo fa, qualsiasi modifica genetica doveva essere eseguita in modo relativamente grezzo, con poco controllo su dove il gene appena inserito sarebbe andato, creando molti effetti collaterali. Ciò non sarebbe stato sufficiente quando un trattamento richiedeva la riparazione di un gene difettoso.
Tutto ciò è cambiato con la scoperta di CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) nel 2012, un meccanismo mediante il quale alcuni batteri possono eseguire una modifica genetica precisa e controllata.
Questa scoperta ha rapidamente rivoluzionato l’intera biotecnologia e ha ricevuto il Premio Nobel per la Chimica nel 2020, un tempo remarcativamente breve dopo la sua scoperta rispetto alla media della maggior parte dei premi Nobel.
Fonte: Premio Nobel
Una delle due donne premiate con questo Nobel, Emmanuelle Charpentier, ha fondato la società che guidava la carica per commercializzare questa tecnologia, diventando la prima società a ottenere l’approvazione della FDA per una terapia di editing genetico CRISPR: CRISPR Therapeutics.
(CRSP )
Cosa è CRISPR?
CRISPR-Cas9, il sistema CRISPR che ha vinto il Premio Nobel, ci consente di “modificare” i geni in modo mirato, individuando un punto specifico del genoma da sostituire con la sequenza genetica di interesse.
CRISPR può essere utilizzato in diversi modi per interrompere un gene già presente, eliminare una sequenza specifica o modificare/inserire la sequenza genetica corretta.
Fonte: CRISPR Therapeutics
In ogni caso, la modifica genetica sarà eseguita solo in una sezione specifica dell’intero genoma in modo completamente prevedibile. Ciò è importante poiché l’inserimento di geni non diretti è stato collegato a problemi importanti, in particolare rischi di cancro, che rendono difficile e controverso il loro uso terapeutico.
Inoltre, il processo di modifica genetica basato su CRISPR è per lo più innocuo per le cellule bersaglio, riducendo la tossicità del trattamento di un ordine di grandezza rispetto ai metodi utilizzati in precedenza.
Futuro di CRISPR
CRISPR è ora oggetto di indagine per molte applicazioni, delle quali le più avanzate e importanti sono probabilmente il trattamento di malattie genetiche incurabili, nonché dei tumori. Ciò è importante, poiché le malattie rare, che hanno cause genetiche per il 72% di esse, sono state alcune delle malattie più difficili da curare.
CRISPR potrebbe anche essere utilizzato per creare nuovi metodi per affrontare l’inquinamento da plastica, creare soluzioni di fertilizzanti organici, sostituti della carne, OGM più sicuri, ecc.
A lungo termine, la tecnologia CRISPR sarà probabilmente aiutata notevolmente dal progresso dell’IA.
Ad esempio, nel 2024 abbiamo visto il rilascio di “OpenCRISPR-1“, uno strumento open-source per progettare migliori sistemi CRISPR o CREME (Cis-Regulatory Element Model Explanations), una rete neurale per prevedere in-silico il potenziale della modifica genetica CRISPR.
Storia di CRISPR Therapeutics
Identificando correttamente il potenziale di CRISPR per essere utilizzato per primo nel trattamento di malattie genetiche, CRISPR Therapeutics è stata fin dalla sua fondazione nel 2013 focalizzata su questo argomento.
La società ha deciso di utilizzare esclusivamente CRISPR-Cas9, a differenza di alcuni dei suoi concorrenti, in particolare le società di Jennifer Doudna (la co-scopritrice di CRISPR), che hanno anche perseguito sistemi leggermente diversi come CRISPR-Cas12a. Alla fine, si è rivelata la strategia corretta, con CRISPR Therapeutics che si è rivelata la più veloce nell’ottenere l’approvazione della FDA per la sua prima terapia nel 2023.
Sono trascorsi solo 10 anni tra la fondazione della società e la prima approvazione, il che è abbastanza veloce nella biotecnologia e record per una tecnologia così innovativa.
Un fattore chiave è stato il partenariato con la più stabilita società biotecnologica Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), essa stessa specializzata in malattie rare con un focus iniziale sulla fibrosi cistica e ora diversificata.
Terapia per le malattie del sangue di CRISPR Therapeutics
L’obiettivo originale di CRISPR Therapeutics era curare la malattia del sangue anemia falciforme (SCD). È causata da una mutazione genetica che forma un’emoglobina anomala, la proteina dell’ossigeno nelle cellule rosse del sangue.
Di conseguenza, le cellule rosse sono a forma di falce e tendono a rimanere bloccate nei vasi sanguigni, causando una riduzione del flusso sanguigno e un’ostruzione. Un tale blocco può causare dolore estremo, gonfiore, problemi di vista e sensibilità alle infezioni.
Fonte: Wikipedia
La soluzione di CRISPR per SCD è quella di modificare il codice genetico delle cellule staminali che producono le cellule sanguigne del paziente. In questo approccio “ex-vivo”, le cellule staminali modificate in laboratorio vengono poi reiniettate nel paziente, invece di essere modificate direttamente.
Utilizzano la tecnologia di editing genetico CRISPR per modificare alcune di queste cellule staminali e sostituire l’emoglobina difettosa con l’emoglobina fetale (HbF), che è naturalmente presente in tutte le persone prima della nascita e ha una maggiore affinità per l’ossigeno rispetto all’emoglobina adulta.
Lo stesso metodo può essere utilizzato per curare un’altra malattia del sangue, la beta-talassemia. Questa malattia è causata dal fatto che il paziente non ha abbastanza emoglobina. L’aggiunta di sufficiente HbF può risolvere questo problema.
Fonte: Healthline
Approvazione della FDA e commercializzazione
La terapia per SCD è stata approvata nel 2023 e commercializzata con il nome commerciale CASGEVY e il nome tecnico exa-cel.
Copre un mercato rivolto a 60.000 pazienti nelle aree in cui è approvata (compresi Stati Uniti e Unione Europea), rendendola la prima possibilità credibile di eradicare queste due malattie.
Si prevedono ulteriori approvazioni nei mercati del Medio Oriente (altre 23.000 potenziali pazienti solo in Bahrain e Arabia Saudita) e maggiori vendite da mercati non statunitensi. Per supportarlo, la società ha organizzato l’espansione della sua capacità di produzione, con un accordo con il produttore di farmaci Lonza.
Fonte: CRISPR Therapeutics
Il trattamento exa-cel / CASGEVY ha portato al 94,2% dei pazienti con beta-talassemia a raggiungere l’indipendenza dalle trasfusioni e al 97,4% dei pazienti con anemia falciforme, un numero reso ancora più impressionante dal fatto che si tratta del primo trattamento in grado di curare efficacemente la malattia invece di limitarsi a trattarne i sintomi.
Pipeline di CRISPR Therapeutics
Oltre alla terapia ex-vivo per le malattie del sangue, CRISPR Therapeutics sta lavorando su ulteriori applicazioni della tecnologia CRISPR. A lungo termine, ciò dovrebbe rendere la società un’esperta nella tecnologia con mercati diversificati.
Fonte: CRISPR Therapeutics
Editing genetico in-vivo
Un passo importante sarà testare l’editing genetico in-vivo per le malattie del sangue, che dovrebbe rendere il trattamento molto meno costoso, più tollerabile per i pazienti e complessivamente più efficiente, modificando direttamente le cellule staminali nel midollo osseo. Ciò eliminerebbe anche la necessità di estesi impianti di coltura cellulare in laboratorio, poiché la modifica genetica avverrebbe direttamente nel corpo.
Fonte: Research Gate
L’approccio preferito da CRISPR Therapeutics per questa strategia in-vivo è utilizzare le Lipid NanoParticles (LNP) simili a quelle utilizzate per i vaccini a mRNA. Gli studi sui modelli animali primati sono in corso e questo metodo potrebbe alla fine raggiungere 400.000+ pazienti in tutto il mondo, poiché potrebbe affrontare altri disturbi del sangue.
Una volta padroneggiato per le terapie per le malattie del sangue, i progressi nell’editing genetico in-vivo potrebbero essere impiegati per altri tipi di trattamento.
In particolare, le malattie cardiovascolari e altre malattie rare sono l’obiettivo della società, con un totale di 6 diverse molecole/terapie a vari stadi di sviluppo nella pipeline di R&D.
Fonte: CRISPR Therapeutics
Tra le malattie potenzialmente affrontate da queste terapie sperimentali ci sono le malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD), con fino a 4 milioni di persone negli Stati Uniti e in Europa con dislipidemie genetiche e 14 milioni di pazienti ad alto rischio in totale.
In questo caso, il concetto sarebbe quello di modificare i geni delle cellule del fegato in modo che possano ridurre i livelli di colesterolo e trigliceridi, la causa radice dell’ASCVD.
Fonte: CRISPR Therapeutics
Malattie rare
CRISPR Therapeutics sta cercando di espandersi ad altre importanti malattie rare, come le distrofie muscolari (distrofia muscolare di Duchenne – DMD e distrofia miotonica di tipo I – DM1) e la fibrosi cistica.
Queste malattie sono obiettivi validi per la società, poiché sono entrambe attualmente incurabili e causate da una disfunzione genetica singola. Colpiscono anche un gran numero di persone, anche se si tratta ancora di “malattie rare”:
- 20.000 bambini nascono con DMD ogni anno.
- 25 bambini su 10.000 per DM1.
- 40.000 bambini e adulti vivono con la fibrosi cistica solo negli Stati Uniti.
Questi programmi sono, tuttavia, relativamente in una fase iniziale e probabilmente avranno un impatto sugli investitori nella società solo molti anni dopo.
Terapie contro il cancro
Per combattere il cancro, può essere utilizzato un metodo chiamato CAR-T. Consiste nel modificare geneticamente i linfociti (cellule bianche del sistema immunitario) in modo che rilevino e distruggano le cellule cancerose. Fa parte del campo più ampio delle “terapie di precisione”, previsto come un’opportunità da 4 trilioni di dollari.
Questo metodo implica una modifica genetica complessa, con le cellule linfocitarie che spesso devono essere modificate con 4-5 geni aggiuntivi diversi per una sola terapia.
CRISPR Therapeutics sta perseguendo 3 diversi programmi CAR-T. I tipi di cancro bersaglio sono molto diversi, dalla malattia del sangue ai cancri del rene, del fegato, ecc.
Fonte: CRISPR Therapeutics
Le terapie contro il cancro sono un mercato molto competitivo, ma l’esperienza di CRISPR nell’editing genetico potrebbe darle un vantaggio nel migliorare le terapie CAR-T standard, specialmente per i cancri resistenti ai trattamenti attuali.
Terapia per il diabete
Questo è di gran lunga il mercato più grande considerato da CRISPR Therapeutics e anche potenzialmente il più redditizio.
L’idea sarebbe quella di modificare le cellule pancreatiche in modo che possano produrre insulina senza essere distrutte dal sistema immunitario (la causa radice del diabete di tipo 1).
CRISPR sta cercando di raggiungere questo obiettivo per prima cosa mettendo le cellule modificate in un dispositivo medico che verrebbe impiantato nel paziente, creando un pancreas artificiale dalle cellule del paziente. Questa procedura è attualmente in fase 1 di sperimentazione clinica.
Fonte: CRISPR Therapeutics
Un’altra strategia per una cura senza dispositivo sarebbe utilizzare un tipo diverso di ingegneria genetica, per evitare completamente il sistema immunitario.
Questo protocollo è stato inizialmente sviluppato congiuntamente da Vertex Pharmaceuticals, ma da allora Vertex ha deciso di lasciare che CRISPR gestisca questo progetto da sola. Quindi, attualmente, la società ha 2 potenziali terapie per il diabete completamente di sua proprietà e una collaborazione legacy con Vertex.
Fonte: CRISPR Therapeutics
Tuttavia, questa collaborazione ha portato $130 milioni in pagamenti anticipati e di milestone nel 2023, con $160 milioni ancora in potenziali entrate per ulteriori ricerche e sviluppi. In seguito, se la terapia viene approvata, CRISPR riscuoterà anche royalties sul prodotto futuro.
Un motivo per cui Vertex è uscita dall’accordo a gennaio 2024 potrebbe essere che preferisce favorire il suo programma VX-264 completamente di sua proprietà, che utilizza un dispositivo di protezione che eliminerebbe la necessità di terapia immunosoppressiva attraverso l’editing genetico o altri mezzi.
Tecnologia di editing genetico
Oltre allo sviluppo di terapie, CRISPR Therapeutics sta anche lavorando su nuove proprietà intellettuali nello spazio dell’editing genetico. Ciò include le particelle lipidiche (LNP) per la consegna dell’editing genetico alle cellule del fegato e ad altri organi per le terapie in-vivo precedentemente menzionate.
Ciò copre anche CRISPR-X, un sistema CRISPR-Cas9 migliorato focalizzato sull’editing dei geni (più che sostituirli), compreso per la consegna di DNA non virale e sistemi completamente a RNA.
Conclusione
CRISPR Therapeutics è rapidamente passata (secondo gli standard dell’industria biotecnologica) da una startup ambiziosa con una tecnologia interessante, fondata e guidata da una scienziata vincitrice del Premio Nobel, a uno sviluppatore provato di terapie innovative per malattie precedentemente letali e incurabili.
In questo contesto, l’approvazione di CASGEVY per le malattie del sangue è probabilmente solo il primo passo, prima di ulteriori successi con altre malattie genetiche, che porteranno alla società profitti nonostante il suo massiccio budget per la R&D.
Gli investitori, tuttavia, probabilmente trarranno beneficio solo se la società può ottenere un serio breakthrough in alcuni altri mercati, come ad esempio il diabete, il trattamento del cancro o le malattie cardiovascolari.
In tutti i suoi futuri programmi, la velocità con cui CRISPR Therapeutics può portare i suoi nuovi trattamenti sul mercato sarà un fattore determinante. Specialmente poiché altre società stanno perseguendo obiettivi simili; in particolare Editas Medicine (EDIT ) di Jennifer Doudna, che ha dovuto effettuare una svolta verso l’editing genetico in-vivo dopo che CRISPR Therapeutics ha “vinto la gara” all’approvazione per la terapia ex-vivo per SCD e beta-talassemia.
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