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CRISPR Therapeutics (CRSP): Ingegneria Genetica Personalizzata

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Finalmente, Editing Genetico Utile

Every organism’s life is controlled by its genetic code, which contains the “manual” for building the proteins performing all biological functions. As a result, any genetic anomaly can be deadly or cause crippling diseases.

La vita di ogni organismo è controllata dal suo codice genetico, che contiene il “manuale” per costruire le proteine che svolgono tutte le funzioni biologiche. Di conseguenza, qualsiasi anomalia genetica può essere letale o causare malattie debilitanti.

Per questo i medici e gli scienziati hanno cercato di capire come modificare i geni fin da quando sono stati scoperti.

Il problema che ha bloccato la maggior parte dei progressi è che il nostro materiale genetico è molto complesso e racchiuso all’interno del nucleo delle cellule. Inoltre, la maggior parte dei tessuti interessati dovrebbe essere modificata geneticamente affinché i sintomi scompaiano.

Finché non molto tempo fa, qualsiasi modifica genetica doveva essere eseguita in modo relativamente grezzo, con poco controllo su dove il gene inserito si posizionasse, creando molti effetti collaterali. Questo non sarebbe stato sufficiente quando un trattamento richiede la riparazione di un gene difettoso.

Tutto ciò è cambiato con la scoperta del CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) nel 2012, un meccanismo con cui alcuni batteri possono eseguire editing genetico preciso e controllato.

Questa scoperta rivoluzionerebbe rapidamente l’intera biotecnologia e ha ricevuto il Premio Nobel per la Chimica nel 2020, un periodo sorprendentemente breve dopo la sua scoperta rispetto alla media della maggior parte dei premi Nobel.

Una delle due donne premiate con questo Nobel, Emmanuelle Charpentier, ha poi fondato l’azienda che ha guidato la commercializzazione di questa tecnologia, diventando la prima azienda ad ottenere una terapia di editing genetico CRISPR approvata dalla FDA: CRISPR Therapeutics.

(CRSP )

Cos’è il CRISPR?

CRISPR-Cas9, il sistema CRISPR premiato con il Nobel, ci consente di “modificare” i geni in modo mirato, individuando un punto specifico del genoma da sostituire con la sequenza genetica di interesse.

Il CRISPR può essere usato in diversi modi per interrompere un gene già presente, cancellare una sequenza specifica o modificare/inserire la sequenza genetica corretta.

In ogni caso, l’editing genetico avverrà solo in una specifica sezione dell’intero genoma in modo completamente prevedibile. Questo è importante poiché l’inserimento genico non diretto è stato collegato a problemi gravi, in particolare rischi di cancro, rendendo il loro uso terapeutico difficile e controverso.

Inoltre, il processo di modifica genica basato su CRISPR è per lo più innocuo per le cellule bersaglio, riducendo la tossicità del trattamento di un ordine di grandezza rispetto ai metodi precedentemente utilizzati.

Futuro del CRISPR

Il CRISPR è ora studiato per molte applicazioni, le più avanzate e importanti delle quali probabilmente mirano a trattare malattie genetiche incurabili, nonché i tumori. Questo è importante, poiché le malattie rare, che hanno cause genetiche per il 72% dei casi, sono tra le più difficili da curare.

per affrontare l’inquinamento da plastica, creare soluzioni di fertilizzanti organici, sostituti della carne, OGM più sicuri, ecc.

Nel lungo termine, la tecnologia CRISPR sarà probabilmente notevolmente supportata dai progressi nell’IA.

Ad esempio, nel 2024 abbiamo visto il rilascio di “OpenCRISPR-1”, uno strumento open-source per progettare sistemi CRISPR migliori o CREME (Cis-Regulatory Element Model Explanations), una rete neurale per prevedere in-silico il potenziale della modifica genetica CRISPR.

Storia di CRISPR Therapeutics

Identificando correttamente il potenziale del CRISPR di essere il primo usato per trattare malattie genetiche, CRISPR Therapeutics si è concentrata fin dalla sua nascita nel 2013 su questo tema.

La società ha deciso di utilizzare esclusivamente CRISPR-Cas9, contrariamente ad alcuni dei suoi concorrenti, in particolare le aziende di Jennifer Doudna (co-scopritrice del CRISPR), che hanno anche perseguito sistemi leggermente diversi come CRISPR-Cas12a. Alla fine, questa si è rivelata la strategia corretta, con CRISPR Therapeutics che si è dimostrata la più veloce nell’ottenere approvazione FDA per la sua prima terapia nel 2023.

Solo 10 anni tra la fondazione dell’azienda e la prima approvazione è piuttosto rapido nel settore biotecnologico e record per una tecnologia così nuova.

Un fattore chiave è stata la partnership con l’azienda biotecnologica più consolidata Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), specializzata in malattie rare con un focus iniziale sulla fibrosi cistica e ora in diversificazione.

Terapia per Malattie del Sangue di CRISPR Therapeutics

L’obiettivo originale di CRISPR Therapeutics era curare la malattia del sangue Sickle Cell Disease (SCD). È causata da una mutazione genetica che forma emoglobina anomala, la proteina dell’ossigeno nei globuli rossi del sangue.

Di conseguenza, i globuli rossi hanno una forma a falce e tendono a rimanere bloccati nei vasi sanguigni, causando ridotto flusso sanguigno e ostruzioni. Tali ostruzioni possono provocare dolore estremo, gonfiore, problemi visivi e sensibilità alle infezioni.

Fonte: Wikipedia

La soluzione di CRISPR per la SCD è modificare il codice genetico delle cellule staminali che producono le cellule del sangue del paziente. In questo approccio “ex-vivo”, le cellule staminali modificate in laboratorio vengono poi re-iniettate nel paziente, invece di essere modificate direttamente.

Utilizzano l’editing genico CRISPR per modificare alcune di queste cellule staminali e sostituire l’emoglobina difettosa con l’emoglobina fetale (HbF), naturalmente presente in tutti prima della nascita e con una maggiore affinità per l’ossigeno rispetto all’emoglobina adulta.

Lo stesso metodo può essere usato per curare un’altra malattia del sangue, la beta-talassemia. Questa malattia è causata dal fatto che il paziente non ha abbastanza emoglobina. Aggiungere sufficiente HbF può risolvere anche questo problema.

Fonte: Healthline

Approvazione FDA e Commercializzazione

La terapia per la SCD è stata approvata nel 2023 e commercializzata con il nome di marca CASGEVY e il nome tecnico exa-cel.

Copre un mercato indirizzabile di 60.000 pazienti nelle aree in cui è approvata (inclusi Stati Uniti e UE), rappresentando la prima possibilità credibile di eradicare queste due malattie.

Sono previste ulteriori approvazioni nei mercati del Medio Oriente (altri 23.000 potenziali pazienti solo in Bahrain e Arabia Saudita), e più vendite dai mercati non statunitensi. Per supportarla, l’azienda sta organizzando l’espansione della capacità produttiva, con un accordo con il produttore di farmaci Lonza.

Il trattamento Exa-cel / CASGEVY ha portato il 94,2% dei pazienti con beta-talassemia a raggiungere l’indipendenza dalle trasfusioni, e il 97,4% dei pazienti con anemia falciforme, un dato ancora più impressionante poiché è il primo trattamento in assoluto a curare in modo affidabile la malattia invece di limitarsi a gestire i sintomi.

Pipeline di CRISPR Therapeutics

Oltre alla terapia ex-vivo per le malattie del sangue, CRISPR Therapeutics ha lavorato su ulteriori applicazioni della tecnologia CRISPR. A lungo termine, ciò dovrebbe rendere l’azienda un esperto nella tecnologia con mercati diversificati.

Editing Genico In-Vivo

Un passo importante sarà testare l’editing genico in-vivo per le malattie del sangue, il che dovrebbe rendere il trattamento molto meno costoso, più tollerabile per i pazienti e complessivamente più efficiente modificando direttamente le cellule staminali nel midollo osseo. Rimuoverebbe anche la necessità di strutture produttive estese per coltivare in laboratorio le cellule modificate, poiché la modifica genica avverrebbe direttamente nel corpo.

Fonte: Research Gate

L’approccio preferito da CRISPR Therapeutics per questa strategia in-vivo è utilizzare Lipid NanoParticles (LNP) simili a quelli usati per i vaccini mRNA. Gli studi su modelli animali primati sono in corso, e questo metodo potrebbe alla fine raggiungere oltre 400.000 pazienti in tutto il mondo, poiché potrebbe trattare altre malattie del sangue.

Una volta padroneggiato per le terapie delle malattie del sangue, i progressi nell’editing genico in-vivo potrebbero essere applicati ad altri tipi di trattamento.

In particolare, le malattie cardiovascolari e altre malattie rare sono al centro dell’attenzione dell’azienda, con un totale di 6 diverse molecole/terapie in varie fasi di sviluppo nel pipeline R&D.

Tra le malattie potenzialmente trattate da queste terapie sperimentali vi sono le malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD), con fino a 4 milioni di persone negli USA e in Europa con dislipidemie genetiche e 14 milioni di pazienti ad alto rischio in totale.

In questo caso, il concetto sarebbe modificare i geni delle cellule epatiche affinché riducano i livelli di colesterolo e trigliceridi, causa alla radice dell’ASCVD.

Malattie Rare

CRISPR Therapeutics sta cercando di espandersi ad altre importanti malattie rare, come le distrofie muscolari (distrofia muscolare di Duchenne – DMD e distrofia miotonica di tipo I – DM1) e la fibrosi cistica.

Queste malattie sono buoni obiettivi per l’azienda, poiché sono finora incurabili e causate da una singola disfunzione genica. Colpiscono anche molte persone in totale, anche se sono ancora “malattie rare”:

  • 20.000 bambini nascono con DMD ogni anno.
  • 25 bambini su 10.000 per DM1.
  • 40.000 bambini e adulti vivono con la fibrosi cistica solo negli Stati Uniti.

Tuttavia, questi programmi sono ancora in una fase relativamente precoce e probabilmente influenzeranno gli investitori dell’azienda solo tra molti anni.

Terapie per il Cancro

Per combattere il cancro, può essere impiegato un metodo chiamato CAR-T. Consiste nel modificare geneticamente i linfociti (cellule bianche del sistema immunitario) in modo che rilevino e distruggano le cellule tumorali. È parte del più ampio campo della “terapia di precisione”, previsto come un’opportunità da 4 trilioni di dollari.

Questo metodo implica un editing genico complesso, con le cellule dei linfociti spesso necessitanti di essere editate con 4-5 geni aggiuntivi diversi per una terapia.

CRISPR Therapeutics sta perseguendo 3 diversi programmi CAR-T. I tipi di cancro target sono molto diversi, dal cancro del sangue a quelli del rene, del fegato, ecc.

Le terapie oncologiche sono un mercato molto competitivo, ma l’expertise di CRISPR nell’editing genico potrebbe darle un vantaggio nel migliorare le terapie CAR-T standard, soprattutto per i tumori resistenti ai trattamenti attuali.

Terapia per il Diabete

Questo è di gran lunga il mercato più grande considerato da CRISPR Therapeutics, e anche potenzialmente il più redditizio.

L’idea sarebbe modificare le cellule pancreatiche affinché possano produrre insulina senza essere distrutte dal sistema immunitario (la causa principale del diabete di tipo 1).

CRISPR sta cercando di realizzare ciò innanzitutto inserendo le cellule modificate in un dispositivo medico che verrebbe impiantato nel paziente, creando un pancreas artificiale dalle cellule del paziente stesso. Questa procedura è ora nella fase 1 di studi clinici.

Un’altra strategia per una cura senza dispositivo utilizzerà un diverso tipo di ingegneria genetica, per evitare completamente il sistema immunitario.

Questo protocollo è stato inizialmente sviluppato congiuntamente da Vertex Pharmaceuticals, ma da allora Vertex ha deciso di lasciare che CRISPR gestisca questo progetto da solo. Attualmente, l’azienda ha 2 potenziali terapie per il diabete interamente di proprietà e una collaborazione legacy con Vertex.

Tuttavia, questa collaborazione ha fornito 130 milioni di dollari in pagamenti anticipati e di traguardo nel 2023, con 160 milioni di dollari ancora in potenziali ricavi per ulteriori traguardi di ricerca e sviluppo. Successivamente, se la terapia sarà approvata, CRISPR raccoglierà anche royalties sul prodotto futuro.

Una ragione per Vertex si ritira dall’accordo a gennaio 2024 potrebbe essere che preferisce favorire il proprio programma VX-264 interamente di proprietà, che utilizza un dispositivo protettivo che eliminerebbe la necessità di terapia immunosoppressiva tramite editing genico o altri mezzi.

Tecnologia di Editing Genico

Oltre allo sviluppo di terapie, CRISPR Therapeutics sta lavorando anche su nuove proprietà intellettuali nel campo dell’editing genico. Questo include le nanoparticelle lipidiche (LNP) per la consegna dell’editing genico alle cellule epatiche e ad altri organi per le terapie in-vivo precedentemente menzionate.

Questo comprende anche CRISPR-X, un sistema CIRSPR-Cas9 migliorato focalizzato sull’editing dei geni (più che sulla loro sostituzione), incluso per la consegna di DNA non virale e sistemi completamente RNA.

Conclusione

CRISPR Therapeutics è rapidamente (secondo gli standard dell’industria biotech) passata da una startup ambiziosa con una tecnologia interessante, fondata e guidata da una scienziata vincitrice del Nobel, a un sviluppatore provato di terapie innovative per malattie precedentemente letali e incurabili.

In questo contesto, l’approvazione di CASGEVY per le malattie del sangue è probabilmente un primo passo, prima di ulteriori successi con altre malattie genetiche, che porterebbero profitti all’azienda nonostante il suo enorme budget R&D.

Gli investitori, tuttavia, potranno trarre grandi benefici solo se l’azienda riuscirà a ottenere una svolta significativa in altri mercati, come ad esempio il diabete, il trattamento del cancro o le cause alla radice delle malattie cardiovascolari.

In tutti i suoi programmi futuri, la velocità con cui CRISPR Therapeutics potrà portare il nuovo trattamento sul mercato sarà un fattore determinante. Specialmente perché altre aziende stanno perseguendo obiettivi simili; in particolare Editas Medicine di Jennifer Doudna (EDIT ) che ha dovuto fare una svolta verso l’editing in-vivo dopo che CRISPR Therapeutics “ha vinto la gara” per l’approvazione della terapia ex-vivo per SCD e beta-talassemia.

Ultime notizie su CRISPR Therapeutics

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Jonathan è un ex ricercatore di biochimica che ha lavorato nell'analisi genetica e nei trial clinici. Ora è un analista di mercato e scrittore di finanza con un focus su innovazione, cicli di mercato e geopolitica nella sua pubblicazione The Eurasian Century.