L’editing genetico abilitato da AI reso possibile con ‘OpenCRISPR-1’

La rivoluzione CRISPR

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) è uno strumento di editing genetico recentemente scoperto. Consente un editing genetico molto preciso e diretto, e i suoi scopritori hanno vinto il premio Nobel 2020.

Source: Lab Associates

Il sistema CRISPR inizialmente scoperto era CRISPR-Cas9, e molti sistemi CRISPR modificati sono stati scoperti o creati dal quel momento. Puoi leggere di più sui dettagli tecnici di CRISPR nel nostro articolo “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter”.

CRISPR è all’avanguardia della rivoluzione genomica, con le prime terapie geniche che utilizzano CRISPR ora approvate per le malattie del sangue, qualcosa che abbiamo esplorato in profondità in “How CRISPR Companies Target Sickle Cell Anemia”.

Da quando è stato scoperto, trovare il modo di sfruttare CRISPR per modificare un gene o una sequenza di DNA specifica è stato un compito difficile, che richiede molta esperienza e lavoro manuale. Ma questo potrebbe cambiare, grazie allo sviluppo rapido di strumenti di intelligenza artificiale.

AI + CRISPR

I ricercatori dell’Università di Berkeley hanno investigato l’uso di LLM (Large Language Models) in combinazione con la tecnologia CRISPR e hanno pubblicato i loro risultati nel paper scientifico “Design of highly functional genome editors by modeling the universe of CRISPR-Cas sequences.”

In particolare, hanno raccolto un dataset di 1 milione di operoni CRISPR da 26 terabasi di database di genomi (26 trilioni di basi genetiche).

Poi, hanno utilizzato l’AI per creare milioni di proteine CRISPR-like diverse che non esistono naturalmente, così come “sequenze di RNA singolo-guida per proteine effettori Cas9-like”.

Testando l’efficienza reale di questi nuovi sistemi CRISPR-like e sequenze di RNA, hanno scoperto che gli editori di geni generati mostrano un’attività e una specificità paragonabili o migliorate rispetto a SpCas9.

Perché è importante?

CRISPR-Cas9 è stato inizialmente trovato nei batteri, che lo utilizzano come difesa contro i virus.

Ciò significa che portare CRISPR-Cas9 in una cellula umana può rendere l’editing genetico meno efficiente che in una cellula batterica. Ciò è dovuto al fatto che i sistemi CRISPR naturali sono tutti batterici e non ottimizzati per funzionare in cellule più complesse.

Ciò significa anche che è probabile che altri sistemi CRISPR-like possano essere progettati per ottenere risultati più efficienti, più precisi o più rapidi rispetto al CRISPR-Cas9 naturale.

Tuttavia, fino ad ora, la ricerca di nuovi sistemi CRISPR-like è stata limitata alla scoperta di nuovi sistemi CRISPR come Cas12 (favorito da Editas Medicine), e speriamo che siano più potenti del primo scoperto.

Con un’AI in grado di generare milioni di nuove sequenze, si apre la possibilità di trovare il “sistema CRISPR perfetto” per le terapie geniche negli esseri umani. E potrebbe anche consentire di progettare un sistema CRISPR ottimizzato per tessuti umani specifici, e specie animali o vegetali.

Gene Editing Open-AI

Avendo dimostrato il potenziale di un editore di geni generato da AI, i ricercatori hanno deciso di rilasciarlo al pubblico.

Questo modello di AI compatibile con l’editing di base è stato chiamato OpenCRISPR-1.

Open CRISPR-1 – Source: Profluent

Questo modello è stato collegato alla startup di Berkeley Profluent, l’azienda di progettazione di proteine basata su AI. La decisione di rendere OpenCRISPR-1 un software open-source è stata condivisa tra i ricercatori di Berkeley e Profluent, nel tentativo di democratizzare la tecnologia.

Puoi trovare i file e la documentazione su OpenCRISPR-1 su GitHub. È gratuito da utilizzare, compresi gli usi commerciali, ma richiede un accordo di licenza per monitorare se lo strumento viene utilizzato in modo sicuro ed etico.

Terapie personalizzate progettate con AI

Il potenziale di OpenCRISPR-1 è assolutamente massiccio, e nel lungo termine potrebbe aprire la strada a terapie geniche molto più efficienti.

Invece, potremmo immaginare che, in combinazione con il costo di sequenziamento del genoma individuale ora inferiore a 1.000 dollari, potrebbe consentire un editing genetico personalizzato. Quindi, il sistema CRISPR utilizzato per l’editing genetico in un paziente potrebbe essere personalizzato per il suo genoma specifico, invece di un modello generale utilizzato per tutti.

Tuttavia, ci vorrà del tempo, come dimostrato dal decennio che ci è voluto per andare dalla scoperta di CRISPR all’approvazione delle prime terapie. L’editing genetico non è mai un’impresa senza rischi, e la FDA sarà certamente cauta e richiederà molti dati prima di autorizzare l’uso di sistemi di editing genetico non testati negli esseri umani.

Aziende CRISPR

Profluent non è (ancora?) un’azienda quotata in borsa, ma molte altre aziende sono molto attive nello sviluppo della tecnologia CRISPR in prodotti commerciali.

1. CRISPR Therapeutics

Ciò che distingue CRISPR Therapeutics è il team di fondatori di alto livello, che include il dottor Emmanuelle Charpentier, la cui ricerca fondamentale ha svelato i meccanismi chiave della tecnologia CRISPR-Cas9, ponendo le basi per l’uso di CRISPR-Cas9 come strumento di editing genetico versatile e preciso. Numerosi premi hanno riconosciuto il suo lavoro, tra cui il Premio Breakthrough in scienze della vita.

CRISPR Therapeutics sta sviluppando una piattaforma di editing genetico CRISPR/Cas9 efficiente e versatile per terapie per il trattamento di emoglobinopatie, cancro, diabete e altre malattie.

La prima terapia che stavano sviluppando era indirizzata alle malattie del sangue β-talassemia e anemia falciforme.

Sono stati ora approvati con il nome commerciale di Casgevy e per entrambe le applicazioni. Il programma di terapia CAR-T allogenica della società per il trattamento dei tumori maligni del sangue è anche in fase di sperimentazione clinica.

Mentre l’anemia falciforme è una malattia con un mercato relativamente piccolo, una volta che la tecnologia sarà matura, potranno passare a bersagli di malattie più ampi.

I progressi nella tecnologia CRISPR come OpenCRISPR-1 potrebbero essere un grande vantaggio per aziende con prodotti approvati come CRISPR Therapeutics e il suo partner Vertex. Con un nuovo sistema CRISPR migliorato, potrebbero aggiornare le terapie per la β-talassemia e l’anemia falciforme nel giro di pochi anni. Ciò rinnoverebbe anche i brevetti e i diritti di proprietà intellettuale associati, consentendo a Casgevy di rimanere un prodotto redditizio per più tempo.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

L’azienda produce organismi su misura per applicazioni specifiche. Ha diversificato ampiamente le sue applicazioni con molti programmi di ricerca e partnership:

• Cannabinoidi
• Produzione di vaccini mRNA e medicina degli acidi nucleici
• Proteine alimentari
• Produzione di fertilizzanti biologici in partnership con Bayer
• Microrganismi programmabili per le malattie del tratto gastrointestinale
• Biorisanamento dei microplastici
• Biosicurezza e rilevamento di patogeni
• Riciclaggio di rifiuti e contaminanti

Molte di queste modifiche si basano su CRISPR o tecnologie di editing genetico simili, in particolare le sue terapie CAR-T per il cancro.

Fornendo una piattaforma pronta per l’ingegneria cellulare, Ginkgo sta diventando un fornitore di servizi chiave nell’industria biotecnologica, andando oltre l’industria farmaceutica e nell’agricoltura, nella biosicurezza e nei processi chimici industriali. Fornisce competenze e velocità e può aiutare a ridurre i costi fissi e la quantità di capitale necessario per un progetto di ricerca.

Ciò è dimostrato dalla vasta gamma di clienti e partner che l’azienda ha avuto negli ultimi anni.

Source: Gingko Bioworks

È un’azione attraente per gli investitori che vogliono scommettere sulla tecnologia di editing genetico e ingegneria cellulare, ma non su una specifica applicazione. Ciò è anche tipicamente più interessante per gli investitori orientati alla crescita.

L’apparizione di strumenti open-source e gratuiti come OpenCRISPR-1 potrebbe essere un grande impulso per aziende come Ginkgo, che si concentrano più sullo sviluppo di decine o centinaia di organismi e cellule personalizzate che su una specifica versione di CRISPR o una terapia specifica. In questo modo, potrebbe accedere rapidamente a CRISPR specifici per una specie vegetale o più efficaci sui geni dei cannabinoidi, ecc.