Come può essere usato CRISPR per trattare il cancro

CRISPR oltre le malattie genetiche

Quando il CRISPR-Cas9 è stato scoperto per la prima volta e successivamente ha fatto guadagnare ai suoi scopritori un Premio Nobel nel 2020, la prima applicazione ovvia di questa tecnologia è stata la terapia genica. Questo perché CRISPR consente modifiche genetiche molto precise e mirate, rendendo possibile l’idea di correggere sequenze geniche anormali nei pazienti.

Ma un altro potenziale in crescita del CRISPR è nell’oncologia (trattamento del cancro), un’applicazione con uno dei più alti numeri di sperimentazioni cliniche di editing genetico in corso.

Fonte: ARK Invest

Una delle prime applicazioni del CRISPR alla ricerca sul cancro è la sostituzione degli strumenti di modifica genetica precedenti. Il CRISPR, essendo più economico, più veloce e più semplice, apre la porta a più ricercatori che lavorano con modelli animali geneticamente modificati, come i topi.

Ma il CRISPR come strumento per i ricercatori è solo l’inizio, e potrebbe essere trasformato in un’arma contro i tumori.

Curare il cancro con CRISPR?

L’ostacolo principale sulla strada per curare il cancro è che non si tratta di una sola malattia. Ogni cancro è costituito da cellule anormali in modo unico. Questo significa che nessun farmaco chimico è probabile che funzioni su tutti i tumori, poiché ciascuno avrà un modello unico di resistenza e debolezze.

Una strategia promettente è prendere le cellule immunitarie dal paziente e modificarle in modo che si concentrino sull’uccisione delle cellule cancerose. Le cellule vengono poi moltiplicate in laboratorio e re‑iniettate nel paziente.

Fonte: Cancer.gov

Queste sono le basi delle promettenti terapie oncologiche CAR‑T (Chimeric Antigen Receptor).

Altri metodi simili utilizzano un altro tipo di cellula immunitaria rispetto al linfocita T, come il linfocita NK (Natural Killer). In ogni caso, il CRISPR è anche usato per migliorare le cellule affinché non vengano rigettate dal corpo del paziente, e con una maggiore efficienza nel trovare e distruggere il cancro.

Le terapie più avanzate mirano a ingegnerizzare cellule CAR‑T o CAR‑NK che possono essere prodotte in grandi lotti e comunque accettate dal corpo di più pazienti.

Aziende CRISPR leader nelle terapie contro il cancro

1. CRISPR Therapeutics

(CRSP )

Una delle aziende leader in questo settore è CRISPR Therapeutics, fondata da uno dei scopritori del CRISPR‑Cas9.

Le sue cellule CAR‑T sono modificate non solo per colpire le cellule tumorali, ma anche per ridurre il rischio di effetti collaterali indesiderati (graft versus host disease) e per aumentare il tempo di sopravvivenza della cellula immunitaria modificata nel corpo del paziente, concedendole più tempo per attaccare le cellule cancerose.

Fonte: CRISPR Therapeutics

L’azienda ha attualmente 7 candidati nel suo pipeline, di cui 4 già in sperimentazioni cliniche.

CRISPR sta anche investendo in una terapia CAR‑NK, in partnership con Nkarta Therapeutics (NKTX), nella fase pre‑clinica. Le terapie CAR‑NK hanno il potenziale di essere ancora meno propense a provocare effetti collaterali e di essere più efficaci contro i tumori solidi (il 90% dei tumori negli adulti).

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

(DNA )

La società di biologia sintetica Ginkgo Bioworks ha annunciato nell’aprile 2023 una partnership con la Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) per sviluppare congiuntamente la nuova generazione di trattamenti CAR‑T. I ricercatori della WARF sono stati dietro la prima terapia CAR‑T approvata dalla FDA. Oggi, 6 terapie CAR‑T sono state approvate, e intensi sforzi di ricerca stanno cercando di adattare le terapie CAR‑T ai tumori solidi.

Una tecnologia chiave alla base delle ambizioni di Bioworks nelle terapie CAR‑T è la sua piattaforma di screening CAR‑T. Essa consente di “scansionare” centinaia di migliaia di progetti CAR‑T, aiutando a trovare più rapidamente e a minor costo ciò che potrebbe funzionare per i tumori solidi.

2. Editas Medicine, Inc.

(EDIT )

Editas è un’altra biotech di editing genetico con programmi mirati al cancro. Attualmente ha 2 diverse strategie in oncologia, entrambe basate sulla modifica genetica delle cellule immunitarie T.

Fonte: Editas

Le sue terapie autologhe CAR‑T sono sviluppate in partnership con Bristol Myers Squibb (BMY).

Ha anche un programma in collaborazione con Immatix (Immatix (IMTX)) su una terapia cellulare allogenica attivata (Activated allogeneic cell therapy (ACT)), una terapia che modifica l’ambiente micro‑chimico tumorale per ridurne la resistenza o la crescita.

Editas si concentra sull’uso di una variante del CRISPR chiamata AsCas12a. Ciò dovrebbe consentire modifiche genetiche più precise ed efficienti.

(Abbiamo spiegato in modo più dettagliato il potenziale di Cas12a in un articolo dedicato, “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?”)

4. Caribou Biosciences

(CRBU )

Caribou Biosciences sta lavorando su terapie CAR‑T per i tumori del sangue, con 2 su 3 candidati in fase I di sperimentazioni cliniche. Ha una piattaforma di terapia CAR‑NK nella fase pre‑clinica per colpire i tumori solidi.

Ha anche una partnership con AbbVie per terapie cellulari contro il cancro (CAR‑T) in una fase non divulgata a causa di accordi di riservatezza.

Fonte: Caribou

Caribou sta anche spingendo i confini della tecnologia CRISPR con l’invenzione di un sistema ibrido DNA/RNA CRISPR, ChRDNA.

Questo sistema dovrebbe essere in grado di ottenere una forte riduzione dell’editing genetico fuori bersaglio, una preoccupazione costante per tutte le terapie di editing genetico e CRISPR. Ciò, a sua volta, dovrebbe ridurre i potenziali pericoli degli effetti collaterali per i pazienti, aumentare l’efficienza e forse consentire dosi più piccole.

5. Intellia Therapeutics, Inc.

(NTLA )

Intellia è la prima azienda a ottenere un editing genico CRISPR sistemico di successo negli esseri umani. Questo è particolarmente utile per le malattie genetiche in cui l’approccio ex‑vivo, come le terapie CAR‑T, potrebbe non essere un’opzione. L’azienda continua a preferire un approccio ex‑vivo per le sue terapie oncologiche.

Fonte: Intellia

L’obiettivo principale di Intellia sono le malattie rare, con un totale di 8 candidati, di cui 2 in fase clinica precoce. Nel segmento oncologico, uno è nella fase pre‑clinica e un altro è nella fase di abilitazione IND (Investigational New Drug).

Mentre il pipeline oncologico di Intellia è interessante, gli investitori vorranno prestare attenzione al portafoglio di malattie rare, probabilmente il focus dei mercati per il futuro prevedibile.