Terapie Geniche per la Malattia a Cellule Falciate Approvate dalla FDA Evidenziando il Potenziale delle Tecnologie CRISPR/Cas9

In una decisione storica della scorsa settimana, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato due trattamenti che coinvolgono terapie geniche basate su cellule. 

Un’agenzia all’interno del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti, la FDA garantisce la sicurezza, l’efficacia e la protezione di farmaci umani e veterinari, vaccini e altri prodotti biologici per uso umano, nonché di dispositivi medici.

I due trattamenti storici approvati dalla FDA sono Casgevy e Lyfgenia, che rappresentano le prime terapie geniche basate su cellule per il trattamento della malattia a cellule falciate (SCD) in pazienti di età pari o superiore a 12 anni.

La malattia a cellule falciate è una rara e dolorosa malattia del sangue ereditaria che colpisce più di 100.000 persone negli Stati Uniti — più comunemente afroamericani e ispanici, con circa 20 milioni di persone in tutto il mondo che ne soffrono.

In questa condizione, il problema principale è una mutazione nell’emoglobina (Hb), una proteina presente nei globuli rossi responsabile del trasporto di ossigeno a tutti i tessuti del corpo. I globuli rossi sono normalmente a forma di disco, ma la mutazione li fa assumere una forma a “falce” o a mezzaluna.

Questi globuli rossi a forma di falce non si muovono facilmente e tendono ad aggregarsi, limitando il flusso nei vasi sanguigni e riducendo la consegna di ossigeno ai tessuti del corpo. Ciò porta a dolore intenso e a problemi come ictus, infezioni e insufficienza d’organo.

La malattia a cellule falciate non è solo una condizione cronica, ma è anche potenzialmente letale e può portare a una morte precoce. Attualmente, l’unica cura per questa malattia è il trapianto di midollo osseo da un donatore. Tuttavia, comporta il rischio di rigetto da parte del sistema immunitario e la difficile ricerca di un donatore compatibile. Ora, la terapia genica è oggetto di studio per offrire una possibile cura a questa malattia potenzialmente fatale.

In entrambi gli approcci di editing genomico recentemente approvati, vengono utilizzate le proprie cellule staminali del sangue del paziente, il che significa che il paziente stesso è il donatore. Queste cellule vengono quindi modificate e infine reinfuse nel paziente.

Questo trapianto di cellule staminali del sangue prevede una singola dose, un’infusione una tantum. Nel processo, le cellule staminali vengono raccolte prima del trattamento. Successivamente, il paziente subisce una condizione mieloablativa, che elimina le cellule dal midollo osseo. Queste cellule vengono poi sostituite con le cellule modificate in Casgevy e Lyfgenia.

I pazienti che ricevono uno dei trattamenti saranno seguiti in uno studio a lungo termine per valutare la sicurezza e l’efficacia dei prodotti e verificare se realmente aiutano i pazienti a migliorare e vivere più a lungo, oltre a monitorare eventuali complicazioni.

Entrambe queste approvazioni di terapie geniche basate su cellule sono viste come un “importante progresso medico” nel trattamento di malattie potenzialmente devastanti e nel miglioramento della salute pubblica.

“La terapia genica promette di fornire trattamenti più mirati ed efficaci, soprattutto per le persone con malattie rare dove le opzioni terapeutiche attuali sono limitate.”

– ha dichiarato Nicole Verdun, MD, direttrice dell’Ufficio dei Prodotti Terapeutici all’interno del Center for Biologics Evaluation and Research della FDA.

La Tecnologia Innovativa di Editing Genomico

Una delle terapie recentemente approvate dalla FDA, Casgevy, è il primo trattamento a utilizzare una nuova tecnologia di editing genomico, segnando un significativo avanzamento nel campo della terapia genica. Questa tecnologia, nota come CRISPR/Cas9, ha fatto guadagnare a Jennifer Doudna ed Emmanuelle Charpentier il Premio Nobel nel 2020. Utilizzando queste “forbici genetiche”, ricercatori e scienziati possono modificare con precisione il DNA di animali, piante e microrganismi, una tecnica che possiede un potenziale sbalorditivo.

L’editing del genoma o l’editing genico è un gruppo di tecnologie che consentono modifiche al DNA di un organismo. Questi strumenti permettono di mirare a posizioni specifiche nel genoma e aggiungere, rimuovere o alterare il DNA con precisione. Sebbene siano state sviluppate diverse metodologie di editing genomico, CRISPR-Cas9 è una delle più popolari, abbreviazione di clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats.

Questo tipo unico di tecnologia di editing genomico, CRISPR/Cas9, consente di modificare parti del genoma aggiungendo, rimuovendo o modificando sezioni della sequenza di DNA. Questa tecnologia di editing genico ha suscitato molto clamore nel mondo scientifico grazie al suo essere semplice, preciso, più economico, più efficiente e versatile per la manipolazione genetica.

Nel CRISPR/Cas9, ci sono due componenti essenziali — un RNA guida che corrisponde al gene target desiderato e la proteina associata a CRISPR 9, o Cas9, che provoca una rottura a doppio filamento del DNA per consentire modifiche al genoma.

Questa tecnologia di editing genico è un’adattamento del sistema di editing genomico che si verifica naturalmente nel nostro corpo ed è utilizzato dai batteri come difesa immunitaria. Quando veniamo infettati da virus, i frammenti del loro DNA vengono usati dai batteri per inserirli nei propri per creare gli array CRISPR. Questi array CRISPR sono schemi particolari che permettono ai batteri di ricordare i virus.

Di conseguenza, quando i virus attaccano nuovamente, i batteri producono segmenti di RNA (acido ribonucleico presente nella maggior parte degli organismi viventi e nei virus e fondamentale per molte funzioni biologiche) dagli array CRISPR che riconoscono il DNA dei virus e si legano alle loro regioni specifiche. A questo punto, i batteri usano le forbici molecolari Cas9 per modificare il DNA, disattivando così il virus.

Ora, questo sistema di difesa immunitaria è stato adattato per modificare il DNA. Qui, una piccola molecola polimerica di RNA viene creata con una sequenza “guida” che si lega a una sequenza target specifica sia nel DNA della cellula sia all’enzima Cas9. Quando viene introdotto nelle cellule, l’RNA guida riconosce la sequenza di DNA prevista, e il Cas9 (proteina associata a CRISPR 9) taglia il DNA nella posizione specifica. Infine, utilizzando il meccanismo di riparazione del DNA della cellula stessa, vengono apportate le modifiche al DNA.

Pertanto, l’editing genico è di grande interesse nella prevenzione e nel trattamento delle malattie umane, con gli scienziati che lavorano per determinare se questo approccio sia sicuro ed efficace per l’uso nelle persone.

Attualmente in fase di studio in ricerche e trial clinici per malattie come la fibrosi cistica, l’emofilia e la malattia a cellule falciate, questo approccio mostra promettenti risultati per il trattamento e la prevenzione di malattie più complesse come il cancro, le malattie cardiache, il diabete, l’Alzheimer e l’infezione da HIV. Tuttavia, a causa di preoccupazioni etiche e di sicurezza, l’editing del genoma delle cellule germinali e degli embrioni è illegale in molti paesi.

Efficacia delle Terapie Geniche Basate su Cellule

Sviluppato da CRISPR Therapeutics (CRSP ) e Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) con sede a Boston, il trattamento CRISPR è un intervento unico progettato per fornire sollievo sintomatico a vita. In questo trattamento per la malattia a cellule falciate, rivolto a pazienti di 12 anni e più che sperimentano crisi vaso-occlusive ricorrenti, la tecnologia CRISPR/Cas9 è impiegata per modificare le cellule staminali del sangue dei pazienti mediante editing genomico.

Il DNA del paziente viene tagliato con precisione nelle aree target, e le cellule staminali del sangue modificate vengono reinfuse. All’interno del paziente, queste cellule si attaccano e si moltiplicano nel midollo osseo e aumentano la produzione di un tipo speciale di emoglobina (emoglobina fetale o HbF) che facilita il trasporto di ossigeno per prevenire la falcizzazione dei globuli rossi.

I dati mostrano che 44 pazienti adulti e adolescenti con malattia a cellule falciate (SCD) con una storia di due o più crisi vaso-occlusive (VOCs) sono stati trattati con Casgevy nello studio, e 31 di loro hanno avuto un periodo di follow‑up sufficiente per essere valutabili. Di questi, il 93,5% (29 pazienti) è stato libero da episodi severi di VOC per almeno 12 mesi consecutivi. Nel frattempo, tutti i pazienti trattati hanno avuto un trapianto di successo, senza segnalazioni di rigetto o fallimento del trapianto.

Nel frattempo, gli effetti collaterali più comuni registrati sono stati ulcere della bocca, nausea, vomito, mal di testa e prurito. Bassi livelli di piastrine e globuli bianchi, dolore muscoloscheletrico, dolore addominale, febbre e conta bassa di globuli bianchi sono stati altri effetti collaterali del trattamento con Casgevy.

Lyfgenia è un’altra terapia genica basata su cellule approvata dalla FDA per il produttore farmaceutico Bluebird Bio Inc. Questo trattamento, a differenza delle terapie basate su CRISPR, utilizza un veicolo di consegna genica; un vettore lentivirale per la modifica genetica. In questa forma più convenzionale di terapia genica, le cellule staminali del sangue dei pazienti con SCD e una storia di eventi vaso-occlusivi sono geneticamente modificate per produrre HbAT87Q.

HbAT87Q è un’emoglobina derivata dalla terapia genica che funziona in modo simile all’emoglobina adulta normale A prodotta nelle persone non affette dalla malattia a cellule falciate. Le cellule staminali modificate, che contengono questa emoglobina speciale e hanno un rischio minore di falcizzazione e di ostruzione del flusso sanguigno, vengono quindi somministrate al paziente.

Per quanto riguarda la sicurezza e l’efficacia di Lyfgenia, basandosi sull’analisi dei dati di uno studio multicentrico a braccio unico di 24 mesi, l’88% dei 32 pazienti, ovvero 22 pazienti, ha raggiunto una risoluzione completa degli eventi vaso-occlusivi (VOE) durante questo periodo.

Per quanto riguarda gli effetti collaterali, i bassi livelli di piastrine, globuli rossi e globuli bianchi, insieme a ulcere della bocca, labbra e gola, sono tra i più comuni. Sono stati anche registrati febbre e conta bassa di globuli bianchi, coerenti con la chemioterapia e la malattia di base. Inoltre, è stato osservato un tumore ematologico o cancro del sangue nei pazienti trattati con Lyfgenia. Pertanto, i pazienti che ricevono questo prodotto dovrebbero essere monitorati a vita per queste neoplasie.

Limitazioni delle Nuove Terapie

Attese con entusiasmo da pazienti, famiglie, operatori e medici, queste due terapie cambiano sostanzialmente le cose, con la SCD che potrebbe essere considerata una malattia curabile anziché dolorosa e debilitante.

Riflettendo su questo cambiamento, la Dott.ssa Alexis Thompson, capo della divisione di ematologia al Children’s Hospital of Philadelphia, ha dichiarato in un’intervista:

“Penso che questo sia un momento cruciale nel settore. È stato davvero notevole quanto rapidamente siamo passati dalla scoperta di CRISPR, al conferimento del Premio Nobel, e ora a vederlo effettivamente come un prodotto approvato.”

Tuttavia, queste nuove terapie non sono prive di problemi. In primo luogo, sono molto costose. Come dichiarato da Vertex, il costo è un astronomico 2,2 milioni di dollari per paziente, rendendolo inaccessibile per la maggior parte, se non per molte, famiglie. Questa cifra non tiene nemmeno conto del prezzo totale, poiché i costi di assistenza associati al trattamento, come la chemioterapia o un ricovero prolungato, aumentano ulteriormente questo importo. Questi trattamenti hanno più fasi che includono mesi di cure di follow‑up e un periodo di recupero. In effetti, non solo Casgevy, ma anche il prezzo all’ingrosso di Lyfgenia è altrettanto costoso, pari a 3,1 milioni di dollari.

Affrontando queste preoccupazioni, gli esperti sottolineano che vivere con la malattia stessa comporta costi enormi. Per chi ha un’assicurazione commerciale, il costo medio per tutta la vita è di circa 1,7 milioni di dollari. Di conseguenza, l’alto prezzo iniziale del trattamento potrebbe essere compensato dal risparmio derivante dall’evitare le complicazioni a vita della SCD.

Oltre alle sfide di costo, la maggior parte degli ospedali non è autorizzata a offrire queste terapie rivoluzionarie. Attualmente, solo nove centri sono autorizzati da Vertex a somministrare il trattamento Casgevy, con piani per espandere a circa 50. Analogamente, Bluebird ha autorizzato 27 centri per Lyfgenia e intende aumentare anche questo numero.

Ma anche così, l’editing genomico richiede procedure rigorose e complesse che molti ospedali semplicemente non possono fornire. Non solo i paesi con la maggioranza dei pazienti con malattia a cellule falciate mancano di centri medici sofisticati, ma anche negli Stati Uniti l’accesso a questo trattamento complesso potrebbe non essere semplice e diffuso.

Questi non sono gli unici problemi, però. Molti pazienti potrebbero trovare il trattamento intimidatorio, e ci sono ulteriori preoccupazioni riguardo al trattamento stesso, come possibili problemi di salute a lungo termine causati da errori di editing, che rimangono incerti. La FDA è particolarmente cauta riguardo ai rischi di effetti “off‑target”, in cui lo strumento di editing genico potrebbe alterare DNA non target, provocando conseguenze sanitarie indesiderate in futuro. In questo contesto, l’agenzia ha aggiunto un avviso a riquadro per Lyfgenia che, in alcuni casi, può causare certi tumori del sangue. Questo avviso di sicurezza più forte è stato emesso dopo che due pazienti nello studio clinico sono morti per una forma di leucemia.

Allo stesso tempo, questi trattamenti mostrano promettenti risultati per il trattamento di altre malattie. Ad esempio, i trattamenti basati su CRISPR hanno il potenziale di curare l’ipercolesterolemia familiare, una forma ereditaria di colesterolo alto, e una rara condizione epatica chiamata amiloidosi. Pertanto, è un momento cruciale per coloro la cui vita è gravemente compromessa da questa dolorosa e potenzialmente letale malattia a cellule falciate e per il potenziale di molto altro.

Detto ciò, è evidente che i trattamenti di editing genico hanno ancora un lungo percorso da percorrere per diventare più accessibili. Tuttavia, questo è solo l’inizio di un’era trasformativa nella scienza medica.

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