Come le aziende CRISPR mirano all’anemia falciforme

Una malattia debilitante e dolorosa

Anemia falciforme (SCD) è una malattia del sangue causata da una mutazione genetica. Questa mutazione crea emoglobina anomala, la proteina dell’ossigeno nei globuli rossi del sangue.

Di conseguenza, i globuli rossi hanno una forma a falce e tendono a rimanere bloccati nei vasi sanguigni, causando ridotto flusso sanguigno e ostruzione. Tale ostruzione può provocare dolore estremo, gonfiore, problemi visivi e maggiore sensibilità alle infezioni.

Ciò provoca anche la morte dei globuli rossi in soli 10‑20 giorni anziché i normali 120 giorni, generando anemia nei pazienti.

Fonte: Wikipedia

Questa è una malattia che colpisce più di 20 milioni di persone in tutto il mondo, di cui 100 000 negli Stati Uniti.

Colpisce in modo sproporzionato le persone di ascendenza africana, con 1 neonato su 13 di origine nera o afro‑americana che nasce con il tratto falciforme e 1 su 365 che nasce con l’anemia falciforme.

Poiché la malattia interessa ogni singola cellula del sangue prodotta dal corpo, per lungo tempo è stato impossibile sviluppare trattamenti efficaci, e la maggior parte delle cure si limita a ridurre la gravità o le conseguenze dei sintomi.

I globuli rossi sono inoltre costantemente prodotti e riciclati nel corpo, quindi idealmente una cura dovrebbe ripristinare la capacità dell’organismo di creare globuli rossi funzionali e normali.

Il miracolo della terapia genica

Ciò che rendeva difficile curare l’SCD, la sua origine genetica, è anche ciò che la rende particolarmente adatta agli strumenti innovativi della terapia genica, in particolare al gene editing. La mutazione interessa solo un gene e, nella maggior parte dei casi, un singolo nucleotide (una lettera del codice genetico).

Ciò significa che se potessimo modificare quella singola lettera nel DNA del paziente, potremmo curare definitivamente la malattia.

Le generazioni precedenti di terapie geniche hanno faticato a essere sufficientemente precise per fornire una cura per l’SCD. Ma ciò potrebbe presto diventare possibile con l’emergere della tecnologia CRISPR, capace di mirare e modificare i geni un nucleotide alla volta con estrema precisione.

Molte aziende stanno lavorando su questa tecnologia, con l’SCD al centro del loro interesse.

Aziende di gene editing che lavorano a una cura per l’SCD

1. CRISPR Therapeutics

CRSP Grafico dei prezzi

CRISPR Therapeutics (CRSP ) è stata fondata dal co‑scopritore di CRISPR Cas9 e vincitore del Nobel 2020 Emmanuel Charpentier. L’azienda si concentra sull’applicazione del sistema CRISPR Cas9 alla medicina umana.

Fonte: CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics collabora strettamente con la più grande biotech Vertex per sviluppare terapie per malattie del sangue (beta‑talassemia e SCD), oltre a una potenziale cura per il diabete di tipo 1.

Per curare sia la beta‑talassemia sia l’SCD, CRISPR Therapeutics intende sostituire l’emoglobina difettosa con l’emoglobina fetale (HbF), naturalmente presente in tutti gli individui prima della nascita e con una più alta affinità per l’ossigeno rispetto all’emoglobina adulta.

La cura potrebbe funzionare per entrambi i casi perché i pazienti con SCD hanno il tipo sbagliato di emoglobina, mentre i pazienti con beta‑talassemia ne hanno una quantità insufficiente. L’aggiunta di sufficiente HbF risolverebbe il problema in entrambi i casi.

Le cellule staminali che producono le cellule del sangue vengono modificate geneticamente ex‑vivo (fuori dal corpo, in laboratorio), per poi essere re‑iniettate nel corpo del paziente con un processo denominato “Exa‑cel”.

Nel trial clinico Exa‑cel, 42 su 44 pazienti con beta‑talassemia hanno interrotto le trasfusioni di sangue, mentre gli altri 2 hanno ridotto il volume delle trasfusioni del 75 % e dell’89 %. Tutti i 31 pazienti con SCD sono stati liberi dalla dolorosa crisi vaso‑occlusiva (VOC), uno dei sintomi più indicativi e debilitanti dell’SCD. Puoi leggere di più sul trial clinico e sui risultati nella presentazione dedicata di CRISPR Therapeutics.

La domanda di autorizzazione alla commercializzazione (MAA), necessaria per lanciare una nuova terapia sul mercato, è già stata presentata per Exa‑cel, rendendo CRISPR Therapeutics la terapia genica più avanzata per beta‑talassemia e SCD.

2. Editas Medicine, Inc.

EDIT Grafico dei prezzi

Editas è stata fondata dall’altra scopritrice di CRISPR‑Cas9, Jennifer Doudna. Puoi anche leggere una panoramica di tutte le aziende di Jennifer Doudna nell’articolo corrispondente “Top Jennifer Doudna Companies to Watch”.

Editas ha iniziato a lavorare con Cas9 ma ora si concentra su una versione proprietaria di Cas12 che hanno ingegnerizzato: AsCas12a.

Puoi leggere di più sulle proprietà uniche di Cas12a nel nostro articolo dedicato “What Is CRISPR‑Cas12a2? & Why Does It Matter?”.

In sintesi, l’unicità di Cas12a è dovuta al fatto che:

• Problemi difficili da risolvere con Cas9 potrebbero essere gestibili con Cas12a
• Risulta in maggiori probabilità che l’editing genetico avvenga rispetto a Cas9.
• Più di un gene può essere modificato simultaneamente con Cas12a

Fonte: Editas

Inoltre, questo conferisce a Editas una licenza esclusiva per AsCas12a, e l’azienda non richiede alcuna licenza commerciale per CRISPR Cas9 per commercializzare la sua terapia SCD.

Editas è fortemente focalizzata sull’anemia falciforme (SCD) e sulla beta‑talassemia, con 40 pazienti in un trial clinico di fase 1/2, i primi risultati sono attesi entro la fine del 2023. Puoi leggere di più nel design del trial clinico e nei primi risultati nella presentazione dedicata.

Ottobre 2023, Editas ha ottenuto dalla FDA la designazione Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) per EDIT‑301 per il trattamento di SCD grave. Questo dovrebbe accelerare il processo del trial clinico, obiettivo del RMAT, incluso tramite revisione prioritaria della domanda di licenza biologica (BLA).

L’azienda ha anche pianificato di ridurre le spese, consentendo “una diminuzione del burn di cassa, estendendo la pista operativa fino al 2025”.

3. Beam Therapeutics Inc.

BEAM Grafico dei prezzi

L’azienda è stata fondata nel 2017, concentrandosi sullo sviluppo della tecnologia del “base editing”. Questa promette un editing genetico più preciso rispetto alla tradizionale tecnologia CRISPR‑Cas9. Potrebbe anche modificare più punti in un gene o più geni contemporaneamente.

“Molti approcci di editing genetico esistenti sono come ‘forbici’ che tagliano il genoma. I base editor sono come ‘matite’ che consentono di cancellare e riscrivere una lettera del genoma alla volta.”
GIUSEPPE CIARAMELLA, President and Chief Scientific Officer.

Beam Therapeutics (BEAM ) si trova a uno stadio più precoce rispetto ad altre aziende CRISPR, con le sue strutture di produzione previste per l’inizio solo alla fine del 2023. Gran parte del suo portafoglio è ancora nella fase di ricerca, in procinto di entrare nella fase 1/2 dei trial clinici.

Ha praticamente gli stessi focus di CRISPR Therapeutics: ematologia (anemia falciforme), oncologia e malattie genetiche più rare (metabolismo glicogenico compromesso e Deficienza di Alfa‑1 Antitripsina – AATD).

Fonte: Beam Therapeutics

Ottobre 2023, BEAM Therapeutics ha annunciato la sua intenzione di dare priorità a BEAM‑101 e ESCAPE per l’anemia falciforme e a BEAM‑302 per la deficienza di alfa‑1 antitripsina.

La notizia è arrivata insieme alla sospensione del programma per l’epatite B e a una riduzione del personale del 20 %, circa 100 dipendenti. Insieme a un programma di riduzione dei costi, ciò dovrebbe fornire all’azienda finanziamenti sufficienti per operare fino al 2026 con il saldo di cassa attuale.

Considerando l’aumento dei tassi di interesse e la difficoltà di reperire ulteriori fondi nell’attuale contesto, questa sembra una strategia cauta ma saggia per un’azienda pre‑ricavo con un prodotto promettente che dovrebbe completare i trial clinici entro il 2026.

4. Precision BioSciences, Inc.

La maggior parte delle terapie CRISPR per l’SCD (e altre malattie) utilizza anche un approccio “ex‑vivo”, in cui le cellule vengono estratte dal corpo, modificate in laboratorio e re‑iniettate nel paziente. Questo rende il gene editing più facile e sicuro, ma comporta una serie di problemi diversi nel far sì che le cellule re‑iniettate funzionino normalmente e curino i pazienti.

In teoria, le terapie in‑vivo potrebbero essere più facili da gestire e avere meno effetti collaterali. In pratica, può essere difficile ottenere un editing genetico che modifichi esattamente le cellule giuste e nessuna altra, con precisione e prevedibilità, o che interessi una percentuale sufficientemente ampia delle cellule del corpo per essere efficace.

Tuttavia, questo è l’approccio preferito da Precision BioSciences (DTIL ), che nel 2022 ha stipulato una partnership con Novartis per curare l’SCD in vivo in un accordo da 1,4 miliardi di dollari. Non si basa su CRISPR ma su ARCUS, un sistema che utilizza un enzima di editing, I‑CreI, trovato nelle alghe.

L’azienda è ancora in una fase molto precoce per il suo potenziale trattamento dell’SCD, con il programma più avanzato, una potenziale terapia per la deficienza di ornitina transcarbamilasi, in partnership con Ecure.

Fonte: Precision Biosciences

Precision Biosciences non si concentra esclusivamente sull’SCD, ma potrebbe rappresentare il futuro a lungo termine delle terapie geniche, a meno che le terapie CRISPR non si dimostrino pienamente sufficienti a curare la maggior parte dei casi di SCD prima che il sistema ARCUS possa essere validato attraverso trial clinici.

Terapie geniche abbandonate o ritardate

Lo sviluppo biotecnologico è un compito difficile, e alcuni programmi che sembravano promettenti per il trattamento dell’SCD sono stati recentemente abbandonati.

In particolare, Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA ) (NTLA) ha visto il suo partner Novartis (NVS) interrompere un progetto di terapia CRISPR nel 2014. All’epoca, Intellia aveva manifestato interesse per un approccio in‑vivo ma da allora ha comunicato poco sull’SCD.

Fonte: Intellia Sangamo Therapeutics (SGMOQ ) (SGMO) e Graphite Bio (GRPH) hanno anche interrotto i loro programmi di terapia genica per l’SCD. La terapia di Sangamo si basava sul gene editing a zinc‑finger, e Graphite Bio ha ottenuto risultati scarsi nelle prime sperimentazioni cliniche.