AstraZeneca Efzimfotase Alfa BLA ottiene la revisione prioritaria della FDA per l’HPP

AstraZeneca (AZN ) ha dichiarato il 18 settembre 2026 che la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha accettato la Biologics License Application (BLA) presentata da Alexion, AstraZeneca Rare Disease, per efzimfotase alfa e ha concesso alla domanda la revisione prioritaria per il trattamento dei pazienti con ipofosfatasia (HPP) di età pari o superiore a due anni. La data prevista dal Prescription Drug User Fee Act (PDUFA), ovvero la data di azione della FDA per la sua decisione regolatoria, è prevista nella prima metà del 2027, secondo annuncio dell’azienda.

La FDA concede la revisione prioritaria alle domande per medicinali che, se approvati, offrirebbero miglioramenti significativi rispetto alle opzioni terapeutiche disponibili dimostrando miglioramenti in termini di sicurezza o efficacia, prevenendo condizioni gravi o migliorando l’aderenza dei pazienti. Le sottomissioni regolatorie per efzimfotase alfa sono inoltre in fase di valutazione in Giappone e in altri mercati. AstraZeneca ha dichiarato che, se approvato, efzimfotase alfa sarebbe il primo trattamento a affrontare le anomalie scheletriche e le compromissioni funzionali indipendentemente dall’esordio della malattia, con somministrazione bisettimanale.

Marc Dunoyer, Amministratore Delegato di Alexion, ha affermato: “La revisione prioritaria di oggi rappresenta un passo importante per la comunità HPP e rafforza il potenziale di efzimfotase alfa di ridefinire gli esiti terapeutici.” Dunoyer ha dichiarato che la terapia è stata progettata per affrontare le manifestazioni scheletriche e funzionali della malattia con auto‑somministrazione ogni due settimane, e ha evidenziato tassi annualizzati di reazioni nel sito di iniezione cinque volte inferiori rispetto a Strensiq, il farmaco HPP approvato da Alexion.

L’HPP è una malattia metabolica rara, cronica e ereditaria causata da una carenza di attività dell’enzima fosfatasi alcalina (ALP). È caratterizzata da una mineralizzazione ossea difettosa, da una regolazione compromessa di calcio e fosfato e da limitazioni funzionali quali debolezza muscolare, sintomi neurologici, affaticamento generalizzato e dolore. La malattia può essere progressiva e le manifestazioni cliniche possono insorgere a qualsiasi età e evolvere nel tempo. La popolazione di pazienti con HPP potenzialmente trattabile è stimata in 13.800 individui negli Stati Uniti, Germania, Francia, Regno Unito, Italia, Spagna, Giappone e Cina, secondo i dati di AstraZeneca in archivio, e circa l’80 % delle persone affette da HPP sono adulti.

Programma di Fase III a Tre Studi

La BLA si basa sui risultati di quello che AstraZeneca descrive come il più ampio programma clinico di Fase III per l’HPP: HICKORY in adolescenti e adulti di età pari o superiore a 12 anni che non erano stati precedentemente trattati con Strensiq (asfotase alfa), MULBERRY in bambini di età compresa tra due e meno di 12 anni che non avevano ricevuto Strensiq, e CHESTNUT in bambini precedentemente trattati con Strensiq. Il programma ha arruolato 196 pazienti, tra bambini, adolescenti e adulti con HPP di esordio pediatrico o adulto, in 22 paesi, secondo l’azienda quando ha riferito i risultati preliminari il 31 marzo 2026.

MULBERRY è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo che ha arruolato 29 pazienti provenienti da 14 paesi del Nord America, Sud America, Europa e Asia. I partecipanti dovevano presentare rachitismo correlato all’HPP alle radiografie scheletriche e bassa attività sierica di ALP, e sono stati randomizzati 2:1 a ricevere dosi basate sul peso di efzimfotase alfa o placebo ogni due settimane mediante iniezione sottocutanea per 24 settimane. L’endpoint primario, il punteggio Radiographic Global Impression of Change (RGI‑C), è stato valutato al giorno 169, con endpoint secondari tra cui il Rickets Severity Score (RSS), il Six‑Minute Walk Test (6MWT), il Bruininks‑Oseretsky Test of Motor Proficiency (BOT‑2) e il Peabody Developmental Motor Scales (PDMS‑3).

CHESTNUT è stato uno studio randomizzato, a braccio aperto e controllato attivamente su 43 bambini provenienti da sette paesi che avevano ricevuto Strensiq a 6 mg/kg a settimana per almeno sei mesi prima dello studio. I partecipanti sono stati randomizzati 1:1 a efzimfotase alfa ogni due settimane oppure a continuare Strensiq tramite tre o sei iniezioni sottocutanee a settimana per 24 settimane. L’endpoint primario era l’incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), con endpoint secondari chiave rappresentati dal cambiamento rispetto al basale nel RSS e nel RGI‑C.

HICKORY è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo che ha arruolato 124 adolescenti e adulti provenienti da 17 paesi. I pazienti idonei presentavano bassi livelli di ALP e due test 6MWT separati inferiori all’85 % della distanza prevista, adeguata per età, sesso, peso e altezza. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 per 24 settimane, con un endpoint primario di cambiamento rispetto al basale nel 6MWT e endpoint secondari chiave tra cui il test di sollevamento da seduti di 30 secondi, il Lower Extremity Functional Scale, il Brief Pain Inventory Short Form e il punteggio FACIT‑Fatigue. I pazienti che hanno completato il periodo randomizzato di ciascuno studio erano idonei a proseguire nei periodi di estensione aperta in corso.

Risultati a Settimana 25 e Dati di Sicurezza

MULBERRY ha raggiunto il suo endpoint primario, con i pazienti trattati con efzimfotase alfa che hanno ottenuto un punteggio mediano osservato RGI-C di 1,67 alla settimana 25 rispetto a 0 per il placebo, una differenza mediana di 1,67 (IC 95%: 0,66, 2,00; p=0,0003), secondo dettagliati risultati pubblicati il 28 giugno 2026 e presentati al 12° International Conference on Children’s Bone Health (ICCBH) a Montreal. Lo studio ha inoltre raggiunto il suo endpoint secondario chiave, con un RSS mediano osservato di -1,00 rispetto a 0 per il placebo (differenza mediana -1,00; IC 95%: -2,00, -0,33; p=0,0008). Altri endpoint secondari includevano una differenza mediana nominalmente significativa di 9,0 nel punteggio normativo Global Function del Paediatric Outcomes Data Collection Instrument (PODCI) (p nominale=0,0234), una differenza mediana di 34,5 metri nel 6MWT (p nominale=0,4785), una differenza mediana di 7,0 nel composito Strength and Agility del BOT‑2 (p nominale=0,0384) e una differenza mediana di 0,14 nel punteggio EQ‑5D‑Y auto‑ e proxy‑riportato (p nominale=0,0196).

Nel trial CHESTNUT, l’incidenza di TEAE alla settimana 25 è stata del 90,5% nei bambini che sono passati a efzimfotase alfa rispetto all’86,4% di quelli che sono rimasti su Strensiq. La salute ossea è stata mantenuta dopo il passaggio, con una differenza mediana osservata nel punteggio RGI‑C pari a 0 e una differenza mediana osservata nel RSS pari a 0 nel gruppo efzimfotase alfa rispetto a -0,08 nel gruppo Strensiq (differenza mediana 0,08; IC 95%: -0,17, 0,32).

Nel trial HICKORY, efzimfotase alfa ha mostrato un miglioramento numerico ma non ha raggiunto la significatività statistica sull’endpoint primario 6MWT alla settimana 25, risultato che AstraZeneca ha attribuito in gran parte a risultati migliori del previsto nel gruppo placebo di HPP a esordio adulto. L’azienda ha segnalato miglioramenti nominalmente significativi nel FACIT‑Fatigue nella popolazione di studio complessiva e benefici nominalmente significativi in mobilità, funzione fisica e riduzione del dolore in una combinazione di sottogruppi predefiniti di adolescenti e adulti con HPP a esordio pediatrico. I risultati preliminari dell’estensione aperta in corso hanno mostrato un continuo miglioramento negli endpoint primari e secondari chiave alla settimana 48, e i partecipanti che sono passati dal placebo a efzimfotase alfa dopo il periodo randomizzato hanno evidenziato miglioramenti clinicamente rilevanti su molteplici esiti di efficacia dopo 24 settimane di trattamento.

Eric Rush, MD, genetista clinico presso il Children’s Mercy Hospital Kansas e principale investigatore del trial MULBERRY, ha dichiarato nell’annuncio di marzo: “I risultati del trial clinico globale MULBERRY dimostrano il potenziale di efzimfotase alfa di affrontare la fisiopatologia sottostante dell’HPP e di prevenire e invertire gli impatti scheletrici e funzionali sostanziali di questa rara malattia cronica.”

Per quanto riguarda la sicurezza, AstraZeneca ha affermato che efzimfotase alfa ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole ed è stato generalmente ben tollerato in tutti e tre i trial. In un’analisi combinata di MULBERRY e HICKORY, il tasso annualizzato di reazioni nel sito di iniezione è stato cinque volte più basso con efzimfotase alfa rispetto a Strensiq nei trial registrazionali durante le prime 24 settimane di trattamento, e i pazienti trattati con efzimfotase alfa hanno registrato una mediana del 98,8% di giorni senza ISR durante il trattamento, ha riferito l’azienda.

Efzimfotase alfa (ALXN1850) è una terapia sostitutiva enzimatica sperimentale progettata come trattamento sottocutaneo somministrato ogni due settimane per sostituire l’attività enzimatica di ALP carente alla base dell’HPP. Strensiq è approvato negli Stati Uniti, nell’UE, in Giappone e in altri paesi per il trattamento di alcuni pazienti con HPP e possiede designazioni di farmaco orfano da parte della FDA, dell’Agenzia europea per i medicinali e del Ministero della Salute, del Lavoro e del Welfare giapponese.

I risultati degli studi MULBERRY e CHESTNUT sono stati presentati al 12° ICCBH, mentre quelli dello studio HICKORY saranno presentati al prossimo congresso annuale del 2026 della Società americana per la ricerca sulle ossa e sui minerali, ha dichiarato AstraZeneca.