AstraZeneca: efzimfotase alfa non raggiunge l’endpoint primario nello studio sull’HPP

L’11 ottobre 2026 AstraZeneca ha riportato i risultati completi dello studio HICKORY di fase III su efzimfotase alfa (ALXN1850), una terapia enzimatica sostitutiva sperimentale, in adolescenti e adulti di età pari o superiore a 12 anni affetti da ipofosfatasia (HPP) che non erano stati precedentemente trattati con Strensiq (asfotase alfa). Lo studio non ha raggiunto la significatività statistica per l’endpoint primario: alla settimana 25, la differenza media dei minimi quadrati (LS) rispetto al placebo nella variazione rispetto al basale del test del cammino di sei minuti (6MWT) è stata di 17,05 metri (errore standard 12,223; p=0,1675) nella popolazione complessiva. I risultati sono stati presentati lo stesso giorno in una sessione orale al congresso annuale 2026 dell’American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR), a Boston, Massachusetts.

AstraZeneca (AZN ) ha affermato che la mancata significatività statistica era dovuta in gran parte ai risultati migliori del previsto osservati nel gruppo placebo di pazienti con HPP a esordio in età adulta. L’analisi alla settimana 25 ha confrontato 84 pazienti trattati con efzimfotase alfa con 40 pazienti che hanno ricevuto il placebo. In un’analisi post hoc alla settimana 25, il 45,2% dei pazienti trattati con efzimfotase alfa ha raggiunto la differenza minima clinicamente importante (MCID) rispetto al basale nel 6MWT, definita come 43 metri negli adolescenti e 31,1 metri negli adulti, contro il 30,0% nel gruppo placebo; l’odds ratio era pari a 2,50 (IC 95%: 1,06, 5,91; p nominale=0,0363). L’azienda ha descritto il risultato come una probabilità 2,5 volte maggiore di ottenere una risposta clinicamente significativa al 6MWT.

Per gli endpoint secondari chiave alla settimana 25, l’azienda ha riferito un miglioramento nominalmente significativo al FACIT-Fatigue, con una differenza tra le medie LS di 5,74 (SE 1,733; p nominale=0,0016) rispetto al placebo. Gli altri endpoint secondari chiave hanno favorito numericamente efzimfotase alfa: il test di alzata dalla sedia in 30 secondi (30s-STS) ha mostrato una differenza tra le medie LS di 0,42 (SE 0,455; p nominale=0,3581), la Lower Extremity Functional Scale (LEFS) una differenza di 3,56 (SE 2,173; p nominale=0,1055) e la gravità del dolore misurata con BPI-SF una differenza di -0,60 (SE 0,300; p nominale=0,0508).

Sottogruppi prespecificati ed estensione in aperto

In un’analisi combinata di sottogruppi prespecificati di adolescenti e adulti con HPP a esordio pediatrico (n=60), alla settimana 25 efzimfotase alfa ha ottenuto una differenza tra le medie LS di 35,6 metri (SE 16,87; p nominale=0,0386) al 6MWT, risultato che AstraZeneca ha descritto come nominalmente significativo e clinicamente rilevante. L’azienda ha inoltre riferito una significatività nominale in questo sottogruppo al 30s-STS (differenza tra le medie LS 1,3; SE 0,61; p nominale=0,0384) e per la gravità del dolore misurata con BPI-SF (differenza tra le medie LS -1,0; SE 0,45; p nominale=0,0260). Nel sottogruppo, le differenze tra le medie LS per LEFS e FACIT-Fatigue sono state rispettivamente di 3,7 (SE 3,31; p nominale=0,2645) e 3,5 (SE 2,64; p nominale=0,1876).

Nel sottogruppo prespecificato di adulti con HPP a esordio in età adulta (n=64), la differenza tra le medie LS al 6MWT è stata di -2,70 metri (SE 17,32; p nominale=0,8764). AstraZeneca ha descritto il miglioramento al FACIT-Fatigue come nominalmente significativo e clinicamente rilevante (differenza tra le medie LS 7,41; SE 2,29; p nominale=0,0021) e quello alla LEFS come clinicamente rilevante (differenza tra le medie LS 3,5; SE 2,91; p nominale=0,2376) in questo sottogruppo. Gli endpoint 30s-STS e gravità del dolore misurata con BPI-SF hanno mostrato differenze tra le medie LS rispettivamente di -0,43 (SE 0,62; p nominale=0,4927) e -0,26 (SE 0,40; p nominale=0,5222).

Kathryn Dahir, MD, direttrice del Programme for Metabolic Bone Disorders presso Vanderbilt Health e ricercatrice principale dello studio HICKORY, ha dichiarato: «Questi risultati dello studio di fase III HICKORY indicano benefici su diversi endpoint clinicamente rilevanti e rappresentano un passo importante verso la possibilità di rendere questa terapia enzimatica sostitutiva avanzata disponibile a un’ampia fascia di persone che potrebbero trarne beneficio».

Secondo quanto riferito dall’azienda, nell’estensione in aperto alla settimana 49 i pazienti che hanno proseguito il trattamento con efzimfotase alfa hanno continuato a migliorare rispetto all’endpoint primario e agli endpoint secondari chiave; i pazienti passati dal placebo dopo il periodo di valutazione randomizzato alla settimana 25 hanno mostrato miglioramenti analoghi nelle misure di mobilità, funzionalità fisica, dolore e affaticamento. Nei pazienti che hanno proseguito efzimfotase alfa, la variazione media al 6MWT rispetto alla settimana 1 è stata di 44,1 metri (DS 60,3) alla settimana 37 e di 61,9 metri (DS 78,4) alla settimana 49; nei pazienti passati dal placebo, la variazione media rispetto alla settimana 25 è stata di 43,0 metri (DS 71,0) alla settimana 49. AstraZeneca ha descritto questi risultati come miglioramenti clinicamente rilevanti della distanza percorsa al 6MWT.

Sicurezza, disegno dello studio e programma di fase III

AstraZeneca ha affermato che efzimfotase alfa ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole ed è stata generalmente ben tollerata in tutti e tre gli studi clinici di fase III. Secondo l’azienda, in un’analisi aggregata degli studi MULBERRY e HICKORY, che includeva i dati dell’estensione in aperto, il tasso annualizzato di reazioni nel sito di iniezione (ISR) con efzimfotase alfa è stato cinque volte inferiore a quello osservato con Strensiq nei relativi studi registrativi durante le prime 24 settimane di trattamento; i pazienti trattati con efzimfotase alfa hanno inoltre registrato una mediana del 98,8% di giorni senza ISR.

Gianluca Pirozzi, vicepresidente senior e responsabile dello sviluppo, degli affari regolatori e della sicurezza presso Alexion, AstraZeneca Rare Disease, ha dichiarato: «Lo studio HICKORY di fase III si basa sui risultati positivi degli studi MULBERRY e CHESTNUT e dimostra il potenziale di efzimfotase alfa nel trattare le manifestazioni cliniche eterogenee e complesse dell’HPP in un’ampia popolazione di pazienti». Efzimfotase alfa ha ottenuto dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense la procedura di valutazione prioritaria per il trattamento dei pazienti con HPP di età pari o superiore a 2 anni.

HICKORY è uno studio globale di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e multicentrico, che ha arruolato 124 pazienti in 17 Paesi di Nord America, Sud America, Europa, Asia e Australia. Per essere ammessi allo studio, i pazienti dovevano avere una diagnosi di HPP e una variante di ALPL, il gene che codifica per la fosfatasi alcalina (ALP), oppure livelli elevati di piridossal-5′-fosfato nel plasma, un biomarcatore dell’HPP; dovevano inoltre presentare livelli bassi di ALP e aver ottenuto risultati inferiori all’85% della distanza prevista in due test distinti del cammino di 6 minuti (6MWT), corretti per età, sesso, peso e altezza, in assenza di una probabile causa diversa dall’HPP. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale, con un rapporto di 2:1, a ricevere efzimfotase alfa a una di tre dosi, definite in base a fasce di peso prestabilite, oppure placebo, mediante iniezione sottocutanea una volta ogni due settimane per 24 settimane. L’endpoint primario, ossia la variazione rispetto al basale nel 6MWT, è stato valutato al termine del periodo di valutazione randomizzato, il giorno 169, insieme a importanti endpoint secondari relativi alla funzione fisica, al dolore, alla stanchezza, alla qualità della vita e alla sicurezza.

Il più ampio programma di fase III comprende MULBERRY, uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha arruolato 29 bambini mai sottoposti a trattamento, di età compresa tra 2 e meno di 12 anni, provenienti da 14 Paesi; l’endpoint primario era il punteggio Radiographic Global Impression of Change (RGI-C). Comprende inoltre CHESTNUT, uno studio in aperto con controllo attivo, che ha arruolato 43 bambini provenienti da sette Paesi, già trattati con Strensiq per almeno sei mesi; l’endpoint primario era l’incidenza degli eventi avversi insorti durante il trattamento. I risultati di entrambi gli studi sono stati presentati alla 12ª Conferenza internazionale sulla salute delle ossa dei bambini e i rispettivi periodi di estensione in aperto sono ancora in corso.

L’HPP è una malattia metabolica rara, cronica ed ereditaria, causata da un’attività insufficiente dell’enzima fosfatasi alcalina. È caratterizzata da una mineralizzazione difettosa, da un’alterata regolazione di calcio e fosfato e da limitazioni funzionali, tra cui debolezza muscolare, sintomi neurologici, stanchezza generalizzata e dolore. L’azienda stima che la popolazione di pazienti con HPP potenzialmente trattabile sia pari a 13.800 persone negli Stati Uniti, in Germania, Francia, Regno Unito, Italia, Spagna, Giappone e Cina e, citando uno studio sulla prevalenza negli Stati Uniti, afferma che circa l’80% delle persone affette da HPP è costituito da adulti. Strensiq, la terapia enzimatica sostitutiva di Alexion approvata negli Stati Uniti, nell’Unione europea, in Giappone e in altri Paesi per alcuni pazienti con HPP, ha ottenuto la designazione di farmaco orfano dalla FDA, dall’Agenzia europea per i medicinali e dal Ministero giapponese della Salute, del Lavoro e del Welfare. Efzimfotase alfa è in fase di sviluppo come trattamento sottocutaneo da somministrare ogni due settimane ai pazienti con HPP di età pari o superiore a 2 anni, compresi quelli senza manifestazioni ossee evidenti. Alexion è l’unità di AstraZeneca dedicata alle malattie rare e ha sede a Boston.