Premi Nobel

Investire nei risultati del Premio Nobel – CRISPR per l’ingegneria genetica precisa

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Il Premio Nobel è il riconoscimento più prestigioso nel mondo scientifico. È stato creato secondo l’ultimo testamento del signor Alfred Nobel per assegnare un premio “a coloro che, nell’anno precedente, hanno apportato il più grande beneficio all’umanità” in fisica, chimica, fisiologia o medicina, letteratura e pace. Un sesto premio fu creato in seguito per le scienze economiche dalla banca centrale svedese.

Who to attribute the prize to belongs to multiple Swedish academic institutions.

Preoccupazioni sull’eredità

La decisione di creare il Premio Nobel arrivò ad Alfred Nobel dopo aver letto la propria necrologia, a seguito di un errore di un giornale francese che fraintese la notizia della morte di suo fratello. Intitolato “Il Mercante della Morte è morto”, l’articolo francese colpì Nobel per la sua invenzione di esplosivi senza fumo, di cui la dinamite era la più famosa.

Le sue invenzioni influenzarono profondamente la guerra moderna, e Nobel acquistò una gigantesca acciaieria per trasformarla in un importante produttore di armamenti. Essendo prima chimico, ingegnere e inventore, Nobel si rese conto di non voler che la sua eredità fosse quella di un uomo ricordato per aver fatto una fortuna grazie alla guerra e alla morte altrui.

Premio Nobel

Al giorno d’oggi, la fortuna di Nobel è conservata in un fondo investito per generare reddito a finanziare la Fondazione Nobel e la medaglia verde dorata, il diploma e il premio monetario di 11 milioni di SEK (circa 1 milione di dollari) attribuiti ai vincitori.

Fonte: Britannica

Spesso, il denaro del Premio Nobel viene suddiviso tra diversi vincitori, specialmente nei campi scientifici dove è comune che 2 o 3 figure di spicco contribuiscano insieme o in parallelo a una scoperta rivoluzionaria.

Nel corso degli anni, il Premio Nobel è diventato IL premio scientifico, cercando di trovare un equilibrio tra scoperte teoriche e molto pratiche. Ha premiato risultati che hanno gettato le basi del mondo moderno come radioattività, antibiotici, raggi X, o PCR, così come scienze fondamentali come la fonte di energia del sole, la carica dell’elettrone, struttura atomica, o superfluidità.

CRISPR – La Rivoluzione dell’Ingegneria Genetica

Difficoltà dell’Ingegneria Genetica

Dalla scoperta dei geni e del modo di analizzarli tramite PCR (Il Premio Nobel del 1993), scienziati e medici hanno sognato di modificare i genomi di esseri umani, animali e piante a piacere. Nella pratica, ciò si è rivelato molto difficile, e la maggior parte dei primi metodi sviluppati si è dimostrata insufficiente.

Questo perché non basta semplicemente identificare un gene o creare la sequenza genetica corretta in una provetta. Il gene deve poi essere inserito nelle cellule viventi e integrato nel genoma dell’organismo.

Se l’obiettivo è, per esempio, “solo” creare una nuova varietà di pianta, un alto tasso di fallimento e inserimenti casuali nel genoma possono essere accettabili. Anche se il 99,9 % delle cellule trattate muore o non esprime correttamente il gene inserito, ciò significa che lo 0,1 % produce i risultati desiderati e può poi essere moltiplicato e venduto agli agricoltori.

Tuttavia, tali metodi sono totalmente inadeguati per trattare gli esseri umani e hanno suscitato una forte reazione per la loro grossolanità quando applicati a piante e animali.

Un Nuovo Paradigma

Tutto è cambiato quando Jennifer Doudna & Emmanuelle Charpentier hanno scoperto una proteina che hanno chiamato CRISPR‑Cas9 nel 2012. Entrambe riceveranno il Premio Nobel per la Chimica nel 2020 per il loro lavoro. Con soli otto anni tra la scoperta e il relativo Premio Nobel, è chiaro che questa scoperta è stata immediatamente riconosciuta come un punto di svolta nel campo della biologia.

Il sistema CRISPR ci permette di “modificare” i geni in modo mirato, individuando un punto specifico del genoma da sostituire con la sequenza di interesse. CRISPR può essere usato in diversi modi per interrompere un gene già presente, cancellare una sequenza specifica o modificare/inserire la sequenza genetica corretta.

In ogni caso, la modifica genetica avverrà solo in una sezione specifica dell’intero genoma in maniera completamente prevedibile. Questo è importante poiché l’inserimento non diretto di geni è stato collegato a gravi problemi, in particolare al rischio di cancro.

Forse più importante, il processo di modifica genetica è per lo più innocuo per le cellule bersaglio, riducendo la tossicità del trattamento di un ordine di grandezza rispetto ai metodi precedenti.

Molti Altri CRISPR

A causa del suo enorme potenziale, CRISPR è subito diventato il centro di un massiccio sforzo di R&D in tutta l’industria biotech. Sono stati scoperti nuovi sistemi CRISPR, come Cas12, CAs12a, ma anche Cas13, Cas 5, Cas8, Csx10, ecc.

Per ora, la maggior parte degli sforzi di ricerca per la medicina umana è concentrata su CAs9 e CAs12.

Se sei tecnicamente curioso e vuoi approfondire le differenze tra questi due principali sistemi CRISPR, ti consigliamo di leggere questa pubblicazione scientifica e questo articolo, così come il nostro articolo su CRISPR‑Cas12a.

AI CRISPR

Un problema comune nella biologia moderna è l’abbondanza di dati. Interi genomi con miliardi di basi di amminoacidi, strutture 3D di proteine dove la configurazione di pochi atomi può cambiare la funzionalità, e mappe intere del microbioma con migliaia di specie batteriche – non manca di punti dati da analizzare e incrociare.

Fortunatamente, l’emergere dell’IA sta ora aiutando i ricercatori a gestire questo flusso di dati, e CRISPR non fa eccezione. Ancora meglio, risorse open‑source stanno diventando disponibili, come OpenCRISPR‑1. Tali sistemi IA possono aiutare a creare milioni di proteine simili a CRISPR che non esistono in natura, così come “sequenze di RNA guida singole per proteine effettrici simili a Cas9”.

Quando si testa l’efficacia reale di queste nuove proteine simili a CRISPR e delle sequenze di RNA, gli editori genetici generati mostrano attività e specificità comparabili o migliorate rispetto a SpCas9.

CRISPR Come Cura Miracolosa

Malattie Genetiche

La prima e più ovvia applicazione di CRISPR è la cura delle malattie genetiche. Le malattie genetiche sono spesso mortali o invalidanti, uno su 10 americani ha una delle 7 000 malattie rare, e metà dei pazienti colpiti sono bambini.

Le malattie rare, che hanno cause genetiche per il 72 % dei casi, sono state tra le più difficili da curare, in gran parte perché una funzione biologica interamente assente non può essere stimolata o attivata con farmaci. Sono solitamente legate a un singolo gene con una sequenza difettosa, o a volte a un gene mancante, a una copia in eccesso, ecc. Inoltre, la carenza è a livello intracellulare, rendendo difficile per qualsiasi terapia raggiungere il punto giusto.

Per ciascuna di queste malattie, possiamo immaginare un sistema CRISPR personalizzato che individui specificamente il segmento difettoso del genoma e lo ripari.

Primo Successo

La prima applicazione provata di CRISPR è stata realizzata nel 2023 quando un trattamento per la Anemia Falciforme (SCD) è stato approvato dalla FDA. L’azienda dietro questo risultato è CRISPR Therapeutics, fondata dalla co‑scopritrice di CRISPR Emmanuelle Charpentier.

(Puoi leggere di più su tutte le aziende che lavorano sulla SCD nel nostro articolo dedicato).

Il trattamento che ha funzionato per la SCD è stato anche approvato per curare un’altra malattia genetica del sangue, la beta‑talassemia.

Altre Cure

Un altro uso medico del potenziale CRISPR in arrivo è la cura di alcune forme di cecità, questa volta con il supporto di Editas Medicine, azienda fondata dall’altra co‑scopritrice di CRISPR, Jennifer Doudna.

“Uno dei partecipanti al nostro studio ha condiviso diversi esempi, tra cui la capacità di trovare il proprio telefono dopo averlo smarrito e di sapere che la macchina del caffè funziona vedendo le sue piccole luci.

Mentre questi compiti possono sembrare banali per chi ha la vista, tali miglioramenti possono avere un enorme impatto sulla qualità della vita per chi ha una visione ridotta.” – Mark Pennesi, M.D., Ph.D. – Scienziato capo dell’Oregon Health & Science University

Ciò che rende unico questo trattamento per la cecità è che è una terapia “in‑vivo”, che modifica i geni delle cellule all’interno del corpo.

Questo è un passo oltre la terapia approvata per la SCD, che utilizza CRISPR per modificare le cellule “ex‑vivo”, in laboratorio, una volta estratte dal corpo, per poi essere re‑iniettate nel paziente.

Una cura per la cecità congenita potrebbe essere solo l’inizio di tali terapie, con altri risultati promettenti provenienti da studi clinici in fase iniziale :

Usare CRISPR per Malattie Non Genetiche

CRISPR potrebbe essere impiegato per terapie oltre le malattie genetiche grazie alla sua capacità di rimuovere o aggiungere geni a piacere.

Ad esempio, la terapia EBT‑101 di Excision Bio per l’HIV (virus dell’immunodeficienza umana) ha ottenuto i primi risultati positivi (profilo di sicurezza) e sta per avviare una valutazione terapeutica, con l’obiettivo di “eliminare il retrovirus integrato dal genoma delle cellule umane”.

Oppure Verve Therapeutics e le sue due terapie geniche in‑vivo in fase di sviluppo, VERVE‑101 e VERVE‑102, entrambe mirate a malattie cardiovascolari. La tecnologia dell’azienda si basa sul base editing, un’opzione potenzialmente più sicura e/o più potente rispetto al classico editing genico CRISPR.

Diabete

Un’altra malattia a cui CRISPR potrebbe contribuire a curare è il diabete di tipo 1.

Un candidato di punta per questa idea è CRISPR Therapeutics, in collaborazione con ViaCyte (acquisita da Vertex nel luglio 2022)

L’idea è modificare geneticamente le cellule staminali, incorporarle in un dispositivo medico che le protegga dal sistema immunitario, e impiantare il dispositivo nel paziente, ricreando le funzioni perse del pancreas.

La fase 1 delle sperimentazioni cliniche di questo farmaco è iniziata nel febbraio 2022. Il rapporto tra CRISPR Therapeutics e Vertex è complesso, con le due aziende già partner per la prima terapia di editing genico approvata per la SCD.

Nel gennaio 2024, Vertex “ha deciso di rinunciare alla terapia a cellule staminali editate per il diabete ottenuta tramite l’acquisizione di ViaCyte, lasciando a CRISPR il compito di portare avanti il programma di fase clinica”.

Non è chiaro cosa abbia motivato questa decisione, e ha raffreddato l’entusiasmo degli investitori verso l’azienda. Tuttavia, la strategia di ricreare la produzione di insulina E PROTEGGERLA dal sistema immunitario è probabilmente la direzione giusta nel complesso.

Puoi approfondire nella revisione sistematica intitolata “Gene Therapy – Can it Cure Type 1 Diabetes?” gli altri sforzi di ricerca volti a usare l’editing genico per curare il diabete di tipo 1.

CRISPR per il Cancro

Il base editing è un argomento di cui abbiamo già parlato, in “Gene Editing: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics”, ed è una variante delle tecnologie basate su CRISPR.

Beam Therapeutics intende utilizzare il base editing per modificare le cellule CAR‑T al fine di trattare i tumori del sangue come la leucemia linfoblastica acuta di cellule T (T‑ALL) e il linfoma linfoblastico di cellule T (T‑LL)

L’idea alla base delle terapie Beam e di altre terapie anticancro basate su CRISPR è modificare le cellule immunitarie (cellule T) affinché possano identificare e colpire le cellule tumorali.

Fonte: Cancer.gov

Insieme alle terapie anticancro basate su mRNA, CRISPR potrebbe dimostrare che l’editing genico può andare oltre applicazioni specifiche, diventando uno strumento multifunzionale per curare la maggior parte delle malattie.

CRISPR Oltre le Terapie

La precisione di CRISPR può essere sfruttata per più che curare malattie umane. Un’applicazione diretta dell’editing genico basato su CRISPR è la creazione di nuove varietà di piante e animali per l’agricoltura e la produzione industriale.

Come discusso in “CRISPR Oltre la Salute Umana: La Nuova Frontiera di Investimento per l’Editing Genico”, ciò potrebbe creare nuove varietà di colture.

Potrebbe anche creare usi completamente nuovi per l’agricoltura, come :

(Per un’analisi più approfondita sulle possibilità e le sfide dell’editing genico CRISPR in agricoltura, puoi consultare questa pagina dell’Innovative Genomics Institute.)

La corrispondenza esatta di CRISPR con sequenze genetiche specifiche potrebbe vederlo sostituire i test PCR attualmente usati, con nuove tecniche che permettono test fuori dal laboratorio e con reagenti a temperatura ambiente.

CRISPR potrebbe persino essere usato per “resuscitare” specie estinte, con l’azienda Colossal Laboratories & Biosciences che lavora alla ricreazione di un mammut da DNA congelato, usando CRISPR.

Investire in CRISPR

CRISPR sta ora entrando nella cassetta degli attrezzi di molte aziende biotech, così come di giganti farmaceutici a grande capitalizzazione. Tuttavia, i programmi e le aziende più avanzati, forse non sorprendentemente, sono stati avviati dalle due co‑scopritrici di CRISPR‑Cas9.

Quindi, gli investitori interessati a CRISPR potrebbero voler concentrarsi sulle aziende fondate dalle menti che hanno scoperto come funziona CRISPR.

Puoi investire in aziende legate a CRISPR tramite molti broker, e su questo sito trovi le nostre raccomandazioni per i migliori broker negli USA, Canada, Australia, Regno Unito, e molti altri paesi.

Se non sei interessato a scegliere specifiche aziende legate a CRISPR, puoi anche considerare ETF biotech come l’Ark Genomic Revolution ETF (ARKG) o il Global X Genomics & Biotechnology ETF (GNOM), che offrono un’esposizione più diversificata.

Emmanuelle Charpentier’s Company – CRISPR Therapeutics

(CRSP )

Dopo aver scoperto CRISPR‑Cas9, la signora Charpentier ha fondato CRISPR Therapeutics. Fin dalla sua nascita, l’azienda ha mantenuto un focus estremamente preciso su Anemia Falciforme (SCD) e beta‑talassemia, poiché entrambe le malattie possono essere trattate con lo stesso approccio. Sono anche malattie debilitanti con molti pazienti, estremamente costose per il sistema sanitario globale.

Questo ha reso SCD e beta‑talassemia un candidato perfetto per la prima approvazione FDA. Il costo attuale del trattamento di questi pazienti (costo medio di vita intorno a 1,7 milioni di dollari) ha anche giustificato un prezzo elevato di 2,2 milioni di dollari per paziente.

Essendo la prima azienda con una terapia CRISPR approvata, CRISPR Therapeutics è in una buona posizione per essere la prima a generare flussi di cassa positivi dalla tecnologia e ad espandere ulteriormente le sue applicazioni. Questo solido track record probabilmente renderà l’azienda il partner di scelta per qualsiasi altra casa farmaceutica che desideri recuperare il ritardo nelle terapie CRISPR.

Il CEO Samarth Kulkarni ha dichiarato nel 2024:

“Continueremo a spingere i nostri programmi in avanti e ad espandere il nostro portafoglio con l’obiettivo di fornire terapie di editing genico che cambiano paradigma ai pazienti. Siamo ben posizionati per eseguire le nostre sperimentazioni cliniche in vari ambiti terapeutici, inclusi oncologia, autoimmunità, cardiovascolare e diabete.”

Il CEO di CRISPR Therapeutics Samarth Kulkarni

CRISPR Therapeutics sta infatti espandendo aggressivamente i propri orizzonti con 5 programmi in oncologia/immunologia, 7 terapie in‑vivo (principalmente cardiovascolari), 3 malattie rare e 1 terapia per il diabete (più dettagli sopra).

Tra questo ricco pipeline R&D, il programma per il diabete è di gran lunga quello con il mercato indirizzabile più ampio. Quindi, gli investitori nell’azienda vorranno tenere d’occhio le sperimentazioni cliniche associate (CVTX211) e comprendere bene la tecnologia.

 Jennifer Doudna Companies

L’altra co‑scopritrice di CRISPR‑Cas9, la signora Doudna, è stata tra i co‑fondatori di molte aziende, con un approccio molto diverso da quello della signora Charpentier:

Jennifer Doudna ha inoltre creato l’Innovative Genomics Institute (IGI) nel 2014, riunendo ricercatori di diverse università californiane.

È anche attiva presso l’Istituto Gladstone di Data Science e Biotecnologia e presso il suo laboratorio Doudna a Berkeley, gestendo il Center for Genomic Editing and Recording (CGER).

Infine, Doudna è presente in ruoli di consulenza presso Sixth Street, una società di investimento, e in InvisiShield, che sviluppa virus respiratori preventivi intranasali.

Se vuoi saperne di più, puoi leggere una biografia più lunga della signora Doudna su Britannica o la sua biografia scritta dal biografo di Steve Jobs.

Editas Medicine, Inc.

(EDIT )

Editas ha iniziato a lavorare con CRISPR‑Cas9 ma ora è focalizzata su una versione proprietaria di Cas12 che hanno ingegnerizzato: Cas12a.

Puoi leggere di più sulle proprietà uniche di Cas12a nel nostro articolo dedicato “What Is CRISPR‑Cas12a2? & Why Does It Matter?”.

Per sintetizzare, Cas12a ha caratteristiche uniche come:

  • Problemi difficili da risolvere con Cas9 potrebbero essere gestibili con Cas12a
  • Ciò si traduce in maggiori probabilità di editing genico rispetto a Cas9.
  • Più di un gene può essere modificato contemporaneamente con Cas12a.

Editas è focalizzata su Anemia Falciforme (SCD) e beta‑talassemia, 2 malattie per le quali ha perso la corsa per la prima approvazione a favore di concorrenti CRISPR Therapeutics e BlueBirdBio.

Nel complesso, il programma SCD (recentemente rinominato reni‑cell) è stato ritardato più volte, suscitando preoccupazione tra gli investitori, anche se sono attesi aggiornamenti a metà 2024 e a fine anno.

Tuttavia, Editas possiede brevetti significativi su CRISPR‑Cas12, che sono stati utilizzati da ricercatori dell’Università del Nuovo Galles del Sud, Australia, per sviluppare un test rapido per il COVID‑19.

Editas ha anche firmato un accordo da 50 milioni di dollari con Vertex per l’utilizzo del brevetto Cas9 di Editas, dimostrando l’interesse continuo di Vertex nella tecnologia anche dopo la recente apparente rottura con CRISPR Therapeutics riguardo alla terapia per il diabete.

Editas si concentra su altre versioni di CRISPR rispetto al “classico” CRISPR‑Cas9 e il suo IP di ricerca potrebbe rivelarsi utile per stabilire partnership e generare ricavi senza un prodotto approvato dalla FDA, oltre a un flusso di cassa negativo che si estende fino al 2026.

Caribou Biosciences

(CRBU )

L’azienda è stata fondata per commercializzare e concedere in licenza i brevetti CRISPR detenuti da Berkeley. L’elenco di tali licenze è piuttosto impressionante, includendo grandi aziende come Novartis e Corteva:

Collabora inoltre con AbbVie per terapie cellulari oncologiche (CAR‑T) e le proprie terapie oncologiche (CAR‑NK).

Simile a Editas, sta lavorando su una tecnologia Cas12, chRDNA, usando sia RNA che DNA per guidare il sistema di targeting dell’editing genico. Sarebbe usata per “inserimenti multipli di geni, con un alto grado di specificità e livelli più bassi di editing fuori target rispetto al CRISPR‑Cas di prima generazione”.

“Nella prima ricerca sull’uso della tecnologia basata su CRISPR per l’editing del genoma, è stato riscontrato che le guide totalmente a RNA, usate dai batteri in natura, comportano un rischio sostanziale di effetti fuori target, potenzialmente pericolosi in un contesto terapeutico mammifero. Caribou, invece, sta cercando di superare questo rischio usando guide ibride RNA‑DNA, che la ricerca preclinica ha dimostrato possano effettuare modifiche on‑target senza produrre edit fuori target rilevabili.”

Dr. Steve Kanner – chief scientific officer of Caribou Biosciences

Fonte: Caribou

Solo 2 programmi del pipeline R&D di Caribou sono già in sperimentazione clinica, entrambi in fase 1. Complessivamente ciò colloca Caribou nella categoria delle biotech in fase iniziale, anche se le prestazioni dell’editing genico chRDNA sono impressionanti.

Jennifer Doudna Privately-Listed Companies

Mammoth Biosciences

Mammoth non è quotata in borsa e ha raccolto 195 milioni di dollari nel 2021, spingendo la sua valutazione a oltre 1 miliardo di dollari.

È uscita dallo stealth nel 2018, puntando a usare la tecnologia CRISPR per creare kit facili da usare e un’app per smartphone in grado di rilevare malattie in ospedali o anche a casa, con risultati in 20 minuti.

L’azienda vuole anche scoprire nuovi sistemi CRISPR, come Cas13, Cas14, CasZ, CasY e CasPhi.

Questi sono destinati a creare un’intera piattaforma capace di effettuare base editing, editing epigenetico e editing RT, con le opzioni giuste scelte per ogni target e malattia specifici.

Fonte: Mammoth

In una certa misura, sembra che il modello di business di Mammoth sarà più basato sullo sviluppo di brevetti sui sistemi CRISPR e sulla loro concessione in licenza per applicazioni terapeutiche o industriali future.

Scribe Therapeutics

Scribe Therapeutics non è quotata in borsa ed è stata fondata nel 2018. È focalizzata sull’ingegneria di nuovi sistemi SCRIPR, e l’azienda ha raccolto 100 milioni di dollari nel 2021.

Si basa su Cas‑X, una proteina più piccola di Cas9, rendendola più probabile da funzionare all’interno delle cellule viventi. L’azienda è relativamente discreta sui suoi progressi, con solo un elenco generale di aree terapeutiche e risultati tecnici pubblicizzati.

Dietro le quinte, sta comunque facendo grandi progressi, se giudichiamo dal recente susseguirsi di partnership.

L’azienda ha concordato una collaborazione con Biogen per investigare CasX per la sclerosi laterale amiotrofica (ALS) per un potenziale totale di 400 milioni di dollari.

Ha inoltre firmato un accordo di licenza da 1 miliardo di dollari con Sanofi per sviluppare nuove terapie a cellule natural killer (NK) per il cancro e ha ampliato questa collaborazione con Sanofi nel 2024.

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Jonathan è un ex ricercatore di biochimica che ha lavorato nell'analisi genetica e nei trial clinici. Ora è un analista di mercato e scrittore di finanza con un focus su innovazione, cicli di mercato e geopolitica nella sua pubblicazione The Eurasian Century.