Modifica Genetica: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics

Hype della Modifica Genetica

Gene editing è stata per un po’ celebrata come la nuova frontiera della medicina. L’entusiasmo massimo degli investitori su questo tema è stato all’inizio del 2020, con le azioni correlate che da allora si sono raffreddate. Indipendentemente dal sentiment di mercato, la modifica genetica rimane un tema importante per le aziende mediche e farmaceutiche, nonché per pazienti e medici.

Due delle aziende leader nel settore sono CRISPR Therapeutics e Beam Therapeutics (BEAM ). Quale, se ce n’è una, dovresti scegliere come investimento?

Breve Introduzione alla Modifica Genetica CRISPR

Molte malattie sono dovute a geni difettosi, che portano a organi o processi biochimici non funzionali. Spesso sono difficili da curare. Le malattie infettive possono essere risolte eliminando i patogeni. Altri problemi possono essere risolti con chirurgia o farmaci. Ma quando il punto di guasto è presente in ogni cellula e richiede una modifica a livello di DNA, la cosa diventa molto più difficile.

Per molto tempo si è creduto che l’unica soluzione fosse la modifica genetica nello stadio embrionale precoce per risolvere il problema quando c’è una sola cellula o, al massimo, poche centinaia di cellule staminali. Anche così, inserire un nuovo gene funzionale nelle cellule difettose era complicato e soggetto a fallimenti, poiché l’inserimento casuale del nuovo gene poteva danneggiare altre parti del genoma.

Ciò è cambiato con la scoperta del sistema CRISPR-Cas9. Può essere usato per mirare a una posizione specifica nel genoma. E poi per fare quasi tutto ciò che i biologi molecolari desiderano, dall’eliminare un gene, cancellarlo completamente, o modificarlo. Può anche inserire, in modo controllato, sequenze genetiche completamente nuove.

Questo ha cambiato tutto. I metodi precedenti erano troppo grezzi per essere efficienti o sicuri per la maggior parte dei pazienti. CRISPR porta la biologia molecolare al livello successivo, consentendo una modifica genetica precisa e in vivo, ripetibile e prevedibile.

Sono emerse anche altre tecniche che promettono di essere ancora più precise nella loro modifica rispetto a CRISPR (ne parleremo più avanti nella sezione sulla tecnologia di Beam Therapeutics).

Fonte: CRISPR Therapeutics [securities_stock_price_tag symbol="CRSP" exchange="NASDAQ"]

Tecnologia di CRISPR Therapeutics

Uno dei fondatori di CRISPR Therapeutics è Emmanuel Charpentier, il scopritore di CRISPR‑Cas9 e vincitore del Premio Nobel per la Chimica nel 2020 per questa scoperta. È quindi lecito presumere che l’azienda disponga di un team eccellente per quanto riguarda l’aspetto scientifico della modifica genetica basata su CRISPR.

L’azienda è stata fondata nel 2013 con il nome Inception Genomics ed è diventata pubblica nel 2016.

La sua tecnologia si basa su CRISPR-Cas9, consentendo l’editing di sezioni del genoma mirate con precisione. È la tecnica di modifica genetica CRISPR più studiata, anche se ne esistono altre come CRISPR-Cas12 o Cas13.

Tecnologia di Beam Therapeutics

L’azienda è stata fondata nel 2017 con un focus sullo sviluppo della tecnologia del “base editing”. Senza entrare troppo nei dettagli tecnici, è composta da 2 componenti:

• Una proteina CRISPR usata per mirare a una sezione specifica del DNA del genoma
• Un enzima capace di modificare una base genetica, la più piccola componente del codice DNA, ad esempio trasformando una “C” in una “T” o una “A” in una “G”.

Pur essendo più precisa dei metodi precedenti, la CRISPR-Cas9 è ancora soggetta al rischio di inserimenti o cancellazioni occasionali di sequenze genetiche indesiderate nel DNA bersaglio.
Poiché non utilizza il sistema CRISPR-Cas per aprire la doppia elica del DNA, il base editing è una tecnica di modifica genetica ancora più precisa rispetto al tradizionale editing CRISPR.

“Molti approcci esistenti di modifica genetica sono come ‘forbici’ che tagliano il genoma. I base editor sono come ‘matite’ che consentono di cancellare e riscrivere una lettera del genoma alla volta.” – Giuseppe Ciaramella, President & CSO at Beam Therapeutics

Pipeline Terapeutiche

Pipeline di CRISPR Therapeutics

Fonte: CRISPR Therapeutics

Malattie del Sangue

CRISPR Therapeutics ha compiuto i maggiori progressi su 2 malattie, la beta-talassemia e le malattie delle cellule falciformi (SCD).
Questo utilizza una tecnica “ex‑vivo”: le cellule staminali dei pazienti vengono raccolte, modificate/riparate con CRISPR‑Cas9 e reintrodotte nel corpo. 
Entrambe sono in sperimentazione clinica in collaborazione con Vertex. Nel giugno 2022, i risultati di una sperimentazione clinica hanno rivelato che 42 su 44 pazienti con talassemia erano liberi dalla necessità di trasfusioni di sangue, mentre gli altri 2 richiedevano molte meno trasfusioni.
Non sono stati riscontrati eventi avversi gravi per i pazienti con SCD. Due pazienti con talassemia hanno avuto eventi avversi gravi, che da allora sono stati risolti.
Nel complesso, le terapie del sangue che utilizzano CRISPR‑Cas9 sembrano un successo, e il profilo di sicurezza è accettabile considerando quanto siano minacciose e difficili da gestire le malattie trattate. Puoi saperne di più sull’esperienza del paziente curato in questo podcast che intervista uno dei partecipanti alla sperimentazione.

Oncologia

Un’altra applicazione della tecnologia di CRISPR Therapeutics è il trattamento del cancro. L’idea è utilizzare cellule del sistema immunitario modificate per attaccare le cellule tumorali. Fino a ora, le cellule del paziente dovevano essere modificate geneticamente, operazione che richiedeva diverse settimane, spesso troppo tardi per la salute rapidamente deteriorante del paziente.
Invece, l’azienda sta sviluppando una cellula modificata che può essere prodotta in anticipo e adattata a tutti i pazienti. Il metodo per mirare alla cellula tumorale non è nuovo, ma la possibilità di avviare il trattamento immediatamente lo è. La possibilità di produrre un lotto di prodotti per centinaia di pazienti contemporaneamente è anche preziosa, poiché può ridurre la complessità e i costi di questa terapia.
Attualmente l’azienda ha 8 candidati nel pipeline, di cui 2 già in sperimentazione clinica.

Diabete

CRISPR Therapeutics ha anche collaborato con l’azienda ViaCyte per migliorare il suo prodotto. ViaCyte punta a curare il diabete di tipo 1. Questa è una malattia che colpisce 8 milioni di persone e richiede un trattamento a vita con insulina.
Il problema del design attuale di ViaCyte è che richiede una vita di trattamenti di immunosoppressione, che comportano i propri rischi e problemi. Questo, a sua volta, ha drasticamente ridotto la dimensione del mercato di ViaCyte.
Con l’aiuto di CRISPR, ViaCyte mira a trasformare la sua soluzione in una cura permanente per tutti i diabete di tipo 1.
Con prospettive promettenti, la stessa idea potrebbe essere usata per molte altre malattie in cui è necessario sostituire un tipo specifico di cellula. Questo potrebbe includere il diabete di tipo 2, che colpisce più del 6% della popolazione mondiale, così come epatite, cirrosi o altre malattie degenerative.

Tecnologia In‑Vivo

Ciascuna di queste 3 applicazioni utilizza l’approccio ex‑vivo di modificare le cellule in laboratorio e re‑iniettarle nei pazienti. Ciò non è possibile per alcune malattie, ad esempio quelle muscolari o polmonari. Perciò CRISPR Therapeutics sta anche cercando di modificare le cellule dei pazienti direttamente nel corpo con le cosiddette tecniche “in‑vivo”. Questo utilizza virus come vettori o tecniche di mRNA simili ai vaccini mRNA.
Questo mira a un’ampia gamma di malattie, tra cui distrofia muscolare e fibrosi cistica (entrambe in partnership con Regeneron), emofilia (in partnership con Bayer) e malattie cardiache.
A lungo termine, CRISPR Therapeutics prevede che la tecnologia in‑vivo diventi il loro prodotto di punta e il fulcro della loro strategia commerciale, “capace di risolvere il 90% delle più diffuse malattie monogeniche severe” (vedi pagina 35).

Sperimentazioni Cliniche

Nel complesso, la terapia CRISPR ha compiuto molti progressi.
Attualmente sta cercando di commercializzare i suoi prodotti di terapia del sangue, che potrebbero riguardare fino a 30.000 pazienti negli USA e nell’UE. L’approvazione non è mai garantita, ma i dati pubblicati nell’estate del 2022 indicano un’efficacia che cambia la vita e un profilo di sicurezza accettabile. Probabilmente, il prodotto potrebbe essere approvato almeno per i casi più gravi. Questo dovrebbe rappresentare un forte catalizzatore per l’azione, poiché sarebbe la prima approvazione di prodotto per CRISPR Therapeutic.
Ulteriori miglioramenti potrebbero far crescere questo mercato a 166.000 pazienti, o addirittura 450.000 se il metodo in‑vivo si dimostrerà efficace (vedi la presentazione collegata pagina 8).
Le sperimentazioni sul trattamento del cancro sono ancora nelle fasi iniziali, quindi è impossibile prevedere l’esito. I dati preliminari sono stati incoraggianti.
I trattamenti per il diabete sono entrati in sperimentazione il 2^° febbraio 2022. Quindi è ancora troppo presto per giudicare, ma i risultati di questa sperimentazione potrebbero essere un altro forte catalizzatore per l’azione nel 2023.

Pipeline di Beam Therapeutics

Beam Therapeutics è a uno stadio più precoce rispetto a CRISPR Therapeutics, con le sue strutture di produzione previste per l’inizio della fine del 2023. Ha praticamente gli stessi focus di CRISPR therapeutics: ematologia, oncologia e malattie genetiche più rare.

Fonte: Beam Therapeutics

Malattie del Sangue

L’ematologia mira alla malattia delle cellule falciformi (trattamento BEAM-101) e l’azienda prevede che sia meno rischiosa rispetto alle terapie “semplici” CRISPR‑Cas9. Potrebbe anche essere più efficiente, risultando in una concentrazione più alta della molecola che la terapia genica intende produrre.
Sviluppa anche la tecnologia “ESCAPE” (Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion). Potrebbe consentire un metodo molto più delicato e meno tossico rispetto a quello attualmente usato per sostituire le cellule staminali difettose nel midollo osseo.

Oncologia e Malattie Rare

Il prodotto oncologico (BEAM-201) promette risultati più forti rispetto al consueto editing genetico, grazie alla natura più precisa e controllata della tecnologia di base editing.
I prodotti per malattie rare (BEAM-301 e 302) si concentrano su malattie epatiche (alterazione del metabolismo del glicogeno) e sulla carenza di alfa‑1 antitripsina (AATD), che causano malattie del fegato e dei polmoni. Entrambi i trattamenti sarebbero in‑vivo.

Sperimentazioni Cliniche

Gli studi clinici sono appena iniziati. Gli studi di ematologia aumenteranno nel 2023, gli studi oncologici inizieranno nel 2023 e gli studi sulle malattie genetiche entro il 2024. È troppo presto per prevedere i risultati, anche se gli studi in vitro e sugli animali sono incoraggianti.

Finanze e Valutazione

1. CRISPR Therapeutics

La valutazione di CRISPR Therapeutics è di 4,3 miliardi di dollari, in calo rispetto al picco di 13,7 miliardi di dollari di gennaio 2021.

Poiché l’azienda non ha ancora un prodotto commercializzato, dipende dal suo saldo di cassa e da accordi con grandi aziende farmaceutiche.

Ad esempio, ha registrato 912 milioni di dollari di ricavi dalla sua collaborazione con Vertex nel 2021. Questo può essere confrontato con 438 milioni di dollari spesi in R&D e 102 milioni di dollari in spese amministrative generali nello stesso anno. Con soli 500 dipendenti, l’azienda sembra piuttosto snella, efficiente e focalizzata sull’innovazione.

L’azienda dispone di circa 2 miliardi di dollari in contanti, sufficienti a coprire le necessità fino al 2024. Non ha debiti o passività significative oltre alle passività operative correnti e ai contratti di locazione per le sue strutture di produzione.

Nel complesso, le finanze dell’azienda sono solide, anche se potrebbe dover raccogliere più fondi in futuro se i suoi farmaci per la malattia delle cellule falciformi e la talassemia non fossero rapidamente approvati. A questo proposito, il prezzo delle azioni elevato del 2021 avrebbe dovuto essere utilizzato meglio per raccogliere fondi anziché rischiare la valutazione attuale più bassa.

2. Beam Therapeutics

La valutazione di Beam Therapeutics è di 3,4 miliardi di dollari, in calo rispetto al picco di 8 miliardi di dollari di giugno 2021.

È simile a CRISPR Therapeutic ma è ancora più lontana dalla fase di commercializzazione, almeno da 1 a 3 anni prima rispetto a CRISPR Therapeutics.

Dispone di 1,1 miliardi di dollari in contanti e attività liquide, senza debiti significativi, solo locazioni a lungo termine e passività correnti.

Il reddito degli ultimi 9 mesi di 40 milioni di dollari derivante da collaborazioni e licenze è oscurato dalle spese di 65 milioni di dollari in spese generali e 225 milioni di dollari in R&D.

Nel complesso, le finanze di Beam Therapeutic sono più rischiose, poiché dispone di meno liquidità ed è meno vicina a generare ricavi dal suo prodotto, con le sperimentazioni cliniche appena avviate. Considerando che le sperimentazioni cliniche sono sempre un’impresa costosa, una certa diluizione degli azionisti esistenti è quasi inevitabile. L’unica possibile via d’uscita dalla diluizione proviene da un accordo con Pfizer (PFE ) su malattie epatiche e muscolari, con oltre 700 milioni di dollari di finanziamento se Beam raggiungerà i futuri traguardi.

Quale scegliere?

CRISPR Therapeutics è una scommessa più sicura grazie ai prodotti che si avvicinano alla commercializzazione, ai buoni risultati preliminari delle sperimentazioni cliniche e a un più ampio saldo di cassa. Il suo vantaggio di primo arrivato, avendo avuto come fondatore lo scopritore di CRISPR‑Cas9, è evidente nel suo progresso relativo. L’accordo con ViaCyte gli garantisce anche un ingresso nel vasto mercato del diabete, cosa difficile da replicare per i concorrenti, poiché la modifica genetica può aiutare nel diabete solo se combinata con la tecnologia brevettata di ViaCyte.
Beam Therapeutics è un titolo più speculativo. La sua tecnologia sembra più avanzata e potrebbe, col tempo, diventare un serio concorrente del prodotto di CRISPR Therapeutics. Tuttavia, resta da vedere se questa copertura tecnologica si tradurrà in una migliore assistenza sanitaria o in un maggiore potere di prezzo. Pertanto Beam Therapeutic sarà più attraente per chi è disposto a scommettere che alla fine vincerà la migliore tecnologia.
Entrambe le aziende probabilmente avranno successo a lungo termine, poiché i loro prodotti in sviluppo rappresentano la migliore opportunità affinché la modifica genetica diventi un’opzione medica di massa.
Tuttavia, la valutazione di Beam Therapeutics è troppo vicina a quella di CRISPR, considerando i maggiori rischi di diluizione, il più lungo tempo di immissione sul mercato (di diversi anni), il saldo di cassa più basso e le sperimentazioni cliniche meno avanzate.
Sulla base di questa differenza, CRISPR sembra un’opzione di investimento migliore, poiché a un prezzo sufficientemente vicino gli investitori ottengono un margine di sicurezza più ampio e un percorso più chiaro verso la redditività e il flusso di cassa libero. Inoltre, CRISPR Therapeutics ha anche una maggiore opzionalità grazie alla sua presenza nel mercato del diabete.