Illumina contro Pacific Bioscience: Scegliere l’Azienda di Sequenziamento del Genoma di Nuova Generazione

Sequenziamento del Genoma di Nuova Generazione

La medicina è sull’orlo di una rivoluzione guidata da una conoscenza del genoma umano in crescita esponenziale.

Un genoma è la sequenza genetica completa di una persona. Il primo genoma umano è stato sequenziato nel 2003 dopo 13 anni di lavoro intenso. Il progetto è costato 3 miliardi di dollari. Entro il 2007, il costo per sequenziare un genoma completo sarebbe stato “solo” 1 milione di dollari. Nel 2014, appena 1.000 $. Oggi, il costo è intorno a 600 $.

Potresti aver sentito parlare della Legge di Moore, che ha reso i computer parte della nostra vita quotidiana. Tuttavia, la diminuzione dei costi genomici è stata ancora più spettacolare.

Questo progresso è stato reso possibile dal NGS: Next Generation Sequencing. Utilizza l’avanzamento dei chip di silicio, ma invece di leggere il codice binario, legge il codice genetico. E più la produzione dei chip di silicio è progredita, più il NGS è diventato efficiente.

Questo drastico calo dei costi ha avuto 2 conseguenze:

• Un’inondazione di dati, con sempre più genomi sequenziati, che coprono tutte le ascendenze e le possibili patologie. Qualcosa che gli strumenti di IA e big data stanno ora iniziando a utilizzare.
• La possibilità di utilizzare la genomica come strumento diagnostico sui pazienti.

Fonte: Illumina

Avere l’intero mappaggio genetico di una persona rende molto più facile individuare cosa funziona o meno nel loro corpo. Per esempio, potremmo confrontare il genoma delle cellule sane con quello delle cellule cancerose.

I ricercatori potranno anche effettuare grandi analisi e scoprire cosa rende una persona vulnerabile allo sviluppo della malattia di Alzheimer quando altri no.

E non è tutto. La stessa tecnologia usata per sequenziare il DNA del genoma può anche essere impiegata per creare interi nuovi campi scientifici:

• Metagenomica: sequenziamento del genoma dei batteri che vivono nel nostro intestino e hanno un enorme impatto sulla nostra salute.
• Trascrittomi & Epigenetica: se il genoma è il progetto, i trascrittomi sono il modo in cui il progetto viene utilizzato nella pratica e in tempo reale. Questo sarà probabilmente molto rilevante per risolvere molte malattie incurabili e problemi metabolici.
• Agrigenomica: utilizzo della genomica per migliorare i rendimenti agricoli e la produttività degli animali da allevamento.
• Studi ecologici: valutare accuratamente la salute di un ecosistema e la sua diversità genetica.
• Biologia sintetica: la creazione di nuovi geni, tratti o interi organismi con uno scopo specifico: ad esempio batteri che mangiano plastica o alghe che producono biocarburante.

Storico delle Aziende

Come ho detto, il NGS si basa su chip di silicio modificati progettati per leggere il DNA in un processo automatizzato. Solo 2 aziende dominano il settore: Illumina e Pacific Bioscience della California (che chiamerò PacBio per brevità).

Illumina è stata fondata nel 1999, e PacBio nel 2004.

Il vantaggio del primo arrivato ha per molto tempo favorito fortemente Illumina. Oggi, la capitalizzazione di mercato di Illumina è di 34 miliardi di dollari, mentre quella di PacBio è di 2,5 miliardi. Illumina attualmente dispone di 21.000 macchine operative in tutto il mondo, mentre PacBio ne ha più di 1.000.

Nel complesso, Illumina è l’azienda dominante nel settore e ha cercato di diventare un monopolio. Nel 2019, Illumina ha tentato di acquisire PacBio per 1,2 miliardi di dollari, il che avrebbe eliminato il suo unico serio concorrente.

L’accordo è stato bloccato dalla Federal Trade Commission per preoccupazioni legate al mantenimento della concorrenza. Considerando la valutazione attuale di PacBio, è stato anche un bene per gli azionisti dell’azienda.

Entrambe le aziende operano con un modello di business simile a quello dei computer mainframe degli anni ’80. Le macchine di sequenziamento costano 1 milione di dollari o più e sono complesse da gestire, richiedendo una formazione ed esperienza significative. Di conseguenza, i loro principali clienti sono grandi ospedali, università e grandi aziende farmaceutiche.

Stiamo ora entrando nell’equivalente genomico degli anni ’90 per l’industria informatica. Sequenziatori più facili da usare e più economici stanno aprendo nuovi mercati nella diagnostica, nei piccoli istituti di ricerca e in tutti gli ospedali.

Man mano che i costi diminuiscono, vedremo la genomica penetrare in strutture di test più piccole. Questo è molto simile al modo in cui le macchine PCR si sono evolute, passando da strumenti di ricerca a utilizzo di massa, come durante la pandemia.

Si prevede che entro il 2027, l’oncologia quadruplicherà l’uso del NGS per la diagnostica, passando dal 2 % all’8 %. Dovrebbe anche raddoppiare per i test genetici e aumentare della metà per la salute riproduttiva e la ricerca.

Anche così, ciò darebbe al NGS una penetrazione di mercato di appena il 14 % entro il 2027, lasciando ampio spazio per una maggiore crescita della quota di mercato rispetto ad altre tecnologie. Questo spinge la crescita del mercato NGS al 18 % annuo, raddoppiando entro il 2026‑2027.

Fonte: Illumina

Fonte: PacBio

Tecnologia

Il dominio commerciale di Illumina non significa che i suoi prodotti siano superiori a quelli di PacBio. Hanno una precisione e costi simili. Entrambe le aziende stanno anche rilasciando nuove macchine di sequenziamento rivoluzionarie.

Fonte: Illumina

PacBio

PacBio ha recentemente acquisito Omniome, concedendole un vantaggio in precisione per la lettura di sequenze genetiche molto lunghe o molto corte. Il suo sistema Onso sarà specializzato su sequenze corte, mentre il suo sistema Revio HiFi potrà leggere sequenze lunghe e funzionare 24/7, consentendo di leggere 1.300 genomi umani completi all’anno (circa 4 al giorno).

PacBio prevede che le sequenze lunghe cresceranno molto più rapidamente rispetto al più ampio mercato NGS e afferma che i suoi sistemi sono 10 volte più precisi della concorrenza.

Fonte: PacBio

Aggiungerei che la strategia di marketing di PacBio su questo prodotto è piuttosto aggressiva, attaccando direttamente i prodotti equivalenti di Illumina, come puoi vedere in questo articolo.

Curiosamente, potrebbe anche ridurre il costo totale del sequenziamento del genoma. Senza entrare troppo nei dettagli tecnici, le sequenze corte devono essere riassemblate in un insieme completo. Così un genoma a lettura corta da 500 $ può rapidamente richiedere analisi aggiuntive per un costo extra di 1.000 $, per essere realmente utile come strumento diagnostico.

Quindi un’analisi a sequenza lunga Revio da 950 $, essendo più precisa, evita questo passaggio e risulta più economica per l’applicazione diagnostica.

Illumina

Illumina sta lanciando la NovaSeq X, prevista per essere esaurita per tutto il 2023. L’obiettivo della serie NovaSeq X è creare una quantità massiccia di nuovi dati.

Ciò avviene in combinazione con i sistemi Illumina che operano su una piattaforma aperta e un formato dati standardizzato, consentendo un migliore confronto tra studi scientifici e più collaborazione tra i ricercatori.

Riguardo alle acquisizioni, Illumina ha cercato di riacquistare una spin-off della propria azienda, chiamata Grail. Grail può rilevare il cancro molto presto solo da un campione di sangue (biopsia liquida). Questo potrebbe rappresentare una vera rivoluzione medica. L’azienda è stata scorporata nel 2016 e da allora ha raccolto 2 miliardi di dollari. Illumina è pronta a pagare 9,7 miliardi per riacquistarla.

Il problema è che l’accordo è stato bloccato dalla Commissione Europea per evitare che Illumina avesse un monopolio sulla biopsia liquida. Anche la FTC americana ha sollevato obiezioni. Illumina ha ignorato tutto e l’ha comunque acquisita.

Ora, Illumina ha dovuto mettere da parte 609 milioni di dollari per una possibile multa dell’UE. E potrebbe essere costretta dai regolatori a scorporare nuovamente Grail con perdite significative. Questo riflette negativamente sulla gestione di Illumina, poiché avrebbero dovuto, prima di tutto, non scorporare Grail e, in secondo luogo, gestire meglio l’acquisizione e il rischio normativo.

Differenza strategica tra i due leader del GNS

Nel quadro più ampio, sembra che PacBio stia finalmente sviluppando una strategia distinta dall’essere solo un follower di Illumina, concentrandosi su dati ad alta affidabilità rispetto alla più ampia raccolta di dati di Illumina. Questo è anche il risultato di un mercato sufficientemente maturo per far emergere utenti più sofisticati, così come applicazioni di nicchia come il sequenziamento lungo, ora sufficientemente grandi da giustificare macchinari dedicati.

Per mantenere l’analogia con l’industria tecnologica, se Illumina è il gigante, Microsoft (MSFT ) onnipresente della genomica, PacBio sta diventando un’Apple (AAPL ) specializzata e ad alte prestazioni della genomica.

Confronti aziendali

Situazione competitiva

Il focus di PacBio sull’analisi di sequenze lunghe ad alta precisione dovrebbe dargli un vantaggio nella diagnostica per i prossimi anni. La direzione di PacBio crede che ciò possa aumentare la penetrazione di mercato dell’azienda nella genomica umana dal 5 % al 10 % e nell’oncologia (cancro) dall’1 % al 5 %.

Quegli obiettivi potrebbero essere un po’ aggressivi, ma credo che PacBio abbia, per ora, un vantaggio nelle analisi cliniche che beneficiano dei metodi di sequenziamento lungo.

Il vantaggio di Illumina sembra essere più legato ai costi. Si prevede che il sistema NovaSeq X porti l’analisi del genoma completo a 200 $. Questo livello è stato a lungo previsto come il prezzo necessario affinché i clinici inizino a fare sequenziamento genomico di routine.

Questo è anche un prezzo sufficientemente basso da giustificare che alcuni paesi effettuino il sequenziamento del genoma per l’intera popolazione, forse iniziando con ogni neonato. In generale, ciò dovrebbe aumentare notevolmente il mercato del NGS.

Personalmente mi aspetto che la crescita della domanda possa sorprendere tutti, inclusa la direzione di Illumina e PacBio. Proprio come l’ascesa dei PC ha sorpreso tutti all’inizio degli anni ’90. Non sarei sorpreso se tra 10 anni controllassimo regolarmente i dati genomici per aiutare a progettare diete personalizzate, ottimizzare il dosaggio dei farmaci o calcolare la nostra vulnerabilità a specifiche malattie infettive o al cancro.

Valutazione

Illumina Il prezzo delle azioni è sceso di oltre il 50 % dal suo picco di luglio 2021 ed è rimasto stabile negli ultimi 6 mesi. Anche così, è ancora piuttosto costoso con un rapporto prezzo‑vendite di 7,3.

Le entrate sono cresciute del 14,1 % annuo negli ultimi 10 anni ed è ancora in forte crescita.

ILMN Grafico dei prezzi

La questione sull’azione riguarda più la redditività immediata. Il costo dell’acquisizione di Grail e una possibile multa UE fino al 10 % del fatturato dell’azienda + la costrizione a scorporare Grail incombono sul titolo.

Tuttavia, l’azienda controlla la grande maggioranza del mercato NGS, che è destinato a raddoppiare in 4‑5 anni. Ha anche di gran lunga il più grande budget per R&D ed è sul punto di dividere il costo per genoma per un altro fattore 3. Quindi, finché l’azienda continuerà a performare in termini di prezzo/genoma, mi aspetto che rimanga lo standard nella maggior parte della ricerca genomica e per scopi medici generali.

PacBio ha avuto un’azione del prezzo delle azioni ancora più movimentata negli ultimi 2 anni.

Nel giugno 2020, era a 3,73 $/azione.  Nel giugno 2021, era a 34,97 $, spinto dal boom complessivo del biotech e dei test genetici scatenato dalla pandemia.  Poi è sceso a 4,37 $ a luglio 2022 e si è ripreso fino a 11,21 $ odierni.

PACB Grafico dei prezzi

Il profilo di crescita a lungo termine dell’azienda è “solo” il 9,9 % di crescita dei ricavi negli ultimi 5 anni.

Secondo tutti i parametri, PacBio sembra più valorizzata rispetto a Illumina: il suo rapporto vendite‑prezzo è molto elevato, 18,3; dal 2017, ha avuto solo un anno di profitto nel 2020, mentre gli altri hanno registrato perdite nel flusso di cassa libero e nell’utile netto.

Grazie a un grande investimento di 900 M$ da parte di Softbank nel 2021, l’azienda non corre alcun rischio di esaurire la liquidità, anche se attualmente non è redditizia.

Quale scegliere?

Da un punto di vista tecnico, entrambe le aziende sono eccellenti. Hanno una tecnologia molto avanzata e non hanno veri concorrenti se non l’una l’altra.

Alcune startup stanno ovviamente cercando di entrare, come, ad esempio, Ultima Genome, ma sarà una battaglia difficile entrare in un mercato molto conservatore, come dimostra la lotta di PacBio per crescere fuori dall’ombra di Illumina.

Ho usato l’analogia con le aziende tecnologiche degli anni ’80‑’90. Penso che Illumina sia simile a Intel (INTC ) o Microsoft in quel periodo. Hanno una grande tecnologia di base e il vantaggio di una enorme base di utenti, stabilendo di fatto gli standard per l’industria.

Le lamentele delle autorità di regolamentazione mi ricordano come Microsoft fosse accusata di essere troppo grande e troppo potente all’epoca. Come si risolverà la situazione dell’acquisizione di Grail potrebbe essere un catalizzatore per un prezzo più basso o per un rimbalzo.

La diminuzione dei costi e i nuovi casi d’uso guidano la crescita del mercato, che Illumina può poi catturare nella maggioranza. Grazie alla sua posizione dominante, è anche il principale beneficiario di un mercato più ampio su cui distribuire i suoi costi fissi di produzione e R&D.

In questo contesto, gli investitori in Illumina probabilmente otterranno buoni rendimenti a lungo termine, beneficiando della posizione dominante persistente dell’azienda. Gli investitori avversi al rischio potrebbero preferire attendere notizie definitive sul futuro dell’acquisizione di Grail prima di mettere a rischio i loro soldi.

Al contrario, PacBio è una scommessa più rischiosa. Ha sempre faticato a essere redditizia e avrebbe potuto trovarsi in difficoltà finanziarie se non fosse stato per l’iniezione di liquidità in condizioni molto favorevoli da parte di SoftBank al culmine della corsa biotech della pandemia.

Nonostante questo passato problematico, PacBio è riuscita non solo a tenere il passo con Illumina, ma anche a diventare tecnicamente superiore in alcuni aspetti. Nel complesso, considero questo un risultato di per sé, poiché PacBio opera con un budget R&D di gran lunga più piccolo rispetto a quello di Illumina.

Per questo, mi aspetto che la strategia di PacBio di espandersi aggressivamente nell’oncologia e nella salute umana abbia inizialmente molto successo.

Davvero, l’analogia è valida, e PacBio sembra l’Apple degli anni ’90. Ricorda, Apple era un’azienda in difficoltà nel 1995‑1997, sull’orlo del fallimento, e salvata all’ultimo minuto con un’iniezione di liquidità.

È diventata il gigante che è oggi grazie a un’innovazione snella e allo sviluppo di un prodotto tecnologicamente superiore, attraente per una nicchia di professionisti che cercano prestazioni ottimali più che risparmi sui costi.

Quindi, credo che PacBio sia un tipo di investimento a più alto rischio e più alto rendimento rispetto a Illumina. Potrebbe fallire nella sua ambizione di spingere l’industria ad adottare il sequenziamento più lungo come metodo diagnostico. Oppure potrebbe avere successo e crescere più rapidamente del già molto veloce settore NGS.

In ogni caso, questo è un investimento più adatto a investitori esperti, poiché potrebbe essere altamente volatile. Una buona comprensione tecnica della sottigliezza della tecnologia di sequenziamento può aiutare anche. Questo è importante perché il successo a lungo termine di PacBio sarà legato alla sua capacità di rimanere avanti rispetto alla precisione del sequenziatore di base di Illumina.