Udito Ripristinato nei Bambini Sordi nella Prova Clinica di Terapia Genica

Uno nuovo studio ha dimostrato l’efficacia della terapia genica nel recupero dell’udito per chi soffre di sordità ereditaria chiamata DFNB9, una preoccupazione significativa dato che più di 1,5 miliardi di persone sono colpite da perdita uditiva a livello globale. Di queste, circa 26 milioni soffrono di sordità congenita, ovvero perdita uditiva presente alla nascita. 

Inoltre, negli esseri umani, la perdita uditiva sensorineurale (perdita uditiva dovuta a danni all’orecchio interno) è uno dei deficit sensoriali più comuni. Nei paesi sviluppati, questo tipo di perdita uditiva colpisce da uno a due su 1000 neonati. 

Il primo gene della sordità è stato scoperto negli ultimi decenni e da allora, oltre 120 geni sono stati associati alla causa della perdita uditiva non sindromica, che è una perdita parziale o totale dell’udito non associata ad altri segni e sintomi.

Ora, DFNB9 o sordità autosomica recessiva 9 (DFNB9) è caratterizzata da due principali caratteristiche: perdita uditiva bilaterale non sindromica prima che l’individuo abbia sviluppato l’uso del linguaggio e la meno comune neuropatia uditiva non sindromica sensibile alla temperatura.

Questa sordità ereditaria si verifica solitamente durante i primi due anni di vita come neuropatia uditiva. Questa disabilità è causata da varianti di sequenza patogeniche nel gene otoferlina (OTOF), che è grande 21 kb. È principalmente espressa nelle cellule ciliate interne della coclea e nel cervello e può essere coinvolta nel traffico delle vescicole sinaptiche. Le mutazioni in questo gene (otoferlina) causano DFNB9. 

Ora, per trattare questa disabilità, i ricercatori di Mass Eye and Ear hanno condotto un nuovo studio. Un membro di Mass General Brigham, Mass Eye and Ear è un ospedale specializzato con sede a Boston che si concentra su oftalmologia (cura degli occhi), otorinolaringoiatria (cura di naso, orecchie e gola) e medicina e ricerca correlate. Questo centro internazionale è stato fondato nel 1824 ed è un ospedale universitario della Harvard Medical School. 

L’ospedale universitario specializzato ha avviato la sperimentazione clinica più di un anno fa, essendo il primo a utilizzare la terapia genica su un bambino con DFNB9. Ha anche il più alto numero di pazienti trattati e il più lungo follow‑up fino ad oggi. 

La sperimentazione è stata condotta in collaborazione con l’Ospedale di Oculistica e Otorinolaringoiatria dell’Università di Fudan (FDEENT) a Shanghai, Cina. Lo studio si è svolto in Cina e ha riportato che cinque dei sei bambini trattati con terapia genica hanno mostrato un recupero dell’udito e miglioramenti nel riconoscimento del parlato. Secondo i risultati, pubblicati su The Lancet il 24 gennaio e che saranno presentati anche più tardi questa settimana all’incontro annuale dell’Association for Research in Otolaryngology, lo studio non ha segnalato tossicità limitanti la dose.

Attualmente non esistono farmaci approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per aiutare la sordità ereditaria, portando alla scoperta di nuove soluzioni come le terapie geniche. E la nuova tecnologia si è dimostrata un trattamento efficace per i pazienti con una forma specifica di sordità autosomica recessiva causata da mutazioni del gene OTOF (otoferlina), chiamata DFNB9. 

Uno Sguardo alla Terapia Genica

Prima di approfondire i risultati dello studio, diamo prima uno sguardo alla terapia genica. Questo tipo di trattamento delle malattie altera i geni all’interno delle cellule del corpo, sostituendo un gene difettoso o aggiungendone uno nuovo per curare o combattere le malattie in modo più efficace.

I geni contengono DNA (acido desossiribonucleico), una molecola che trasporta tutte le informazioni per lo sviluppo e il funzionamento di un organismo. Quando non funzionano correttamente, causano malattie. Nella terapia genica, l’approccio può consistere nel sostituire il gene difettoso o aggiungere un nuovo gene per curare la malattia o aiutare il corpo a combatterla meglio.

I ricercatori stanno studiando la sostituzione dei geni mutati perché funzionano in modo errato o non funzionano affatto. Per esempio, molti tipi di cancro sono stati collegati a un gene p53 difettoso, poiché impedisce la crescita tumorale. Quindi, sostituendo questo gene difettoso, le cellule tumorali possono essere indotte a morire.

Un altro modo è correggere i geni mutati che causano malattie in un individuo. Se i medici disattivano il gene responsabile, questo smetterà di promuovere la malattia. Il sistema immunitario potrebbe anche essere addestrato a riconoscere le cellule malate e poi attaccarle.

In questo modo, la terapia genica ha un grande potenziale per trattare molte malattie, come le malattie cardiache, il diabete, il cancro, la fibrosi cistica, l’emofilia e l’AIDS.

Tuttavia, non è ancora ampiamente utilizzata. Per esempio, negli Stati Uniti è attualmente disponibile solo nell’ambito di sperimentazioni cliniche, monitorate dalla FDA e dal National Institutes of Health (NIH). I ricercatori di tutto il mondo stanno ancora studiando come utilizzare in modo sicuro la terapia genica e il suo impatto.

Per quanto riguarda il metodo usato per trasferire materiale genetico nelle cellule, esistono due tipi: vettori virali e non virali.

I vettori virali, che hanno ottenuto successi clinici all’inizio degli anni ’90, sono stati usati sia per malattie acute che croniche. Questi vettori possono essere ottimizzati per consentire il targeting specifico dei tessuti, l’integrazione cromosomica in una posizione particolare e l’infezione efficiente delle cellule in divisione e non in divisione a lungo termine.

Al contrario, i metodi di consegna genica non virali utilizzano composti naturali e sono relativamente sicuri. Presentano anche una bassa immunogenicità, cioè la capacità di un antigene di innescare risposte immunitarie nel corpo. Inoltre, beneficiano dell’assenza di limitazioni nella dimensione dell’inserto di DNA, ma sono limitati da una bassa efficienza di trasferimento genico.

Mentre la terapia genica è estremamente vantaggiosa, non è priva di problemi. Poiché la terapia genica utilizza un vettore come veicolo, il corpo può riconoscere il nuovo veicolo (come i virus) come un intruso e attaccarlo, causando infiammazione e persino insufficienza d’organo.

C’è anche la possibilità di modifiche genetiche non intenzionali. Questo off‑target può causare gravi problemi di salute come il cancro.

L’alto costo della terapia genica è un altro grande svantaggio, poiché il prezzo di questo trattamento può facilmente superare i milioni di dollari. Perciò, non molte persone possono permetterselo. Le aziende di terapia genica, tuttavia, giustificano il prezzo citando il notevole miglioramento della qualità della vita che questo nuovo trattamento offre. Detto ciò, ci si aspetta che i costi diminuiscano una volta che i prodotti saranno sviluppati per malattie più diffuse con popolazioni di pazienti più ampie.

Negli anni, la terapia genica ha aiutato neonati nati con malattie retiniche che hanno portato alla cecità totale, ha programmato cellule immunitarie per riconoscere e colpire le cellule con mutazioni cancerose, e ha permesso il trattamento di disturbi del sangue come la malattia delle cellule falciformi e la beta‑talassemia tramite editing di precisione. La terapia genica ha anche mostrato risultati promettenti nel contrastare una potenzialmente letale malattia neurodegenerativa come l’atrofia muscolare spinale (SMA) fornendo le istruzioni genetiche necessarie direttamente alle cellule del corpo.

Quindi, manipolando l’espressione di un gene o modificando le proprietà biologiche delle cellule viventi, la terapia genica continua a mostrare un grande potenziale ed è un’area di ricerca attiva per sviluppare nuovi trattamenti efficaci per una varietà di malattie.

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“Risultati Veramente Straordinari” dello Studio

Ora, torniamo allo studio condotto da Mass Eye and Ear con sede negli Stati Uniti e dall’Ospedale di Oculistica e Otorinolaringoiatria dell’Università di Fudan con sede in Cina, finanziato da Shanghai Refreshgene Therapeutics, National Natural Science Foundation of China, National Key R&D Program of China, Science and Technology Commission of Shanghai Municipality.

Nei bambini nati con perdita uditiva, dal 50% al 60% della disabilità è dovuta a fattori genetici. DFNB9 è un esempio di ciò, una malattia genetica causata dalla mutazione del gene OTOF. Questa malattia è causata da un fallimento nella produzione di una proteina otoferlina funzionante perché la proteina otoferlina è necessaria per la trasmissione dei segnali sonori dall’orecchio al cervello.

Secondo Zheng-Yi Chen, DPhil, scienziato associato presso i Laboratori Eaton-Peabody (EPL) di Mass Eye and Ear, l’incapacità dei bambini di sentire può portare a uno sviluppo cerebrale anormale senza intervento.

Questo AAV, capace di essere ingegnerizzato per svolgere funzioni specifiche nella terapia genica, si è dimostrato sia efficace che sicuro nelle sperimentazioni cliniche.

L’AAV trasportava una versione del gene umano OTOF, che i ricercatori hanno introdotto nell’orecchio interno dei pazienti tramite una procedura chirurgica specializzata usando un’unica iniezione del vettore virale a dosi variabili.

All the children in the trial had total deafness, with an average auditory brainstem response (ABR) threshold of over 95 decibels. However, after 26 weeks, five out of six children showed significant hearing recovery, evidenced by a 40-57 decibel reduction in their ABR testing. Additionally, there were marked improvements in their speech perception, and their ability to engage in normal conversations was effectively restored.

“I risultati di questo studio sono davvero straordinari. Abbiamo visto la capacità uditiva dei bambini migliorare drasticamente settimana dopo settimana, così come il recupero del loro linguaggio.”

– Chen, che è anche professore associato di Otorinolaringoiatria alla Harvard Medical School

Per quanto riguarda eventuali segni di tossicità severe durante la terapia, non è stata osservata alcuna tossicità limitante la dose. Tuttavia, un follow‑up sui pazienti ha rilevato 48 eventi avversi. La maggior parte di questi eventi (96%) erano di grado basso, mentre il resto era temporaneo senza impatto a lungo termine.

Questo studio, il primo a avviare la sperimentazione clinica della terapia genica OTOF, dimostra davvero l’efficacia della terapia genica così come prove della sua sicurezza nel trattamento di DFNB9. Ma non è tutto. Questo trattamento ha anche il potenziale per altre forme di perdita uditiva genetica.

“Sono davvero entusiasta del nostro futuro lavoro su altre forme di perdita uditiva genetica per portare trattamenti a più pazienti.”

– Yilai Shu, che è l’autore principale dello studio

Shu è il vice direttore del FDEENT e, prima di ciò, ha lavorato come borsista post‑dottorato nel laboratorio di Chen presso Mass Eye and Ear.

Oltre a dimostrare il potenziale della terapia genica nella perdita uditiva, lo studio contribuisce anche alla comprensione della sicurezza dell’inserimento di AAV nell’orecchio interno umano. In generale, gli AAV hanno un limite di dimensione del gene, ma in questo caso, un vettore dual‑AAV che trasporta con successo due parti del gene OTOF è notevole, aprendo la porta al suo utilizzo con altri geni di grandi dimensioni che potrebbero essere troppo grandi per il vettore.

Nel prossimo passo, i ricercatori pianificano di ampliare la dimensione del campione della sperimentazione clinica e monitorare i risultati su un periodo più lungo. Chen ha detto:

“Non da quando gli impianti cocleari sono stati inventati 60 anni fa c’è stato un trattamento efficace per la sordità. Questo è un enorme traguardo che simboleggia una nuova era nella lotta contro tutti i tipi di perdita uditiva.”

Aziende che Usano la Terapia Genica per Sviluppare Soluzioni

Ora, diamo uno sguardo a qualche nome di spicco che utilizza questa nuova tecnologia per sviluppare soluzioni a disabilità umane, inclusi protesi, perdita uditiva, perdita della vista e altro.

#1. Spark Therapeutics

Acquisita dal gigante farmaceutico svizzero Roche nel 2019 per 4,8 miliardi di dollari, Spark Therapeutics è nota per aver ricevuto la prima approvazione FDA per il trattamento di disturbi retinici ereditari nel 2017. La soluzione era Luxturna, una terapia genica per una rara forma di cecità ereditaria. Sebbene sia un trattamento costoso, oltre 300 occhi sono stati trattati e continua a mostrare risultati incredibili, con i pazienti che mantengono la loro visione migliorata diversi anni dopo.

Scorporata dal Children’s Hospital of Philadelphia più di dieci anni fa, Spark ora si concentra su una nuova linea di prodotti per portare le terapie geniche a malattie che colpiscono popolazioni di pazienti molto più ampie. L’anno scorso, l’azienda ha avviato il suo più grande progetto fino ad oggi, un centro di innovazione per la terapia genica da 575 milioni di dollari a Philadelphia. Il secondo prodotto di Spark sul mercato potrebbe essere un trattamento sperimentale per l’emofilia B che ha concesso in licenza a Pfizer (PFE ) nel 2014. Nel frattempo, il candidato della terapia genica per l’emofilia A dell’azienda è in fase 3 di sperimentazione clinica, e un altro per la malattia di Pompe è nelle fasi iniziali.

#2. Editas Medicine

Questa azienda sta sfruttando la terapia genica per persone con malattie gravi. Editas Medicine (EDIT ) sta lavorando con le nucleasi CRISPR Cas9 e Cas12a, che consentono l’accesso a una varietà di mutazioni genetiche. Recentemente, l’azienda ha condiviso dati preliminari per il suo candidato modificato geneticamente renizgamglogene autogedtemcel (reni-cel), progettato per affrontare la malattia delle cellule falciformi (SCD). Lo scorso mese, Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) ha firmato un accordo di licenza da 100 milioni di dollari con Editas per utilizzare la sua tecnologia di editing genico Cas9.

Le azioni della società di editing del genoma attualmente scambiano a $7,63, in calo del 24,68% dall’inizio dell’anno (YTD). Editas ha registrato un fatturato (TTM) di $24,61 milioni e ha un EPS (TTM) di -2,71 e un P/E (TTM) di -2,82.

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#3. Voyager Therapeutics

Questa azienda è specializzata nell’ingegneria dei vettori AAV e sviluppa capsidi AAV di nuova generazione per le terapie geniche. All’inizio di quest’anno, Novartis ha firmato una collaborazione e un accordo di licenza per capsidi del valore di 1,3 miliardi di dollari con Voyager per sviluppare terapie geniche per la malattia di Huntington e l’SMA.

Con una capitalizzazione di mercato di $409,825 milioni, le azioni di Voyager scambiano a 7,60, in calo del 9,95% YTD. L’azienda ha registrato un fatturato (TTM) di $158,39 milioni e ha un EPS (TTM) di 1,24 e un P/E (TTM) di 6,11.

Considerazioni Conclusive

La terapia genica è la tendenza farmaceutica più importante, e per buoni motivi. Il campo in continua evoluzione sta diventando un focus importante nell’industria sanitaria per la sua capacità di trattare condizioni come la perdita uditiva modificando le mutazioni che le causano.

Mentre ci sono diverse sfide da affrontare, man mano che il campo della terapia genica continua a espandersi, avremo trattamenti che cambiano la vita e che prima non erano possibili, trasformando completamente il settore sanitario. 

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