Una nuova terapia di editing genetico potrebbe combattere l’alto colesterolo

Un rapporto di una biotech con sede nel Massachusetts, Verve Therapeutics , ha mostrato che l’editing genetico può ridurre in modo evidente i livelli di colesterolo nei pazienti, e in modo sicuro. L’azienda ha condiviso i risultati del trattamento sperimentale per abbassare il colesterolo che utilizza l’editing genetico durante una riunione dell’American Heart Association. 

Questo faceva parte di un esperimento in cui una manciata di pazienti con grave malattia cardiaca che causava loro dolore toracico e infarti hanno volontariamente accettato un trattamento che utilizzava l’editing genetico dopo che i farmaci per abbassare il colesterolo non erano riusciti a ridurlo al livello raccomandato dai cardiologi.

Il colesterolo è una sostanza cerosa presente nelle cellule del sangue. È necessario al corpo per costruire cellule sane e produrre vitamina D e ormoni. Tuttavia, alti livelli di colesterolo nel sangue provocano depositi di grasso nei vasi sanguigni. Questo restringe o blocca le arterie, aumentando il rischio di malattie cardiache o di ictus, due delle principali cause di morte negli Stati Uniti.

Secondo i Centers for Disease Control and Prevention (CDC), quasi 2 adulti su 5 negli Stati Uniti hanno il colesterolo alto.

Data la gravità della situazione, scienziati e ricercatori hanno sfruttato nuove tecnologie per trattare questo problema. Oltre alle modifiche dello stile di vita, come una dieta sana e esercizio regolare, gli approcci tradizionali per abbassare i livelli di colesterolo includono farmaci come statine, ezetimibe e inibitori PCSK9. 

Negli ultimi anni, le tecnologie di editing genetico hanno mostrato promettenti risultati nell’affrontare i fattori genetici che contribuiscono a livelli elevati di colesterolo, come avvenuto in questo esperimento, che è stato senza precedenti nei pazienti.

L’editing genetico o l’editing del genoma riguarda la modifica del DNA di organismi come piante, animali e batteri. Queste tecnologie consentono agli scienziati di aggiungere, rimuovere o alterare materiale genetico in un punto specifico del genoma. Gli scienziati stanno usando l’editing del genoma per studiare malattie che colpiscono gli esseri umani e sviluppare trattamenti per prevenirle e curarle.

Sebbene le tecnologie di editing del genoma siano state sviluppate decenni fa, è solo negli ultimi anni che CRISPR è emerso come la tecnica più popolare per modificare il DNA. Grazie a questo nuovo strumento di editing del genoma, più economico, più semplice, più veloce, più efficiente e più preciso rispetto ad altri metodi, molti scienziati ora usano la tecnica Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR).

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Il Trattamento di Editing Genetico Riduce il Colesterolo

Ora, nell’ultimo esperimento, Verve Therapeutics ha coinvolto dieci pazienti nella sperimentazione in Nuova Zelanda e nel Regno Unito. Questi pazienti avevano un’età media di 54 anni e un’anomalia genetica chiamata ipercolesterolemia familiare (FH) che colpisce circa un milione di persone negli Stati Uniti. 

Guidati dal CEO di Verve, Dr. Sekar Kathiresan, in questo nuovo studio, i pazienti hanno ricevuto una singola infusione di nanoparticelle lipidiche microscopiche, che contenevano una fabbrica molecolare al loro interno. Questa fabbrica molecolare serve a modificare un gene specifico nel fegato, il luogo della sintesi del colesterolo. 

Questo gene è PCSK9, responsabile dell’aumento del colesterolo cattivo, cioè LDL (lipoproteine a bassa densità). Il trattamento ha utilizzato una forma nuova e più precisa di CRISPR chiamata editing di base per inattivare PCSK9.

In questo esperimento, l’idea era di bloccare il gene PCSK9 trasportando le nanoparticelle lipidiche direttamente al fegato attraverso il sangue. Quando entrano nelle cellule epatiche e si aprono, rivelano due molecole: una dirige il DNA a produrre uno strumento di editing genetico, mentre l’altra è una guida che porta questo strumento al gene PCSK9 da modificare.

Considerato da molti come “quasi fantascienza”, il singolo trattamento per abbassare il colesterolo spegne il gene PCSK9 per una protezione a vita dalle malattie cardiache. Secondo Verve, questo è la “prima prova in assoluto” di riscrittura di una singola lettera del DNA nel fegato umano con un effetto clinico. 

“È una svolta dimostrare negli esseri umani che l’editing di base in vivo funziona in modo efficiente nel fegato.”

– Gerald Schwank, ricercatore di editing genetico presso l’Università di Zurigo (non coinvolto nella sperimentazione clinica)

Nel piccolo trial, i pazienti non hanno ricevuto la stessa dose, ma dosi variabili. Quelli che hanno ricevuto dosi più basse non hanno mostrato risultati significativi. Tuttavia, tre pazienti che hanno ricevuto le dosi più alte hanno visto i loro livelli di LDL diminuire notevolmente. La dose più alta ha registrato una riduzione del 55%, e la successiva ha mostrato riduzioni del 39% e del 48%.

“Questa è una strategia che potrebbe essere rivoluzionaria. Ma dobbiamo assicurarci che sia sicura.”

– Karol Watson, cardiologo presso UCLA

Se osserviamo coloro che hanno ricevuto le dosi più alte, lo studio mostra che hanno avuto sintomi simil-influenzali per alcune ore. Tra questi, due pazienti hanno avuto eventi avversi gravi; un paziente ha subito un arresto cardiaco poco più di un mese dopo l’infusione, mentre l’altro ha avuto un infarto il giorno dopo l’infusione. È stato dimostrato post-mortem che il primo aveva molte delle sue arterie coronarie ostruite, mentre il secondo ha sperimentato dolori toracici ma non li ha segnalati. Il comitato indipendente di sicurezza dei dati e monitoraggio della sperimentazione ha considerato questi eventi come risultato della grave malattia cardiaca sottostante del paziente e ha deciso di continuare lo studio.

L’azienda prevede di arruolare più pazienti nel suo studio il prossimo anno e di avviare una sperimentazione più ampia nel 2025. Alla fine dello scorso anno, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha sospeso l’inizio della sperimentazione per poi sollevarla quest’anno, consentendo a Verve Therapeutics di iniziare a reclutare pazienti anche negli Stati Uniti. Il regolatore statunitense ha dato il via libera dopo che l’azienda ha condiviso approfondimenti e dati riguardanti l’editing genetico che non altera il DNA in cellule spermatiche ed ovulari. 

Il Futuro Promettente dell’Editing Genetico nella Cardiologia Preventiva

Un decennio fa, quando i ricercatori hanno iniziato a studiare il problema, hanno scoperto individui rari ma sani con livelli di colesterolo incredibilmente bassi a causa del gene PCSK9 mutato e non funzionante, il che li proteggeva dalle malattie cardiache. Questo ha portato alla creazione di anticorpi per bloccare PCSK9 che i pazienti si iniettavano una volta a settimana. Nel corso degli anni, lo sviluppo ha portato a iniezioni di RNA somministrate due volte l’anno per impedire la produzione del gene.

Il fatto è che, anche dopo essere stati diagnosticati con una malattia cardiaca, meno del 60% dei pazienti assume una statina, e solo un quarto ne assume una delle statine ad alta intensità più efficaci. Attualmente, la cura prevede l’assunzione di pillole quotidiane e iniezioni intermittenti per decenni, imponendo un notevole onere non solo ai pazienti ma anche ai fornitori e al sistema sanitario, ha osservato Andrew Bellinger, chief scientific officer di Verve Therapeutics. Pertanto, c’è interesse e attenzione verso l’editing genetico come trattamento unico e risposta a vita. 

Uno studio all’inizio del 2018 dalla Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania ha scoperto che usando l’editing di base, possiamo imitare gli effetti protettivi di una mutazione genetica — perdita di funzione del gene ANGPTL3, che abbassa i livelli di colesterolo e i rischi di malattie cardiache. 

Secondo cardiologi ed esperti di editing genetico, questi trattamenti hanno il potenziale di trasformare la cardiologia preventiva.

“Anche per veterani esperti di questo campo come me, questo è un giorno di cui ricorderemo. Vedo oggi come l’attraversamento del Rubicone in modo positivo. Non è un piccolo passo. È un balzo verso un nuovo territorio.”

– Fyodor D. Urnov, editore genetico presso l’Innovative Genomics Institute di Berkeley, California

I risultati di questo esperimento potrebbero essere davvero benefici per milioni di pazienti in tutto il mondo che lottano contro le malattie cardiache, che rimangono una delle principali cause di morte. Solo negli Stati Uniti, vediamo oltre 800.000 persone che hanno infarti ogni anno.

I dati promettenti della sperimentazione e il potenziale del trattamento hanno spinto il gigante farmaceutico Eli Lilly a contribuire con 60 milioni di dollari per collaborare con Verve Therapeutics. Ma non è tutto. L’azienda ha anche scelto di acquisire ulteriori diritti sui programmi di Verve per altri 250 milioni di dollari. 

Il chief scientific and medical officer di Eli Lilly, Dr. Daniel Skovronsky, ha dichiarato in un’intervista che fino a ora l’editing genetico era visto come un trattamento riservato a “malattie molto rare dove non esiste altra terapia”. Ma ora può essere usato per malattie più comuni, a condizione che questa tecnica possa essere resa “sicura e ampiamente disponibile”.

Questo trattamento può essere estremamente benefico per i giovani, in particolare con livelli di colesterolo geneticamente alti e rischi vitali molto elevati. Un editing genetico precoce nei pazienti più giovani potrebbe prevenire l’indurimento delle arterie. “Potrebbe essere una medicina incredibile,” ha detto la Dr.ssa Martha Gulati, direttrice della cardiologia preventiva presso lo Smidt Heart Institute del Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles. Non è stata coinvolta nella sperimentazione ed è presidente dell’American Society for Preventive Cardiology. Tuttavia, questo è ancora lontano nel futuro poiché bisogna ancora verificare se l’editing genetico è sicuro, efficace e ha effetti duraturi.

Quindi, sebbene sia entusiasmante, la sicurezza rimane la preoccupazione principale, con gli esperti che parlano degli effetti off-target del trattamento, che comportano l’editing non intenzionale di geni che potrebbero potenzialmente causare problemi di salute come il cancro, presentando molte incertezze. Tuttavia, secondo l’azienda, non hanno rilevato alcun editing off-target nelle cellule epatiche umane, e il rischio è molto basso. 

Il primo paziente è stato trattato solo sei mesi fa, sebbene uno studio precedente su scimmie della durata di due anni e mezzo abbia ridotto il colesterolo cattivo fino al 69% e mostrato risultati persistenti. Ci sono anche preoccupazioni sul costo del trattamento, dato che alcune terapie geniche approvate hanno prezzi di milioni di dollari. 

Detto ciò, i risultati sono stati piuttosto impressionanti ed entusiasmanti, con il notevole trattamento che ha il potenziale di fornire un nuovo potente modo per prevenire infarti e ictus. Questo è chiaramente solo l’inizio, poiché sono necessari ulteriori studi su una gamma più ampia di pazienti.

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Aziende che Affrontano il Problema del Colesterolo con Metodi di Ricerca Unici

Ora, diamo un’occhiata ad alcuni nomi di spicco che stanno conducendo ricerche per affrontare questo grave problema del colesterolo negli adulti e nelle generazioni più giovani con mezzi innovativi. 

#1. Amgen

L’azienda biotecnologica sviluppa e produce vari terapeutici umani ed è nota per il suo lavoro nelle malattie cardiovascolari. Nel 2015, la FDA ha approvato il farmaco di Amgen per abbassare il colesterolo (AMGN ) chiamato Repatha Injection che inibisce PCSK9. Nel 2021, Repatha ha ottenuto l’approvazione della FDA per ridurre il colesterolo cattivo per pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH). 

Con una capitalizzazione di mercato di 151,9 miliardi di dollari, le azioni AMGN sono quotate a 283,90 $, in rialzo dell’8% quest’anno. L’azienda ha registrato un fatturato negli ultimi dodici mesi (TTM) di 26,833 miliardi di dollari con un EPS (TTM) di 14,07, un P/E (TTM) di 20,18 e un ROE (TTM) di 133,80%. Amgen paga anche un dividendo con rendimento del 3,17%.

#2. Regeneron Pharmaceuticals

Regeneron è coinvolta nello sviluppo di farmaci che mirano a PCSK9 per ridurre il colesterolo LDL. Nel 2021, la FDA ha approvato Evkeeza per trattare pazienti adulti e pediatrici con una rara forma ereditaria di colesterolo alto. All’inizio di quest’anno, l’agenzia federale ha approvato l’uso ampliato del suo farmaco nei bambini di età compresa tra 5 e 11 anni.

Con una capitalizzazione di mercato di 92,55 miliardi di dollari, le azioni REGN sono quotate a 849,53 $, in rialzo del 17,75% quest’anno. L’azienda ha registrato un fatturato negli ultimi dodici mesi (TTM) di 13,097 miliardi di dollari con un EPS (TTM) di 35,05, un P/E (TTM) di 24,24 e un ROE (TTM) di 17,22%.

#3. AstraZeneca

L’azienda farmaceutica, con focus su malattie cardiovascolari e metaboliche, ha rivelato lo scorso anno che il suo AZD8233 ha ridotto i livelli di colesterolo LDL del 73%. Quest’anno, AstraZeneca (AZN ) ha firmato un accordo triennale con una biotech cinese per lavorare su nuovi farmaci mirati all’ipercolesterolemia.

Con una capitalizzazione di mercato di 206,14 miliardi di dollari, le azioni AZN sono quotate a 67,40 $, in calo dell’1,92% quest’anno. L’azienda ha registrato un fatturato negli ultimi dodici mesi (TTM) di 44,99 miliardi di dollari con un EPS (TTM) di 1,89, un P/E (TTM) di 35,19 e un ROE (TTM) di 16,30%. AstraZeneca paga anche un dividendo con rendimento del 2,18%.

#4. Pfizer 

Il gigante farmaceutico è stato coinvolto nella ricerca di farmaci per abbassare il colesterolo e, nel 2021, ha annunciato i risultati preliminari dello studio di fase 2b della sua terapia antisenso sperimentale chiamata vupanorsen per abbassare il colesterolo non HDL.

Con una capitalizzazione di mercato di 160,4 miliardi di dollari, le azioni PFE sono quotate a 28,50 $, in calo del 44,56% quest’anno. L’azienda ha registrato un fatturato negli ultimi dodici mesi (TTM) di 68,538 miliardi di dollari con un EPS (TTM) di 1,82, un P/E (TTM) di 15,6 e un ROE (TTM) di 11,05%. Pfizer (PFE ) paga anche un dividendo con rendimento del 5,91%.

#5. Novartis

Questa azienda sanitaria globale è stata coinvolta nella ricerca e sviluppo nel campo della gestione del colesterolo. Nell’agosto di quest’anno, Novartis ha presentato nuovi dati a lungo termine su Leqvio (inclisiran) che hanno dimostrato la sua efficacia e sicurezza costanti nella riduzione del colesterolo LDL oltre sei anni di trattamento quando usato due volte l’anno in aggiunta alla terapia con statine.

Con una capitalizzazione di mercato di 224,445 miliardi di dollari, le azioni NVS sono quotate a 98,87 $, in rialzo dell’8,63% nel 2023. L’azienda ha registrato un fatturato negli ultimi dodici mesi (TTM) di 47,885 miliardi di dollari con un EPS (TTM) di 3,59, un P/E (TTM) di 27,42 e un ROE (TTM) di 14,94%. Novartis paga anche un dividendo con rendimento del 3,55%.

Altre aziende che operano in questo ambito sono la società farmaceutica Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), la biopharma Esperion Therapeutics e Merck & Co., tra molte altre.

Nel complesso, man mano che la comunità scientifica continua a esplorare le piene implicazioni di questa svolta, la promessa dell’editing genetico in medicina diventa sempre più evidente.

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