Curare il Diabete con Nuovi Farmaci, Dispositivi Intelligenti e Terapie Geniche

Diversi Tipi di Diabete

Diabete è, in realtà, due malattie diverse, entrambe caratterizzate da una gestione impropria dei livelli di zucchero nel sangue e da problemi con l’ormone insulina che li regola.

L’insulina funziona permettendo allo zucchero nel sangue di entrare nelle cellule. Quando funziona correttamente, la produzione di insulina controlla e modula lo zucchero nel sangue.

Fonte: Warner Orthopedics

I sintomi classici del diabete includono perdita di peso, visione offuscata e quelli comunemente noti come i “4 P del Diabete”. Questi includono,

• Poliuria (escrezione eccessiva di urina)
• Polidipsia (sete eccessiva)
• Polifagia (fame eccessiva)
• Polineuropatia (danno ai nervi)

Se non trattato, il diabete può causare problemi cardiovascolari, nonché danni a reni, occhi, nervi, udito e piedi (inclusa la possibilità di amputazione). Il diabete non trattato o trattato in modo inadeguato è responsabile di circa 1,5 milioni di morti ogni anno. E ciò nonostante la qualità delle cure e dei farmaci per il diabete sia migliorata negli anni.

Diabete di Tipo 1

Il diabete di tipo 1 è la conseguenza del sistema immunitario che attacca il pancreas, le cellule che producono insulina. Prima della produzione di insulina da parte dell’industria farmaceutica (prima da animali, poi da batteri modificati), questa era una malattia al 100 % letale, che colpiva soprattutto i bambini.

Fonte: Diabetologia

Come per molte malattie autoimmuni, le cause profonde della malattia non sono completamente note, con fattori genetici che giocano un ruolo, così come possibili influenze di dieta, infezioni virali e cause ambientali. Sebbene alcuni cambiamenti nello stile di vita possano aiutare, non esiste un modo infallibile per prevenire il diabete di tipo 1.

Fonte: Danii

Il diabete di tipo 1 colpisce circa 9 milioni di persone, la maggior parte nei paesi ad alto reddito, con 2 milioni solo negli Stati Uniti.

Diabete di Tipo 2

Il diabete di tipo 2 è la conseguenza delle cellule del corpo che diventano irresponsive all’insulina. Quindi, contrariamente al diabete di tipo 1, l’insulina è ancora prodotta dal corpo ma perde progressivamente la sua efficacia. Per questo motivo è anche chiamato diabete insulin-resistente.

Fonte: Danii

Sebbene genetica ed etnia sembrino essere fattori di rischio, l’aumento recente del diabete di tipo 2 è per lo più legato a cambiamenti nello stile di vita della popolazione, con consumo eccessivo di zucchero, tabacco, obesità, mancanza di attività fisica e ipertensione come principali fattori di rischio.

Quasi 37 milioni di americani sono diabetici di tipo 2 con 1,2 milioni di nuovi casi all’anno, e la malattia colpisce 537 milioni di adulti nel mondo, ovvero il 10,5 % della popolazione adulta. La malattia è progredita rapidamente negli ultimi anni, con una crescita dei casi correlata allo sviluppo economico e ai cambiamenti dietetici.

Fonte: IDF

Diabete Gestazionale

Un terzo tipo di diabete, noto come diabete gestazionale, è indotto dalla gravidanza e tende a essere temporaneo, risultante dai cambiamenti ormonali associati

Quindi, sebbene di solito sia temporaneo, è comunque una condizione seria che può portare a gravi complicazioni sia per la madre che per il bambino se non trattata.

Per questo motivo, la diagnosi precoce di un possibile diabete gestazionale e il monitoraggio della glicemia durante la gravidanza da parte di un professionista medico è estremamente importante.

Curare il Diabete?

Poiché alla fine sono malattie diverse, sebbene con sintomi simili, i trattamenti per il diabete di tipo 1 e di tipo 2 differiranno, anche se alcuni concetti terapeutici possono sovrapporsi.

Una cura per il diabete di tipo 1 richiederebbe la riparazione della normale produzione di insulina e sia l’evitamento di nuovi danni autoimmuni sia la protezione della nuova produzione dal sistema immunitario.  Nel frattempo, una cura per il diabete di tipo 2 dovrebbe annullare la resistenza all’insulina in qualche modo.

Chimica dell’Insulina Migliorata

L’insulina è l’ormone che regola lo zucchero nel sangue e, sebbene non sia sempre una soluzione perfetta, è comunque una delle terapie più comuni prescritte ai pazienti diabetici.

La prima insulina commercializzata fu estratta dal pancreas di un animale. Il primo trattamento fu effettuato nel 1922 su un ragazzo di 14 anni morente per diabete, salvato in meno di 24 ore. Il Premio Nobel per la Medicina fu assegnato ai scopritori dell’insulina nel 1923.

Carenze nella produzione, concentrazioni instabili e rischi di impurità portarono l’industria farmaceutica a passare all’insulina prodotta da batteri geneticamente modificati non appena la tecnologia fu commercializzata nel 1982, avviando la nascita dell’industria biotech.

Da allora, molte riformulazioni dell’insulina di base sono state realizzate per modulare la potenza e la durata dei suoi effetti. Ciò può essere fatto modificando una parte della catena di amminoacidi della proteina insulina o anche usando una catena di acido grasso a 14 carboni nel caso dell’insulina detemir.

Fonte: Healthline

In futuro, forme ancora più avanzate di insulina, come, per esempio, insuline settimanali, insulina ultrastabile (che non richiede catena del freddo), o persino trattamenti insulinici mensili (“GELA” in fase 2 di sperimentazione clinica presso Novo Nordisk & GE Healthcare)

Dispositivi di Gestione del Diabete Migliorati

Al momento, l’insulina è comunemente somministrata tramite iniezione o altri dispositivi medici. La glicemia è monitorata tramite dispositivi dedicati che richiedono il campione scomodo di una goccia di sangue dal dito del paziente.

Fonte: Healthline

Questo potrebbe cambiare presto. Per esempio, abbiamo discusso di come l’insulina potrebbe diventare facile da assumere come una compressa, e quale azienda potrebbe produrla in “Insulin-Dependent Diabetics May Soon Benefit From Oral Delivery of Medication”.

I glucometri sono anche dispositivi costosi, utilizzabili solo per questa funzione specifica. I ricercatori hanno scoperto che il magnetometro già integrato negli smartphone potrebbe essere riadattato a glucometro a basso costo, come abbiamo esplorato in “In Need of a Glucometer? Your Phone May Soon Be the Solution”.

Discutiamo anche della possibilità che i monitor di glucosio siano alimentati da batterie che utilizzano lo stesso zucchero nel sangue in “Could Internal Batteries Power Next-Gen Wearables and Even Battle Cancer?”.

Nel lungo periodo, Sistemi Pancreas Artificiale (APS) potrebbero essere impianti bionici che sostituiscono completamente sia il ruolo di produzione di insulina del pancreas sia le iniezioni di insulina, con cerotti intelligenti con micro-ago e monitoraggio della glicemia come opzione intermedia.

Farmaci per il Diabete

Farmaci Attualmente Approvati

Oltre all’insulina, molti farmaci possono essere assunti per ridurre la gravità del diabete o addirittura cercare di prevenirlo. La maggior parte dei farmaci per il diabete è progettata per il diabete di tipo 2, il tipo più comune e anche quello per il quale le iniezioni di insulina sono spesso insufficienti.

• Inibitori dell’Alfa-Glucosidasi: Questa classe di farmaci blocca l’intestino dal scomporre l’amido (un componente principale dei cereali) in zucchero, riducendo l’aumento della glicemia derivante dal cibo.
• Biguanidi & Tiazolidinedioni: questa classe include la metformina, un farmaco diabetico comune. Riduce la quantità di zucchero rilasciata nel sangue dal fegato e aiuta i muscoli ad assorbire il glucosio, entrambi gli effetti portano a livelli più bassi di glicemia.
• Sequestranti degli acidi biliari (BAS): principalmente un farmaco per il colesterolo, riduce anche lo zucchero mediante un meccanismo ancora poco chiaro.
• Meglitinidi & Sulfoniluree: stimolano il rilascio di insulina da parte del pancreas (ovviamente non utili per il diabete di tipo 1).
• Inibitori SGLT2: questa classe aumenta l’eliminazione del glucosio tramite i reni nelle urine.
• Agonisti della dopamina-2: un farmaco per il Parkinson, ha dimostrato di ridurre la glicemia e di reimpostare il ritmo circadiano.
• Inibitori DPP-4 / gliptine: questa classe di farmaci aumenta la durata di vita del GLP-1, un ormone prodotto naturalmente che regola la glicemia.
• Agonisti GLP-1: questi farmaci attivano i recettori sensibili al GLP-1. Recentemente hanno guadagnato la reputazione di “farmaco miracoloso” contro l’obesità e per la perdita di peso dopo l’approvazione da parte della FDA per questa indicazione, con un enorme successo commerciale di cui abbiamo discusso in “The New Blockbuster Drug: Wegovy”.

Tutti questi farmaci agiscono principalmente cercando di forzare il corpo a ignorare la resistenza all’insulina o a modificare i livelli di zucchero nonostante tale resistenza. Tuttavia, un farmaco in particolare merita una sezione a sé: Tzield (Teplizumab), un anticorpo monoclonale.

Ciò che lo rende notevole è che questo farmaco approvato nel 2022 potrebbe aiutare a ritardare o prevenire lo stadio 3 del diabete di tipo 1 (quando il danno al pancreas diventa grave). Tzield è stato sviluppato da Provention Bio , acquisita da Sanofi per 2,9 miliardi di dollari a marzo 2023 (SNW.DE ) (SNY ).

Altri trattamenti simili sono in sviluppo, in particolare da Novo Nordisk, con immunoterapia a DNA per preservare la funzione delle cellule pancreatiche.

Sebbene non risolvano il problema di fondo, alcuni farmaci possono aiutare a limitare i danni causati dal diabete. Per esempio, un farmaco che bersaglia la molecola S100A9 nel corpo può ridurre il rischio di pericolosa chetogenesi.

I farmaci che riducono i rischi di infarto o di danni ad altri organi possono anch’essi aiutare.

Farmaci Anti-Obesità

Poiché il diabete di tipo 2 è strettamente legato alla sindrome metabolica e all’obesità, ridurre questo fattore potrebbe avere un grande impatto anche sul diabete.

Gli agonisti GLP-1 e altri farmaci correlati sembrano avere un forte impatto sull’obesità ma hanno anche ottenuto indicazioni per ridurre i rischi cardiovascolari. Quindi non è ancora confermato, ma potrebbero un giorno aiutare a gestire direttamente il diabete, soprattutto con ulteriori iterazioni avanzate delle terapie focalizzate su GLP-1.

Terapia Genica

Diabete di Tipo 1

Il primo obiettivo della terapia genica per porre fine al diabete è il diabete di tipo 1. Le idee sono varie, dal proteggere le cellule pancreatiche in primo luogo (trattamento preventivo) alla cura di questo tipo di diabete mediante rigenerazione della capacità di produzione di insulina e/o modulazione dell’attività del sistema immunitario.

Un candidato leader per questa tecnologia è CRISPR Therapeutics (CRSP ), in collaborazione con ViaCyte (acquisita da Vertex nel luglio 2022)

L’idea è modificare geneticamente le cellule staminali, incorporarle in un dispositivo medico che le protegga dal sistema immunitario e impiantare il dispositivo nel paziente, ricreando le funzioni perse del pancreas.

Fonte: CRISPR Therapeutics

La fase 1 delle sperimentazioni cliniche di questo farmaco è iniziata nel febbraio 2022. La relazione tra CRISPR Therapeutics e Vertex è complessa, con le due aziende già partner per la prima terapia di editing genetico approvata per una rara malattia del sangue.

Nel gennaio 2024, Vertex “ha deciso di rinunciare alla terapia con cellule staminali editate per il diabete ottenuta tramite l’acquisizione di ViaCyte, lasciando a CRISPR la prosecuzione del programma clinico”.

Non è chiaro cosa abbia motivato questa decisione, e ha sicuramente raffreddato l’entusiasmo degli investitori per l’azienda. Tuttavia, la strategia di ricreare la produzione di insulina E proteggerla dal sistema immunitario è probabilmente la direzione giusta.

Puoi leggere di più nella revisione sistematica intitolata “Gene Therapy – Can it Cure Type 1 Diabetes?” riguardo ad altri sforzi di ricerca per usare l’editing genetico nella cura del diabete di tipo 1.

Diabete di Tipo 2

Sebbene meno diretto rispetto al “rigenerare le cellule mancanti”, l’editing genetico può anche essere utile per trattare il diabete insulin-resistente.

Una possibilità è, per esempio, mirare al fegato con terapia genica, riducendo l’attività dell’enzima DPP-4, già bersaglio di alcuni farmaci.

Un’altra opzione è mirare al gene PAX5, che potrebbe ripristinare i livelli normali di PAX5 negli individui con diabete di tipo 2. Molti altri geni sono potenziali bersagli (più di 15 finora), poiché sono stati collegati a un aumento delle probabilità di sviluppare il diabete di tipo 2.

Fonte: Biotechnology & Biotechnological Equipment

Aziende del Diabete

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) è uno strumento recentemente scoperto per l’editing genetico. Consente un editing genico molto preciso e diretto, e i suoi scopritori hanno vinto il Premio Nobel per la Chimica 2020.

Fonte:

Fonte: Lab Associates

Ciò che distingue CRISPR Therapeutics è il team stellare dei fondatori, incluso il Dr. Emmanuelle Charpentier, una delle co-scopritrici della tecnologia CRISPR-Cas9.

CRISPR Therapeutics sta sviluppando una piattaforma di editing genetico CRISPR/Cas9 efficiente e versatile per terapie volte a trattare emoglobinopatie, cancro, diabete e altre malattie.

La prima terapia che stavano avanzando mirava alle malattie del sangue β-talassemia e anemia falciforme.

Ora sono state approvate con il nome commerciale Casgevy per entrambe le applicazioni, rendendola la prima-ever terapia genica CRISPR approvata. L’anemia falciforme e la beta-talassemia sono malattie rare importanti, e il trattamento ha un prezzo di 2,2 milioni di dollari per terapia.

Nel lungo periodo, stanno lavorando per rendere questa terapia genica realizzabile in vivo (anziché l’attuale approccio ex‑vivo, che richiede l’estrazione costosa e complessa delle cellule del midollo del paziente).

Un altro grande potenziale per CRISPR Therapeutics, sebbene non riguardi le malattie rare, è nella cura del diabete di tipo 1. Abbiamo già discusso sopra e più in dettaglio della terapia genica di CRISPR Therapeutics per questa applicazione

L’azienda sta anche lavorando su diversi altri programmi per malattie rare, in particolare:

• Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD): fase IND‑enabling (Investigational New Drug)
• Porfiria epatica acuta: fase IND‑enabling.
• Distrofia Miotonica di Tipo 1 (DM1): preclinica
• Fibrosi Cistica: preclinica
• 2 altri programmi per malattie rare non divulgati.

Il primo programma CAR‑T allogenico dell’azienda, mirato a neoplasie B‑cell (cancro), è anch’esso in sperimentazione clinica.

Puoi anche leggere di più su CRISPR Therapeutic nel nostro articolo “Gene Editing: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (BEAM ).”

Nel complesso, nonostante la separazione da Vertex riguardo al programma per il diabete, CRISPR Therapeutics è ancora in prima linea per una potenziale cura del diabete di tipo 1, rendendola un’azienda biotech rischiosa ma potenzialmente molto redditizia.

2. Novo Nordisk A/S

Novo Nordisk è principalmente conosciuta per le sue terapie per il diabete, che rappresentano il 79 % dei suoi ricavi attuali.

È un’azienda di cui abbiamo già parlato in “Top 5 Blue Chip Pharmaceutical Companies”.

Fonte: Novo Nordisk

Una parte più piccola della sua attività è l’obesità, con solo il 9 % delle vendite. Ma una parte importante è il tasso di crescita stupefacente dell’84 % nel 2022. Questo è interamente basato sul lancio di Wegovy, un medicinale iniettabile per la perdita di peso. Wegovy imita un ormone legato al peso chiamato GLP‑1 (glucagon‑like peptide‑1).

Ha avuto un inizio stellare, al punto che alcuni problemi di produzione hanno portato a una carenza globale del farmaco. Il successo di Wegovy ha aumentato le previsioni di crescita delle vendite di Novo Nordisk per il 2023 dal 13‑19 % al 24‑30 %, poiché la produzione è ora sufficientemente alta da soddisfare la domanda.

Negli Stati Uniti, hanno coinvolto la rapper americana Queen Latifah per una campagna sullo stigma legato ai trattamenti per l’obesità. Il successo è globale, in particolare in Cina:

Ragazze giovani accalcate nel reparto endocrinologia e metabolismo dell’ospedale, indipendentemente dal fatto che fossero magre o grasse, solo per ricevere una dose di semaglutide.

Nel reparto dell’ospedale, a giugno hanno prescritto appena oltre 100 dosi di semaglutide, ma ora il numero è salito a 1500‑2000 dosi, che è il volume medio di vendita di semaglutide nella maggior parte degli ospedali di terzo livello a Shanghai.

Quando Wegovy è scomparso dagli scaffali, l’altro trattamento Novo Nordisk per il diabete di tipo 2, Ozempic, che utilizza la stessa molecola, è stato spesso usato come sostituto. Anche Elon Musk ha citato Wegovy come un modo per perdere peso indesiderato.

Il farmaco ispirato al GLP‑1 è stato un successo, anche più grande di quanto Novo Nordisk avesse previsto. Potrebbe anche essere qualcosa che dovrà essere assunto continuamente per mantenere il beneficio, creando un trattamento a lungo termine e una fonte di reddito costante per Novo Nordisk.

“Usare il tirzepatide potrebbe essere una decisione per tutta la vita.” Fierce Pharma – Dr. Dan Skovronsky, chief scientific and medical officer di Eli Lilly,

È comunque necessario sottolineare che gli effetti collaterali potenziali non sono uno scherzo, includendo cancro alla tiroide, infiammazione del pancreas, problemi renali e calcoli biliari. Quindi è altamente raccomandato consultare un medico prima di usarlo e assumerlo solo per obesità grave, NON per piccole perdite di peso come le giovani ragazze cinesi citate sopra.

Questi problemi sono legati all’intero metabolismo, quindi i prodotti dei concorrenti probabilmente presenteranno gli stessi rischi. Questo è qualcosa che gli investitori dovranno tenere a mente.

Abbiamo discusso in dettaglio il successo di Wegovy nei nostri articoli “The New Blockbuster Drug: Wegovy” e cosa segue in “Will Amycretin Be the Next Big Thing for Novo Nordisk?”.

Per quanto riguarda il diabete, Novo Nordisk sta lavorando su insuline settimanali e mensili, pompe/impianti di insulina migliori e immunoterapia a DNA.

Il pipeline R&D di Novo Nordisk include anche altre malattie, in particolare MASH (metabolic dysfunction‑associated steatohepatitis) con 4 farmaci candidati.

Leader di lunga data nel diabete, la storia di Novo Nordisk è stata plasmata dal miglioramento delle terapie per il diabete e dalla diffusione della malattia. Ora sta diventando un’azienda altrettanto importante nel trattamento della rapida crescita dell’epidemia di obesità.

Poiché una cura permanente per il diabete di tipo 2 sembra fuori portata per diversi anni almeno, è probabile che Novonordisk continui a beneficiare fortemente dall’obesità e dal diabete, entrambi alimentati da uno stile di vita sempre più sedentario e diete malsane.