Illumina (ILMN): Costruire le Attrezzature della Genomica dell’Era

Curva dei Costi della Sequenziazione del Genoma

Per la maggior parte della storia della medicina, i medici sono stati limitati a osservare i sintomi e cercare di alleviarli. Ciò è stato particolarmente vero per le malattie non infettive derivanti da disfunzioni del corpo, comprese le malattie genetiche.

Con la scoperta della struttura e della funzione del DNA, premiato con il Premio Nobel per la Medicina nel 1962, abbiamo iniziato a comprendere meglio come funziona veramente il sistema biologico. La tecnologia PCR, premiata con il Premio Nobel per la Chimica del 1993, ha aperto nuove vie per analizzarlo.

Ciò si è ulteriormente ampliato quando sono state sequenziate interi genomi. Il primo genoma umano è stato sequenziato nel 2003 dopo 13 anni di lavoro, al costo di 3 miliardi di dollari. In breve, la sequenziazione di un intero genoma è diventata sempre più economica. Nel 2007, costava “solo” 1 milione di dollari per sequenziare un intero genoma . Nel 2014, solo 1.000 dollari. Oggi, il costo si attesta intorno ai 200 dollari e continua a scendere.

Ciò ricorda la Legge di Moore, che ha reso i computer parte della nostra vita quotidiana, prevedendo che il numero di transistor per pollice quadrato su un microchip si sarebbe raddoppiato ogni anno, mentre il costo di produzione per componente si sarebbe dimezzato.

Tuttavia, la riduzione dei costi genomici è stata ancora più spettacolare. È stata resa possibile dalla NGS: Next Generation Sequencing. Utilizza i progressi dei chip di silicio, ma anziché leggere il codice binario, legge il codice genetico. E più la produzione di chip di silicio progredisce, più la NGS diventa efficiente.

Negli ultimi 10 anni, il costo per genoma è crollato al punto da diventare un test economico tra la serie di test disponibili per i professionisti medici.

Fonte: Illumina

Al centro di questa rivoluzione c’è stata la più grande azienda di macchine di sequenziazione del genoma: Illumina.

Panoramica su Illumina

Illumina in Numeri

Di gran lunga il più grande produttore di macchine di sequenziazione del genoma, Illumina è stata una pioniera nel settore e ha spinto in avanti la tecnologia di sequenziazione per decenni.

Attualmente, ha più di 22.000 sequenziatori installati in 165 paesi.

Circa la metà dei consumabili delle macchine di sequenziazione di Illumina viene utilizzata in applicazioni cliniche, con l’altra metà utilizzata in laboratori di ricerca pubblici e privati. Nelle applicazioni cliniche, la metà della domanda proviene dall’oncologia, seguita dai test di malattie genetiche (GDT).

Fonte: Illumina

La maggior parte del reddito di Illumina proviene dalle Americhe e dall’Europa, con solo il 7% proveniente dalla Cina. Quindi la recente classificazione di Illumina nella “lista di entità non affidabili” della Cina in risposta alle tariffe di Trump è improbabile che abbia gravi conseguenze. Potrebbe, tuttavia, fermare i piani dell’azienda di espandere la sua produzione localizzata in Cina per includere sia strumenti che consumabili entro il 2028.

Fonte: Illumina

Genomica a Lettura Breve

Illumina si concentra sulla lettura di sequenze genetiche brevi. Ciò significa che legge piccoli segmenti del genoma uno per uno, prima di assemblarli in un tutto coerente.

Ciò non è necessariamente il tipo di sequenziazione utilizzato per progetti di ricerca complessi, che preferiscono la sequenziazione a lettura lunga, ma questo è il metodo più comunemente utilizzato. La lettura lunga sta progressivamente diventando il settore scelto da un rivale di lunga data di Illumina, Pacific Bioscience (PACB ).

La lettura breve è il metodo utilizzato per la tipizzazione, la scoperta di varianti di nucleotidi singoli associate a malattie genetiche (caso più comune) e la rilevazione precoce del cancro con biopsia liquida (più sulla tecnologia e sul mercato di seguito).

L’azienda prevede che la domanda di NGS (Next Generation Sequencing) crescerà del 18% CAGR per le applicazioni cliniche e del 6% CAGR per la ricerca, aumentando il mercato totale indirizzabile (TAM) da 100 miliardi di dollari per le applicazioni cliniche e 25 miliardi di dollari per la ricerca entro il 2033.

Fonte: Illumina

Modello di Business e Quota di Mercato

Illumina guadagna denaro vendendo le sue macchine di sequenziazione, ma la maggior parte del suo reddito proviene dai consumabili utilizzati per operare queste macchine e eseguire la sequenziazione. Questi consumabili sono sostanze chimiche speciali e filamenti di DNA, con ogni macchina di sequenziazione che di solito funziona solo con i prodotti forniti dal produttore originale.

Ad esempio, nel quarto trimestre del 2024, 698 milioni di dollari su un totale di 1,1 miliardi di dollari di entrate provenivano dalle vendite di consumabili. Una grande parte di questi ricavi ricorrenti è legata alla più recente macchina di sequenziazione ad alta velocità di Illumina NovaSeq X, rilasciata alla fine del 2023 e ora completamente distribuita, responsabile del 2040% del totale dei ricavi dei consumabili.

Quindi ciò non solo crea un flusso costante di entrate per Illumina, ma blocca anche i suoi clienti in una partnership a lungo termine con l’azienda.

I clienti esistenti possono anche essere riluttanti a passare a un altro fornitore poiché i loro protocolli di ricerca o medica esistenti sono calibrati con le macchine di Illumina. Potrebbe anche essere difficile confrontare i risultati tra diverse macchine per la ricerca di follow-up.

Quindi, qualsiasi ridisegno sarebbe costoso e richiederebbe molto tempo, e richiederebbe anche la riqualificazione dei tecnici e dei ricercatori che eseguono la sequenziazione.

Storicamente, questi effetti, bloccando i clienti esistenti nell’ecosistema di Illumina, sono stati un forte vantaggio competitivo, limitando notevolmente la capacità dei rivali come Pacific Biosciences di penetrare nel mercato.

Una riflessione di questo dominio del mercato, Illumina aveva più del 90% di quota di mercato dei test di genomica clinica nel 2024.

Quindi, mentre i mercati di nicchia e aree di ricerca specifiche stanno vedendo più concorrenza (come PacBio long read, Element Bioscience a medio-alto rendimento, o Ultima Genomics a basso costo), Illumina controlla ancora la maggior parte del mercato di sequenziazione del DNA e del genoma.

Prestazioni Finanziarie di Illumina

Nonostante i progressi esplosivi nella tecnologia genomica e l’approvazione del primo farmaco di editing genico basato su CRISPR per CRISPR Therapeutics (CRSP ) (segui il link per il rapporto di investimento associato), gli ultimi anni sono stati difficili per gli investitori di Illumina.

Ciò segue un declino generale nel settore biotecnologico, dopo una forte crescita e aspettative ancora più forti durante gli anni della pandemia, che ha raggiunto il picco nel 2021.

Fonte: Google Finance

Questi numeri azionari non riflettono la crescita dell’azienda, con una crescita del 30% anno su anno dell’attività di sequenziazione, grazie all’aumento dell’adozione di strumenti ad alto e medio rendimento.

E Illumina ha speso enormi quantità di denaro in R&D per preparare la prossima generazione di tecnologia di sequenziazione, circa 1,2 miliardi di dollari solo nel 2024.

Futuro di Illumina

Multiomics

L’emergere della sequenziazione del genoma economica e automatizzata ha generato un flusso di dati biologici come mai prima d’ora.

In parallelo, la complessità dei sistemi viventi ha portato all’emergere della multiomics, un campo che unisce insieme tutti i sottocampi delle scienze biologiche e considerato il prossimo passo nella biotecnologia:

• Genomica: l’analisi della sequenza del DNA nelle cellule.
• Trascrittomica: l’analisi dell’mRNA che trasporta le istruzioni del DNA.
• Epigenomica: la modifica del genoma senza influenzare la sequenza genetica, o “epigenetica”.
• Proteomica: l’analisi delle proteine, compresa la modifica delle proteine con zuccheri (“post-traduzionale”).
• Metabolomica: l’analisi dei composti chimici e del metabolismo.
• Microbiomica: l’analisi di tutti i microrganismi che vivono all’interno o sul corpo.
• Multiomics a livello cellulare: l’analisi multiomics a livello di cellule individuali.
• Biologia spaziale: l’analisi in 3D della posizione di specifici mRNA, proteine o cellule.

Fonte: Ark Research

Nuovi campi stanno emergendo, come ad esempio Agrigenomica (genomica per migliorare i rendimenti agricoli), Ecogenomica (valutazione accurata della salute di un ecosistema e della sua diversità genetica), o Biologia sintetica (creazione di nuovi geni, tratti o organismi interi con uno scopo specifico).

Mentre ciò potrebbe sembrare schiacciante (e in parte lo è anche per i ricercatori nel campo), due elementi devono essere compresi per dare senso alla rivoluzione della multiomics:

• La genomica rimane al centro della multiomics come il set di dati meglio compreso, e il “set di istruzioni” organizza tutti gli altri fenomeni biologici nei sistemi viventi. È spesso l’elemento di collegamento tra dati multiomics altrimenti disparati.
• I progressi concomitanti nell’analisi dei dati e nell’intelligenza artificiale sono di grande aiuto nel rendere utile questo flusso di dati, soprattutto correlando i dati genomici.

In risposta a questo aumento della complessità dei dati biologici, Illumina sta crescendo rapidamente come azienda di software, cercando di fornire soluzioni integrate in modo nativo in più punti dell’analisi multiomics.

Fonte: Illumina

Ciò è anche ottenuto con strette partnership con molti attori per integrare insieme i dati e gli strumenti genomici: programmi nazionali di genomica, Nvidia (NVDA ), Broad Clinical Labs, ecc.

Fonte: Illumina

Trascrittomica

Un campo in crescita oltre la genomica è la trascrittomica, la scienza dell’analisi dell’mRNA, le molecole che trasportano le informazioni del DNA, e farle formare proteine utili. Se il DNA è il progetto per le parti dei componenti biologici (proteine), l’mRNA è il set di istruzioni che dettaglia quanti produrre e dove collocare le parti.

Quindi, il trascrittomio ci dà informazioni su quanto, quando e dove un gene è attivo. Finora, tali analisi sono state eseguite principalmente su geni mirati, con sequenziazione del trascrittomio completo una proposta piuttosto costosa, e sfide tecniche.

Illumina ha annunciato per il 2026 una nuova macchina di trascrittomica completa che combina la trascrittomica con biologia spaziale, un settore fino ad ora principalmente controllato da 10x Genomics (TXG ).

Illumina tecnologia spaziale permetterà ai ricercatori di esaminare la vicinanza spaziale di milioni di cellule per esperimento, abilitata da un’area di cattura nove volte più grande delle tecnologie esistenti, e con una risoluzione quattro volte maggiore.

Come soluzione completa end-to-end, fornirà anche il valore più alto per i ricercatori di cellule singole e biologia spaziale a un punto di prezzo più accessibile. La soluzione spaziale supera gli standard dell’industria per scala e precisione.
PR News Wire.

Ciò sarà compatibile con Illumina ‘s NextSeq e NovaSeq sequencer, che aiuterà a ridurre i costi dei programmi su larga scala.

Questo passo aggressivo nella trascrittomica e nella biologia spaziale completerà l’uscita di Illumina nel primo semestre del 2025 della sua soluzione di proteomica (analisi delle proteine) per ulteriormente aumentare il suo ruolo nell’analisi multiomics.

Biopsia Liquida

Oltre alla medicina individuale attraverso il genoma completo e la ricerca multiomics complessa, un’applicazione in rapida crescita della sequenziazione è nella terapia contro il cancro.

Attualmente, la sequenziazione completa del genoma delle cellule cancerose raccolte mediante biopsia è diventata un componente chiave della terapia contro il cancro, aiutando gli oncologi a determinare quale trattamento funzionerà meglio su un paziente specifico, trainando le vendite di Illumina nel mercato clinico.

Tuttavia, un mercato ancora più grande si sta aprendo nella rilevazione precoce del cancro, un metodo chiamato biopsia liquida. Rileva le sequenze genetiche anormali del cancro, o ctDNA (DNA tumorale circolante).

Ciò che la rende unica è che non si basa sulla radiografia o sulla biopsia specifica di un organo, ma su un semplice campione di sangue.

Anche chiamata Multi-Cancer Earlier Detection (MCED), questo metodo è noto per funzionare, ma fino ad ora era troppo costoso e poco affidabile per essere utilizzato in un ambiente clinico, e ancor meno per la rilevazione del cancro nella popolazione generale.

Grazie a strumenti di sequenziazione più potenti, ciò sta cambiando rapidamente.

Fonte: Ark Invest

La Saga di Grail

Questo è dove le cose si complicano un po’ per Illumina. L’azienda era una pioniera nella biopsia liquida e ha sviluppato internamente il suo dipartimento, spingendo la tecnologia sfruttando la sua profonda esperienza nella rilevazione del materiale genetico, come un’azienda chiamata Grail.

Poi ha ceduto l’azienda da Illumina più tardi, riacquistandola a un prezzo molto più alto del prezzo di IPO, e ora è costretta a cederla nuovamente dalle autorità di concorrenza negli Stati Uniti e nell’UE.

Quindi Grail è ora una sua azienda completamente indipendente e quotata al NASDAQ (GRAL ).

Tutta la vicenda ha fatto chiedere agli investitori di mettere in discussione l’onestà del consiglio di amministrazione di Illumina ed è stato un altro fattore che ha contribuito alle prestazioni scarse del prezzo azionario di Illumina negli ultimi due anni. Soprattutto poiché l’investitore attivista Carl Icahn sta scuotendo le cose, portando alla fine alla partenza del CEO di Illumina.

Ciò è, tuttavia, ora nel passato, e Grail sta andando forte dal suo IPO, con nuove assicurazioni sanitarie che aggiungono i test di rilevamento precoce del cancro di Grail alla loro copertura, tra cui TRICARE, che è uno dei piani sanitari più grandi negli Stati Uniti.

L’azienda ha venduto quasi tre volte più test nel 2024 rispetto al 2022 e si aspetta che la crescita continui negli anni a venire, anche prima di iniziare in altri paesi oltre gli Stati Uniti.

Grail è solo una delle molte aziende di biopsia liquida, e ora che Illumina non la possiede direttamente, altre aziende di biopsia liquida (come Exact Sciences Corporation (EXAS ), Guardant Health (GH ), o Natera (NTRA )) sono meno propense a scegliere una tecnologia di sequenziazione in concorrenza con Illumina. Il mercato della biopsia liquida è previsto crescere del 13,9% CAGR fino al 2034.

Fonte: Precedence Research

Quindi, mentre è stata una distrazione indesiderata, alla fine, la cessione di Grail potrebbe aiutare Illumina a rimanere il principale fornitore di sequenziatori genetici utilizzati nelle tecnologie di biopsia liquida, indipendentemente da quale fornitore di test venga utilizzato.

Prospettiva a Lungo Termine

Illumina è stata un importante contributore alla rivoluzione genomica in corso nella biotecnologia e nella medicina. Ciò sta solo iniziando a raggiungere la coscienza mainstream, con terapie di editing genico per malattie rare e screening del cancro i primi mercati multi-miliardari emersi da questo nuovo approccio alla medicina.

Questi sono anche campi con ancora una bassa penetrazione di mercato per le tecniche di sequenziazione di nuova generazione (NGS), dando loro spazio per crescere 10-20 volte sostituendo tecnologie più vecchie, meno sensibili, più costose o più invasive.

Fonte: Ark Research

A lungo termine, è probabile che la genomica e la tecnologia multiomics diventino parte della nostra vita quotidiana. Ad esempio, ogni neonato potrebbe essere offerto dalle assicurazioni sanitarie un’analisi genomica completa fin dal primo giorno.

Questi dati possono quindi essere utilizzati per personalizzare la scelta dei farmaci e le loro dosi, valutare i rischi di specifici tipi di cancro o altri rischi per la salute e persino fornire i migliori consigli di stile di vita da adottare di conseguenza.

Ciò probabilmente si verificherà in parallelo con la tecnologia AI che accelera lo sviluppo di nuovi farmaci e terapie, nonché la gestione della grande quantità di dati che la scienza multiomics sta generando.

Fonte: Ark Research

Conclusione

Illumina è una delle principali aziende di “attrezzature” del settore biotecnologico, alla guida della riduzione dei costi dell’analisi genomica. Sta ora evolvendo in un’azienda multiomics a tutto tondo, sfruttando la sua reputazione e il parco di sequenziatori installati per espandersi nei settori chiave della trascrittomica e della proteomica.

Sarà anche uno strumento analitico chiave per i clinici, con un’importanza crescente nel tempo, iniziando con lo screening della biopsia liquida per il cancro silente e invisibile utilizzando solo campioni di sangue.

A lungo termine, nuovi marcatori e informazioni sui nostri corpi probabilmente creeranno ulteriore domanda di analisi genomiche e multiomics, rendendole parte degli strumenti di prevenzione per mantenerci in salute e rilevare problemi di salute anche prima che si manifestino i sintomi.

L’azione azionaria dell’azienda è stata, tuttavia, impegnativa per gli investitori, con un settore biotecnologico in ribasso combinato con decisioni meno che ideali relative a Grail da parte della direzione dell’azienda.

Con nuove persone al timone e Grail ceduta (di nuovo), il percorso verso l’eccellenza tecnica nell’analisi biologica è ora chiaro, e così è la linea di software, strumenti proteomici, biologia spaziale e trascrittomica per i prossimi due anni.

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