La Multiomica è il Prossimo Passo nella Biotecnologia

The Genomic Revolution

La maggior parte dei progressi nella medicina e persino nell’agricoltura negli ultimi due decenni è stata sostenuta dalla rivoluzione genomica. Conoscendo la composizione genetica degli organismi viventi, gli scienziati possono individuare nuovi bersagli per le terapie, nuovi modi per ottimizzare la produzione di materiali preziosi e persino iniziare a modificare il genoma stesso, grazie al gene editing. Questo sta diventando un grande business, con la prima terapia di editing genetico approvata (Casgevy) che arriva con un prezzo di $2.2M.

Ciò che ha guidato questa rivoluzione è la comprensione molto più profonda dei processi biologici grazie al sequenziamento del genoma. Tuttavia, il genoma è un dataset piuttosto grezzo. È un po’ come un dizionario completo, con l’esatta “ortografia” di ogni proteina in una cellula. Ma una cellula vivente è più simile a un romanzo completo, in cui il modo in cui le “parole” (RNA e proteine) sono disposte è molto più rilevante.

From Genomics To Multiomics

La complessità anche di una singola cellula, e ancora di più di un intero corpo umano, è il motivo per cui sono necessari metodi analitici più avanzati rispetto alla genomica. E ce ne sono molti:

• Trascrittomica: l’analisi dell’mRNA.
• Proteomica: l’analisi delle proteine, inclusa la modificazione delle proteine con zuccheri (“post-traslazionale”).
• Metabolomica: l’analisi dei composti chimici e del metabolismo.
• Epigenomica: la modificazione del genoma senza influire sulla sequenza genetica, o “epigenetica”.
• Microbiomica: l’analisi di tutti i microbi che vivono dentro o sul corpo.
• Multiomica a singola cellula: l’analisi multiomica su cellule individuali.
• Biologia spaziale: analisi in 3D della posizione di specifici mRNA, proteine o cellule.

Questi metodi analitici sono spesso di ordini di grandezza più complessi rispetto alla genomica “semplice”. Ognuno può e idealmente dovrebbe essere combinato con gli altri per fornire un quadro migliore della reale complessità di un organismo vivente.
Quando combinati, consentono analisi “multiomiche”.

A Multiomics Data Explosion

Proteomica

La capacità di analisi delle proteine è aumentata di diversi ordini di grandezza in appena un decennio.

Come mostrato in questo grafico di ARK Invest (con scala logaritmica), centinaia di migliaia di proteine possono ora essere analizzate in un’ora, con metodi proteomici in grado di distinguere fino a 10.000 proteine per campione. Il costo per campione è anche diminuito costantemente, da $1.000 nel 2011 a appena $100 nel 2023, con un calo del 23% annuo.

Fonte: ARK Invest

Ciò ha accelerato radicalmente le scoperte di biomarcatori del cancro e lo sviluppo di terapie di precisione, un argomento che abbiamo approfondito in “Trattare l’Incurabile con Terapie di Precisione – Un’Opportunità da 4 Trilioni di Dollari?”.

Trascrittomica

Gli mRNA sono il “manuale di istruzioni” del “dizionario” del genoma. La forma e la quantità di mRNA sono davvero ciò che determina come il gene viene espresso e utilizzato nella cellula.

Il problema della trascrittomica iniziale era che doveva analizzare almeno migliaia di cellule contemporaneamente, se non milioni. Questo cancellava tutti i dettagli dei cambiamenti nell’mRNA che erano transitori nel tempo o troppo localizzati.

Ciò è cambiato con la possibilità di analisi dell’RNA a singola cellula, rivoluzionando la nostra comprensione del cancro. Con questo, possiamo capire esattamente quale gene è responsabile del cancro e quale sottotipo di cellula lo sta effettivamente facendo.

Fonte: ARK Invest

Altri -Omics

Sebbene più recenti, gli altri metodi analitici non sono meno promettenti.

Biologia spaziale consente l’analisi di singole cellule e di come diverse cellule e RNA o proteine interagiscono tra loro. In tempo reale se necessario. Questo apre interi nuovi campi di ricerca scientifica, qualcosa di cui abbiamo discusso ulteriormente nel nostro articolo “Biologia Spaziale: Nanostring vs. 10x Genomics”.

Microbiomica rende possibile utilizzare i batteri nel nostro intestino o sulla nostra pelle per nuovi metodi terapeutici. Ad esempio, il disturbo dello spettro autistico è stato recentemente collegato al microbioma intestinale. Il che corrisponde a “studi che dimostrano benefici a lungo termine sui sintomi dell’autismo e sul microbiota intestinale tramite terapia di trasferimento del microbiota”.

Epigenomica potrebbe diventare il prossimo passo delle terapie di precisione, con la possibilità di perfezionare l’espressione genica delle cellule tumorali, ad esempio.

Fonte: National Library of Medicine

Il “ringiovanimento epigenetico” è anche una possibilità per invertire l’invecchiamento, uno dei metodi discussi nel nostro articolo “L’Invecchiamento è una Parte della Vita – Il Che Non Significa che Non Possiamo Combattere”.

IA per aiutare a elaborare i dati multiomici

Il risultato della diminuzione dei costi e dell’aumento della capacità di analisi multiomica è un flusso di dati mai visto prima. Sta rapidamente diventando al di là della capacità di qualsiasi ricercatore di setacciare manualmente questi dati per trovare punti rilevanti.

Fortunatamente, la rivoluzione multiomica avviene mentre l’IA diventa sempre più capace.

IA, apprendimento automatico (IA/ML) e automazione stanno già potenziando la scoperta di farmaci. Questo di per sé dovrebbe contribuire a ridurre significativamente il costo della scoperta di farmaci, grazie allo screening IA di librerie di farmaci esistenti e potenziali, e alla previsione dell’esito probabile “in silico”. Questo da solo potrebbe far crescere il settore delle terapie di precisione a un tasso CAGR del 26% nei prossimi sette anni, da circa $820 miliardi nel 2023 a circa $4,5 trilioni nel 2030.

Fonte: ARK Invest

Ma la scoperta di farmaci è solo il primo passo. L’IA può anche essere usata per prevedere le proprietà chimiche di nuove molecole o proteine, come lo strumento IA “Distributional Graphormer” di Microsoft.

Fonte: Microsoft

L’IA può anche prevedere se una molecola sarà tossica senza doverla testare su cellule viventi o animali. Può essere combinata con l’automazione per eseguire esperimenti su larga scala, inclusi simulazioni “Organ-on-a-chip” o esperimenti automatizzati (manipolazione liquida automatizzata, “invivomics” o microsintesi).

Infine, l’integrazione di IA e IT potrebbe migliorare la progettazione delle sperimentazioni cliniche, con trial più adattivi, più biomarcatori monitorati o anche trial decentralizzati.

Fonte: ARK Invest

Azioni Multiomiche

1. Pacific Bioscience (PacBio)

Avviata pochi anni dopo il leader dell’industria del sequenziamento del genoma Illumina, PacBio è stato il player più piccolo nel sequenziamento del genoma fin dall’inizio. Nonostante le sue dimensioni ridotte, le apparecchiature dell’azienda sono rimaste al livello più alto di prestazioni.

È anche la 8^th principale partecipazione dell’ARK Genomic Revolution ETF.

PacBio ha recentemente acquisito Omniome nel 2021, conferendole un vantaggio in precisione per la lettura di sequenze genetiche molto lunghe o corte. Questo vantaggio è stato rafforzato con la successiva acquisizione di Apton per $110 M nell’agosto 2023, che si specializza anche in letture corte ad alta capacità (SR‑HI).

Fonte: PacBio

I sistemi Onso di PacBio stanno ora iniziando a essere spediti ai clienti, e il loro lancio è stato descritto dall’azienda come il “miglior inizio nella storia di PacBio”. Si specializzerà in sequenze corte, mentre il suo Revio HiFi System potrà leggere sequenze lunghe e lavorare 24/7, leggendo 1.300 genomi umani completi all’anno (circa 4 al giorno). Successivamente, il Revio HiFi sarà sostituito dal sistema HT SBB, che probabilmente integrerà la tecnologia Apton.

PacBio prevede che le sequenze lunghe cresceranno molto più rapidamente rispetto al più ampio mercato NGS (Next‑Generation Sequencing) e afferma che i suoi sistemi sono 10 volte più precisi della concorrenza.

Fonte: PacBio

Interessante, potrebbe anche ridurre il costo totale del sequenziamento del genoma. Senza entrare troppo nei dettagli tecnici, le sequenze corte devono essere riassemblate in un insieme completo. Così un genoma a lettura corta da $500 può rapidamente richiedere analisi aggiuntive per un costo totale di $1.500 per essere realmente utile come strumento diagnostico.

Quindi un’analisi a sequenza lunga Revio da $950 evita questo passaggio e risulta più economica per l’applicazione diagnostica.

Il focus di PacBio sull’analisi ad alta precisione/sequenza lunga dovrebbe darle un vantaggio nella diagnostica nei prossimi anni. La direzione di PacBio crede che ciò possa aumentare la penetrazione di mercato dell’azienda nella genomica umana dal 5% attuale al 10% e nell’oncologia (cancro) dall’1% al 5%.

Mentre PacBio è principalmente concentrata sulla sua decennale concorrenza con Illumina, potrebbe anche dover competere con Oxford Nanopore nel mercato diagnostico/sequenze lunghe.

2. 10x Genomics Technology

10x Genomics è un leader nella biologia spaziale, che studia il genoma e il trascrittoma in 3D, consentendo la visualizzazione dell’attività dei geni a livello cellulare o addirittura intracellulare.

L’azienda è stata fondata nel 2012, con Serge Saxonov tra i suoi fondatori, direttore della R&D della società di test genomici personalizzati 23andMe.

È anche la 12^th principale partecipazione dell’ARK Genomic Revolution ETF.

10x Genomics è cresciuta utilizzando una combinazione di R&D (oltre $1 Biliardi investiti finora in R&D) e acquisizioni per espandersi in molti diversi campi -omici. In particolare, la sua piattaforma Visium per la trascrittomica spaziale dei tessuti è stata ottenuta acquisendo Spatial Transcriptomics nel 2018.

Questo è anche il modo in cui 10x Genomics ha acquisito la sua piattaforma Xenium per la visualizzazione a singola cellula acquisendo Readcoor e Cartana nel 2020.

Nel 2020, ha anche lanciato la piattaforma Chromium, aggiornata l’anno successivo a Chromium X, per il sequenziamento RNA a singola cellula.

Attraverso l’acquisizione di Tetramer Shop nel 2021, 10x Genomics ha anche lanciato BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) nel 2022. Consente ai ricercatori di identificare in dettaglio i componenti del sistema immunitario. Questo potrebbe avere un grande impatto nella ricerca sull’immunità e sulle nuove malattie.

10x Genomics acquisitions timeline- Fonte: 10x Genomics

L’azienda ha anche ottenuto a settembre 2023 una vittoria critica contro il suo principale rivale, Nanostring. Nanostring è attualmente vietata dalla vendita dei suoi strumenti CosMx Spatial Molecular Imager (SMI) nella maggior parte dell’UE per violazione dei brevetti di 10x Genomics.

Ciò ha portato all’annuncio che Nanostring ha presentato istanza di fallimento ed esplora potenziali vendite nel febbraio 2024.

NanoString ha accusato 10x Genomics di intentare le sue cause “con l’apparente obiettivo di ridurre il panorama competitivo per le diverse piattaforme di biologia spaziale a danno del bene pubblico”

Nel complesso, 10x Genomics sembra trovarsi in una posizione per stabilire un vantaggio solido nel mercato della biologia spaziale, inclusa la trascrittomica a singola cellula e il mapping degli antigeni.

L’azienda è ancora nelle sue fasi iniziali, in qualche modo simile ai primi giorni di Illumina e Pacific Biosciences. Per ora, la biologia spaziale è confinata al mondo della ricerca accademica e fondamentale. Ma come molte biotecnologie, potrebbe un giorno diventare diffusa, diventare lentamente uno strumento medico e poi un test “di routine”. In ogni caso, il crescente numero di macchine installate dovrebbe guidare le vendite di consumabili e la crescita dei ricavi.