Le Multiomics Sono Il Prossimo Passo Nella Biotecnologia

La Rivoluzione Genomica

La maggior parte dei progressi nella medicina e anche nell’agricoltura negli ultimi due decenni è stata sulla scia della rivoluzione genomica. Conoscendo la composizione genetica degli organismi viventi, gli scienziati possono trovare nuovi bersagli per le terapie, nuovi modi per ottimizzare la produzione di materiali preziosi e anche iniziare a modificare il genoma stesso, grazie all’editing genetico. Ciò sta diventando un grande business, con il primo trattamento di editing genetico approvato (Casgevy) che ha un prezzo di 2,2 milioni di dollari.

Ciò che ha guidato questa rivoluzione è la comprensione molto più profonda dei processi biologici grazie alla sequenziazione del genoma. Tuttavia, il genoma è un insieme di dati piuttosto grezzo. È un po’ come un dizionario completo, con l’esatta “ortografia” di ogni proteina in una cellula. Ma una cellula vivente è più come un romanzo completo, in cui la disposizione delle “parole” (l’RNA e le proteine) è molto più rilevante.

Dalla Genomica Alle Multiomics

La complessità di una sola cellula, e ancora di più di un intero corpo umano, è il motivo per cui sono necessari metodi analitici più avanzati della genomica. E ce ne sono molti:

• Trascrittomica: l’analisi dell’mRNA.
• Proteomica: l’analisi delle proteine, compresa la modifica delle proteine con zuccheri (“post-traduzionale”).
• Metabolomica: l’analisi dei composti chimici e del metabolismo.
• Epigenomica: la modifica del genoma senza influenzare la sequenza genetica, o “epigenetica”.
• Microbiomica: l’analisi di tutti i microrganismi che vivono all’interno o sul corpo.
• Multiomics a livello cellulare: l’analisi multiomics a livello di cellule individuali.
• Biologia spaziale: analisi in 3D della localizzazione di specifici mRNA, proteine o cellule.

Questi metodi analitici sono spesso di diversi ordini di grandezza più complessi della “semplice” genomica. Ognuno può e idealmente dovrebbe essere combinato con gli altri per dare un’immagine più completa della reale complessità di un organismo vivente.

Quando combinati, consentono analisi “multiomics“.

Un’Esplosione Di Dati Multiomics

Proteomica

La capacità di analisi delle proteine è aumentata di diversi ordini di grandezza nel corso di un solo decennio.

Come mostrato in questo grafico di ARK Invest (con scala logaritmica), possono essere analizzate centinaia di migliaia di proteine in un’ora, con metodi proteomici in grado di distinguere fino a 10.000 proteine per campione. Il costo per campione è anche sceso costantemente, da 1.000 dollari nel 2011 a solo 100 dollari nel 2023, o un calo del 23% all’anno.

Source: ARK Invest

Ciò ha radicalmente accelerato la scoperta di biomarcatori del cancro e lo sviluppo di terapie di precisione, un argomento che abbiamo esaminato in profondità in “Trattare l’Incurabile con Terapie di Precisione – Un’Opportunità da 4 Trilioni di Dollari?“.

Trascrittomica

L’mRNA è il “manuale di istruzioni” per il “dizionario” del genoma. La forma e la quantità di mRNA sono realmente ciò che determina come il gene sia espresso e utilizzato nella cellula.

Il problema della trascrittomica precoce era che doveva analizzare almeno migliaia di cellule alla volta, se non milioni. Ciò cancella tutti i dettagli dei cambiamenti nell’mRNA che erano transitori nel tempo o troppo localizzati.

Ciò è cambiato con la possibilità di analisi dell’RNA a livello cellulare, rivoluzionando la nostra comprensione del cancro. Con ciò, possiamo capire esattamente quale gene sia responsabile del cancro e quale sottotipo di cellula stia effettivamente facendo ciò.

Source: ARK Invest

Altri -Omics

Sebbene più recenti, gli altri metodi analitici non sono meno promettenti.

Biologia spaziale consente l’analisi di cellule singole e di come diverse cellule e RNA o proteine interagiscano tra loro. In tempo reale se necessario. Ciò apre interi nuovi campi di ricerca scientifica, qualcosa che abbiamo discusso ulteriormente nel nostro articolo “Biologia Spaziale: Nanostring vs. 10x Genomics“.

Microbiomica rende possibile utilizzare i batteri nel nostro intestino o sulla nostra pelle per nuovi metodi terapeutici. Ad esempio, il disturbo dello spettro autistico è stato recentemente collegato al microbioma intestinale. Ciò si correla con “studi che dimostrano benefici a lungo termine sui sintomi dell’autismo e sul microbiota attraverso la terapia di trasferimento del microbiota“.

Epigenomica potrebbe diventare il prossimo passo delle terapie di precisione, con la possibilità di regolare finemente l’espressione genica delle cellule del cancro, ad esempio.

Source: National Library of Medicine

“Ringiovanimento epigenetico” è anche una possibilità per invertire l’invecchiamento, uno dei metodi discussi nel nostro articolo “L’invecchiamento è una Parte della Vita – Ciò non Significa che non Possiamo Combattere“.

AI per Elaborare Dati Multiomics

Il risultato del calo dei costi e dell’aumento della capacità di analisi multiomics è un’alluvione di dati come mai prima d’ora. Sta diventando rapidamente al di là della capacità di qualsiasi ricercatore di setacciare manualmente questi dati per trovare punti rilevanti.

Per fortuna, la rivoluzione multiomics si verifica mentre l’AI diventa sempre più capace.

L’AI, l’apprendimento automatico (AI/ML) e l’automazione stanno già alimentando la scoperta di farmaci. Ciò dovrebbe aiutare a ridurre notevolmente i costi di scoperta dei farmaci, grazie alla selezione dell’AI di librerie di farmaci esistenti e potenziali e alla previsione del probabile esito “in silico”. Ciò solo potrebbe far crescere lo spazio della terapia di precisione con un tasso di crescita composto annuo del 26% nei prossimi sette anni,
da ~820 miliardi di dollari nel 2023 a ~4,5 trilioni di dollari nel 2030.

Source: ARK Invest

Ma la scoperta di farmaci è solo il primo passo. L’AI può anche essere utilizzata per prevedere le proprietà chimiche di nuove molecole o proteine, come lo strumento AI “Distributional Graphormer” di Microsoft.

Source: Microsoft

L’AI può anche prevedere se una molecola sarà tossica senza doverla testare su cellule o animali viventi. Può essere combinata con l’automazione per eseguire esperimenti su larga scala, inclusi simulazioni “Organ-on-a-chip” o esperimenti automatizzati (manipolazione liquida automatizzata, “invivomics” o microsintesi)

Infine, l’AI e l’integrazione IT potrebbero migliorare la progettazione degli studi clinici, con trial più adattivi, più biomarcatori tracciati o addirittura trial decentralizzati.

Source: ARK Invest

Azioni Multiomics

1. Pacific Bioscience (PacBio)

Iniziata alcuni anni dopo l’industria leader della sequenziazione del genoma Illumina, PacBio è stata il giocatore più piccolo nella sequenziazione del genoma da allora. Nonostante le sue dimensioni più piccole, l’attrezzatura della società è rimasta al massimo livello di prestazioni.

È anche l’8^o maggior possedimento del fondo ETF ARK Genomic Revolution.

PacBio ha recentemente acquisito Omniome nel 2021, dandole un vantaggio in termini di precisione per la lettura di sequenze genetiche molto lunghe o corte.

Questo vantaggio è stato rafforzato con l’acquisizione successiva di Apton per 110 milioni di dollari nell’agosto 2023, che si specializzava anch’essa nella lettura breve ad alta velocità (SR-HI).

Source: PacBio

Il sistema Onso di PacBio sta iniziando a essere consegnato ai clienti, e il suo lancio è stato descritto dalla società come il “miglior inizio nella storia di PacBio“. Si specializzerà in sequenze corte, mentre il suo sistema Revio HiFi sarà in grado di leggere sequenze lunghe e funzionare 24 ore su 24, permettendogli di leggere 1.300 genomi umani completi all’anno (circa 4 al giorno). In seguito, il Revio HiFi sarà sostituito dal sistema HT SBB, che probabilmente integrerà la tecnologia Apton.

Pacbio si aspetta che le sequenze lunghe crescano molto più velocemente del mercato NGS (Next-Generation Sequencing) più ampio e afferma che i suoi sistemi sono 10 volte più precisi della concorrenza.

Source: PacBio

Ciò potrebbe anche ridurre il costo totale della sequenziazione del genoma. Senza addentrarsi troppo nei dettagli tecnici, le sequenze corte devono essere riunite in un tutto comprensivo. Quindi, una sequenza breve da 500 dollari può rapidamente richiedere ulteriori analisi che costano un totale di 1.500 dollari per essere effettivamente utili come strumento di diagnosi.

Quindi, un’analisi di sequenza lunga Revio da 950 dollari evita questo passaggio e risulta più economica per l’applicazione diagnostica.

La focalizzazione di PacBio sull’analisi di sequenze lunghe ad alta precisione dovrebbe darle un vantaggio nei prossimi anni nella diagnostica. La direzione di PacBio ritiene che ciò potrebbe aumentare la penetrazione di mercato della società nella genomica umana dal 5% attuale al 10% e nell’oncologia (cancro) dall’1% attuale al 5%.

Sebbene PacBio si concentri principalmente sulla sua decennale competizione con Illumina, potrebbe anche dover competere con Oxford Nanopore nel mercato della diagnostica/sequenza lunga.

2. 10x Genomics Technology

10x Genomics è un leader nella biologia spaziale, che studia il genoma e il trascrittoma in 3D, consentendo la visualizzazione dell’attività dei geni a livello cellulare o addirittura intracellulare.

La società è stata fondata nel 2012, con Serge Saxonov tra i suoi fondatori, il direttore dell’R&D della società di test del genoma personalizzato 23andMe.

È anche il 12^o maggior possedimento del fondo ETF ARK Genomic Revolution.

10x Genomic è cresciuta utilizzando una combinazione di R&S (oltre 1 miliardo di dollari investiti in R&S finora) e acquisizioni per ramificarsi in molti diversi campi -omics. Notabilmente, la sua piattaforma Visium per la trascrittomica spaziale dei tessuti è stata ottenuta acquisendo Spatial Transcriptomics nel 2018.

È anche così che 10x Genomics avrebbe acquisito la sua piattaforma Xenium per la visualizzazione delle cellule singole attraverso l’acquisizione di Readcoor e Cartana nel 2020.

Nel 2020, avrebbe anche lanciato la piattaforma Chromium, aggiornata l’anno successivo a Chromium X, per la sequenziazione dell’RNA delle cellule singole.

Attraverso l’acquisizione di Tetramer Shop nel 2021, 10x Genomics avrebbe anche lanciato BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) nel 2022. Consente ai ricercatori di identificare in dettaglio i componenti del sistema immunitario. Ciò potrebbe essere molto impattante nella ricerca sull’immunità e sulle nuove malattie.

Cronologia delle acquisizioni di 10x Genomics – Source: 10x Genomics

La società ha anche ottenuto in settembre 2023 una vittoria critica contro il suo principale rivale, Nanostring. Nanostring è attualmente bandita dalla vendita dei suoi strumenti CosMx Spatial Molecular Imager (SMI) nella maggior parte dell’UE per violazione dei brevetti di 10x Genomic.

Ciò ha portato all’annuncio che Nanostring ha presentato istanza di fallimento e sta esplorando potenziali vendite nel febbraio 2024.

NanoString ha accusato 10x Genomics di aver intentato queste cause “con l’apparente obiettivo di ridurre il panorama competitivo per diverse piattaforme di biologia spaziale a scapito del bene pubblico”

Nel complesso, 10x genomics sembra essere in una posizione per stabilire un solido vantaggio nel mercato della biologia spaziale, compresa la trascrittomica cellulare singola e la mappatura degli antigeni.

La società è ancora nelle sue fasi iniziali, un po’ simile ai primi giorni di Illumina e Pacific Biosciences. Per ora, la biologia spaziale è confinata al mondo della ricerca accademica e fondamentale. Ma come molte biotecnologie, potrebbe un giorno diventare diffusa, diventare lentamente uno strumento medico e poi diventare una “prova di routine”. In ogni caso, il crescente pool di macchine installate dovrebbe guidare le vendite di materiali di consumo e la crescita dei ricavi.