L’invecchiamento è una parte della vita – ma ciò non significa che non possiamo combattere

Da terapia contro il cancro alla longevità

L’invecchiamento e la longevità sono processi biologici ben definiti legati all’accumulo di cellule senescenti (invecchiate). E una terapia contro il cancro modificata potrebbe aiutare a invertire questo processo.

Corina Amor Vegas, assistente professore al Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), è riuscita a modificare una cellula bianca immunitaria (linfocita T) in modo che attacchi le cellule senescenti. Questo risultato le ha valso un posto nella lista Forbes 30 Under 30 Europe 2022.

Per fare ciò, hanno riutilizzato una tecnologia chiamata CAR-T (Cellule T con Recettore Antigenico Chimero). Il CAR-T è comunemente usato nella terapia contro il cancro così che le cellule T modificate possano attaccare le cellule cancerose. Questa capacità di mirare specificamente a un profilo cellulare unico nel corpo può, in questo caso, essere riadattata per concentrarsi sulle cellule invecchiate invece che su quelle cancerose.

Queste cellule senescenti sono considerate una causa principale dell’invecchiamento nei mammiferi e provocano infiammazione sistemica man mano che si accumulano nel tempo.

Trasformare le cellule CAR-T in un trattamento anti-invecchiamento nei topi ha prodotto:

• peso corporeo più basso
• metabolismo migliorato e tolleranza al glucosio
• aumento dell’attività fisica

Un altro aspetto impressionante dell’uso del CAR-T è che potrebbe diventare un trattamento a vita. Mirare alla senescenza non è un concetto nuovo, ma gli approcci precedenti si sono concentrati principalmente su farmaci, che richiederebbero l’assunzione regolare di una pillola o di un’iniezione. Questo potrebbe risultare troppo costoso, scomodo o aumentare i rischi di effetti collaterali.

Al contrario, le cellule T hanno una lunga memoria e possono “imparare” l’una dall’altra. Pertanto, le terapie CAR-T possono avere effetti che durano molti anni. Una corrispondenza perfetta per le malattie croniche, che è sempre più considerato ciò che è l’invecchiamento, anziché una fatalità.

I molteplici percorsi verso la longevità

Mentre la ricerca della Prof.ssa Vegas sul CAR-T è promettente, non è l’unico percorso che i ricercatori stanno esplorando per migliorare la longevità umana. Altri approcci si concentrano sul ringiovanimento delle cellule invecchiate invece di eliminarle.

Sappiamo per certo che è possibile che una cellula “vecchia” torni giovane dal punto di vista metabolico e genetico. Questo avviene in realtà ad ogni generazione, con la prima cellula dei nuovi embrioni che viene “resettata” per quanto riguarda l’invecchiamento.

Si può sostenere che l’invecchiamento sia qualcosa che è evoluto, anziché semplicemente un sottoprodotto dei danni accumulati (la teoria dell’evolvibilità, in contrasto con altre teorie sull’evoluzione dell’invecchiamento).

In questo contesto, l’invecchiamento è visto come un meccanismo selezionato dall’evoluzione. E se è così, è un meccanismo che potrebbe essere spento, un’idea che ha guadagnato slancio negli ultimi dieci anni.

Source: Nature.com

Ringiovanimento epigenetico

Da tempo, i ricercatori hanno trovato modi per trasformare le cellule adulte in cellule immature, simili a quelle embrionali, una tecnologia chiamata cellule staminali pluripotenti indotte (iPS). Sebbene ciò possa aiutare in alcune terapie tissutali e nella riparazione di organi danneggiati, tali cellule indifferenziate non sono ideali e potrebbero persino causare cancro.

Per una cura dell’invecchiamento, un’opzione migliore sarebbe riavviare le cellule in uno stato più giovanile mantenendole differenziate.

Questo è il processo di ringiovanimento epigenetico. Riporta a uno “stato giovane” le modifiche apportate al genoma (epigenetiche) che causano l’invecchiamento modificando il profilo di espressione genica. Tra le modifiche genomiche legate all’età vi sono la metilazione del DNA, le modifiche degli istoni, il rimodellamento della cromatina e la modifica dell’RNA.

Source: Nature.com

Un modo per eseguire il ringiovanimento epigenetico è tramite piccole molecole attive. Queste tendono a essere specifiche per organi o tessuti, quindi un ringiovanimento dell’intero corpo potrebbe richiedere un cocktail di molecole.

Source: Nature.com

Un’altra opzione è utilizzare lo stesso metodo generale per creare cellule staminali pluripotenti indotte (iPS). Ma invece di eseguire una riprogrammazione a lungo termine (con i relativi rischi di cancro), mirare a una riprogrammazione transitoria, spesso tramite un metodo basato su mRNA, non è del tutto diverso dai vaccini a mRNA. Tuttavia, anziché un antigene virale, l’mRNA viene usato per produrre per un breve periodo un fattore di ringiovanimento/riprogammmazione.

Reset dei telomeri

I telomeri sono sequenze genetiche specifiche alla fine di ogni cromosoma. È noto da tempo che i telomeri si accorciano progressivamente con l’invecchiamento, soprattutto nelle cellule danneggiate o invecchiate. Da qui l’idea di ricrescere i telomeri per combattere l’invecchiamento.

Source: Wikipedia

Questa idea è stata rafforzata quando, nel 2015, è stato scoperto che l’estensione dei telomeri nelle cellule umane le faceva “comportare” come cellule molto più giovani. Anche questo è stato ottenuto usando mRNA modificato. Nel 2020, è stato scoperto che piccole molecole potevano ottenere lo stesso risultato.

Sfortunatamente, modificare i telomeri all’interno del corpo dei pazienti si è rivelato più difficile rispetto alle colture cellulari. Unito alla necessità che la rigenerazione dei telomeri sia transitoria (per evitare rischi di cancro), ciò ha fatto sì che il reset dei telomeri fosse un po’ indietro rispetto al ringiovanimento epigenetico.

Stile di vita e cambiamenti metabolici

È, ovviamente, noto che uno stile di vita sano può aiutare a vivere più a lungo. Ma questa idea può andare oltre.

Ad esempio, è stato dimostrato che le restrizioni caloriche (mangiare cibi meno energetici) possono espandere drasticamente la durata di vita dei topi da laboratorio. Ancora più interessante, le restrizioni caloriche (40% in meno di calorie) nelle scimmie, i nostri stretti cugini evolutivi, hanno mostrato anche un profilo di metilazione del sangue molto più giovane.

I cicli circadiani non disturbati (sonno e riposo) e l’esercizio regolare hanno anche dimostrato di influenzare cambiamenti epigenetici come la metilazione del DNA.

Quindi, mentre ottimizzare il nostro patrimonio genetico e resettare l’età dei tessuti esistenti è probabilmente il percorso verso una vera estensione della vita, lo stile di vita e la dieta dovrebbero comunque essere considerazioni importanti quando si discute di longevità.

Ingegneria inversa della natura

L’invecchiamento è un fenomeno molto comune nelle specie animali, ma non in tutte. Per esempio, una medusa chiamata Turritopsis Dohrnii è, per tutti gli usi e scopi, immortale. Quando affronta danni fisici o fame, ritorna a uno stadio di polipo, una fase larvale/embrionale dello sviluppo della medusa. Questo dimostra che non esiste un limite teorico a quanto un animale possa ringiovanire se stesso.

Certo, gli esseri umani sono organismi molto più complessi delle meduse. Ma anche i vertebrati possono vivere a lungo. Gli squali della Groenlandia possono vivere almeno 250‑500 anni, purché non vengano feriti e trovino cibo a sufficienza. Quindi, alcuni di questi squali potrebbero essere stati intorno fin dal periodo in cui i primi marinai europei scoprirono le Americhe.

Gli squali della Groenlandia costituiscono uno studio interessante, poiché non mostrano nessuna delle caratteristiche comuni tra la maggior parte degli animali longevi:

• Piccoli o organismi semplici come meduse o vongole.
• Bassa attività come le tartarughe.
• Erbivori come gli elefanti.

Gli squali, in generale, sono anche noti per avere tassi molto bassi o nulli di cancro e malattie neurodegenerative. Pertanto, comprendere la loro genetica potrebbe permetterci di replicare negli esseri umani ciò che funziona negli squali.

Una audace spedizione di ricercatori dalla Repubblica Ceca nelle acque islandesi, affrontando temperature gelide, squali e persino terremoti e vulcani, è andata a raccogliere dati genetici. Hanno scoperto che le acque della Groenlandia contengono proteine p53 e H2AX uniche, entrambe precedentemente associate a modifiche della longevità.

Nel lungo periodo, è possibile che troviamo come modificare permanentemente i nostri corpi per imitare la longevità e la resistenza al cancro e alle malattie degli squali della Groenlandia. Quindi, sebbene sia una prospettiva più distante, l’idea da fantascienza di modificare geneticamente la razza umana per ottenere vite di secoli potrebbe diventare realtà prima del previsto.

Azioni focalizzate sulla longevità umana

1. Longeveron

Longeveron sta lavorando su terapie cellulari per riparare tessuti danneggiati, malattie degenerative e gli effetti dell’invecchiamento.

La sua tecnologia principale è Lomecel‑B™. Queste sono cellule raccolte dal midollo osseo dei donatori, selezionate e poi prodotte in massa. Sono cellule multipotenti chiamate cellule segnalatrici medicinali (MSC) con la capacità di riparare tessuti danneggiati e/o infiammati.

Source: Longeveron

Il pipeline aziendale è focalizzato su 3 diverse applicazioni per Lomecel‑B:

• Sindrome del cuore sinistro ipoplastico (HLHS), un difetto congenito di nascita.
• Malattia di Alzheimer.
• Fragilità legata all’invecchiamento, uno stato cronico pro‑infiammatorio a basso livello separato dagli effetti normali dell’invecchiamento.

I primi risultati degli studi clinici sembrano indicare un aumento del tasso di sopravvivenza per l’HLHS, un miglioramento dose‑dipendente della fragilità legata all’invecchiamento e un miglioramento della cognizione e della qualità della vita nei pazienti affetti da Alzheimer.

Lomecel è un metodo basato su cellule staminali volto a invertire l’invecchiamento o a rigenerare tessuti danneggiati. Questo approccio sembra avere successo e dimostra che l’invecchiamento potrebbe essere almeno parzialmente corretto sostituendo le cellule danneggiate con cellule staminali “fresche”.

2. Lineage Cell Therapeutics

Lineage sta producendo più di 200 diversi tipi di cellule umane per l’impianto, iniziando con cellule pluripotenti e utilizzando un metodo proprietario di differenziazione guidata.

Lineage ha 2 potenziali prodotti ben avanzati nella fase 2 di studi clinici, e altri 3 in una fase più precoce.

Source: Lineage

Il prodotto di punta è OpRegen, in partnership con Genentech, che tratta problemi oculari, inclusa la degenerazione maculare legata all’età (AMD). Lineage ha ricevuto da Genentech 50 milioni di dollari in anticipo ed è idonea a 620 milioni di dollari di pagamenti per traguardi e royalty a doppia cifra. La sperimentazione iniziale ha raggiunto una rigenerazione retinica senza precedenti per 5/12 pazienti.

Il secondo programma più avanzato è OPC1 (Trapianti di cellule oligodendrocitarie) per lesioni del midollo spinale. Il trattamento potrebbe aiutare a proteggere il midollo spinale e ridurre drasticamente il numero di pazienti che non mostrano miglioramenti. I risultati iniziali sono stati incoraggianti, con molti pazienti che hanno riacquistato sensazioni che probabilmente non avrebbero avuto senza il trattamento.

Source: Lineage

“Non potevo bere, non potevo nutrirmi, non potevo mandare messaggi o fare praticamente qualsiasi cosa, ero fondamentalmente solo esistente. Non stavo vivendo la mia vita, esistevo.” – Kris Boesen, Paziente OPC1

Nel lungo periodo, la piattaforma VAC potrebbe essere molto promettente. Non solo potrebbe aiutare a combattere il cancro, ma potrebbe anche essere impiegata per creare immunità contro malattie infettive.

3. MeiraGTx Holdings

MeiraGTx (MGTX ) è una società di terapia genica focalizzata sull’invecchiamento e sull’uso del virus adeno‑associato (AAV) come vettore per la consegna di geni. L’attenzione all’AAV consente all’azienda di sviluppare terapie altamente personalizzabili per diverse patologie e tipi cellulari.

“Piccole differenze nelle proteine capsidiche possono modulare l’efficienza con cui diversi capsidi consegnano geni a diverse cellule, permettendo così di selezionare capsidi AAV diversi per mirare più efficacemente a particolari tipi cellulari.”

La tecnologia include anche un “riboswitch” on/off che attiva il gene aggiunto al corpo del paziente su richiesta, offrendo un livello di controllo estremamente elevato sulla terapia genica.

L’azienda è attiva in 3 campi terapeutici: oculare, neurodegenerativo (inclusa la malattia di Parkinson) e malattie delle ghiandole salivari.

Nel dicembre 2023, MeiraGTx ha stipulato un accordo di acquisto di asset da 415 milioni di dollari con Janssen per il suo trattamento della retinite pigmentosa legata al cromosoma X (XLRP). L’azienda ha anche 2 altri studi clinici oculari in corso in partnership con Janssen.

Source: MeiraGTX

Il livello estremo di controllo sull’attivazione della terapia genica della tecnologia MeiraGTx potrebbe essere altamente rilevante per future terapie di longevità. Potremmo immaginare effetti CAR‑T o di rigenerazione epigenetica modulati in questo modo, riducendo i rischi di effetti collaterali indesiderati che spesso ostacolano le prospettive delle terapie anti‑invecchiamento.

Questo è chiaramente uno degli obiettivi dell’azienda, poiché sta già lavorando su un sistema ribo‑CAR, con cellule immunitarie attivate su richiesta dalla tecnologia riboswitch, in modo dose‑dipendente, che potrebbe anche essere impiegato per terapie CAR‑T nel trattamento del cancro.