5 Migliori Aziende di Sequenziamento del Genoma

La rivoluzione della genomica e della multiomica

Il Progetto Genoma Umano iniziò nel 1990 e nel 2003 presentò una sequenza di riferimento quasi completa del genoma umano. Il bilancio inizialmente previsto era di circa 3 miliardi di dollari e finanziava un vasto programma di ricerca, non una singola analisi genomica di routine.

Vent’anni dopo, i costi del sequenziamento genomico di routine erano scesi a circa 600 dollari per genoma. Erano stati annunciati anche sistemi con costi a partire da circa 200 dollari in determinate condizioni. La diminuzione è enorme, ma il bilancio dell’intero progetto iniziale non è direttamente confrontabile con il costo di una moderna corsa di sequenziamento.

Questa evoluzione ha cambiato le possibilità mediche della genomica. Consente di raccogliere e analizzare grandi quantità di dati, sostenendo una medicina personalizzata che tenga conto delle caratteristiche genetiche del paziente.

L’uso crescente della genomica offre opportunità alle aziende del settore, dalla nutrizione e dalla ricerca sull’invecchiamento alla diagnosi precoce dei tumori. La selezione seguente descrive imprese e aspettative dal punto di vista del 2023.

Le tecniche di sequenziamento contribuiscono anche a diversi ambiti di ricerca:

• Metagenomica: studio del materiale genetico dei microrganismi presenti in campioni misti, per esempio il microbiota intestinale che influenza la salute.
• Trascrittomica& Epigenetica: la trascrittomica studia gli RNA espressi, mentre l’epigenetica analizza, tra l’altro, la regolazione dei geni senza modifiche della sequenza del DNA. Insieme aiutano a capire come viene utilizzato il progetto genetico, anche nelle malattie e nei disturbi metabolici.
• Agrigenomica: utilizzo della genomica per migliorare i rendimenti agricoli e la produttività degli animali da allevamento.
• Studi ecologici: valutazione della salute degli ecosistemi e della loro  diversità genetica.
• Biologia sintetica: progettazione di nuovi geni, caratteristiche o organismi per scopi specifici, come batteri che degradano la plastica o alghe produttrici di biocarburanti.

Fonte: PacBio

Cinque aziende del sequenziamento genomico e dell’analisi molecolare / Azioni

La selezione considera cinque società quotate nel 2023, attive nel sequenziamento o nell’analisi molecolare collegata. Non comprende la società privata Ultima Genomics né la cinese MGI, quotata alla Borsa di Shanghai dal settembre 2022. 

1. Illumina, Inc.

Nel 2023 Illumina era uno dei maggiori e più affermati fornitori della genomica. Core Illumina aveva registrato ricavi annui di 4,55 miliardi di dollari nel 2022 contro 2,75 miliardi nel 2017, una crescita media annua di circa l’11%. I ricavi consolidati del secondo trimestre 2023 erano pari a 1,18 miliardi di dollari.

Fonte: Illumina

Illumina ricava entrate dagli strumenti di sequenziamento e soprattutto dai relativi materiali di consumo. Le vendite di consumabili per strumento possono aumentare con il suo utilizzo.

Nel secondo trimestre 2023 Illumina consegnò 109 strumenti NovaSeq X e aumentò la capacità di consegna disponibile per l’anno a oltre 390 sistemi. Il lancio doveva sostenere il sequenziamento su vasta scala e la multiomica, comprese le analisi di singole cellule e di biologia spaziale.

La storia di Illumina comprende anche la biopsia liquida, cioè l’analisi nel sangue di materiale legato, tra l’altro, ai tumori. L’impresa sviluppò queste attività e le separò nella società GRAIL.

Nel secondo trimestre 2023 GRAIL segnalò oltre 7.500 operatori sanitari statunitensi che prescrivevano Galleri e 100.000 test commerciali effettuati. Una ricerca separata con la piattaforma di metilazione GRAIL rilevò il cancro nel 92% di 428 campioni ematici di pazienti con sei neoplasie ematologiche, prevalentemente recidivanti o resistenti alle terapie. Il dato riguardava quello studio, non la capacità di Galleri di prevedere tutte le recidive.

Illumina riacquistò GRAIL nel 2021 a una valutazione molto più elevata.

L’operazione sollevò preoccupazioni concorrenziali negli Stati Uniti e nell’UE, poiché Illumina forniva apparecchiature di sequenziamento a diversi concorrenti di GRAIL.

Nel 2023 la Commissione europea impose una multa di 432 milioni di euro per avere completato l’acquisizione prima dell’autorizzazione. Illumina presentò ricorso. Nell’ottobre 2023 la società dichiarò: “Illumina cederà GRAIL entro un anno se non vincerà il procedimento davanti al tribunale dell’UE.”

Fonte: Illumina

Anche le condizioni della separazione di GRAIL, della raccolta di capitale e del successivo riacquisto suscitarono interrogativi.

L’investitore attivista Carl Icahn criticò il consiglio di amministrazione e avanzò accuse su possibili conflitti d’interesse e danni agli azionisti. Nel luglio 2023 Illumina comunicò un’indagine della SEC sull’acquisizione di GRAIL, su dichiarazioni e comunicazioni, nonché sulla condotta e sui compensi di alcuni dirigenti. Accuse e indagine non costituivano un accertamento di responsabilità.

Entro l’autunno 2023 l’amministratore delegato era uscito, un altro consigliere si era dimesso e quattro nuovi membri erano stati nominati. Illumina aveva inoltre pubblicato un “Stewardship-Focused Update”. I sospetti e le accuse dell’epoca sono approfonditi anche nella serie di articoli di Non-GAAP investing.

Secondo il quadro di mercato dell’articolo del 2023, il titolo era sceso di quasi l’80% dal massimo di luglio 2021, tornando all’incirca ai livelli del 2013.

Le vicende rappresentarono una grave battuta d’arresto finanziaria e di governance per un’impresa affermata. Sollevarono dubbi sia sulla separazione iniziale sia sul riacquisto di GRAIL.

Per gli investitori nel 2023 la valutazione riguardava gli effetti della campagna di Icahn, i miglioramenti della governance e la misura in cui i rischi fossero già riflessi nel prezzo del titolo.

2. 10x Genomics, Inc.

10x Genomics (TXG ) sviluppa strumenti per l’analisi di singole cellule e la biologia spaziale. Consentono di studiare l’attività genica e altre proprietà molecolari e, nelle analisi spaziali, di conservare l’informazione sulla posizione nei tessuti.

La società fu fondata nel 2012, tra gli altri da Serge Saxonov, che in precedenza aveva guidato ricerca e sviluppo presso l’impresa di test genetici personali 23andMe.

10x Genomics combinò ricerca e sviluppo interni con acquisizioni. La presentazione aziendale indicava investimenti cumulativi in R&S superiori a un miliardo di dollari. L’acquisto di Spatial Transcriptomics nel 2018 contribuì allo sviluppo di Visium.

Fonte: 10x Genomics: cronologia delle acquisizioni di 10x Genomics

Gli acquisti di ReadCoor e Cartana nel 2020 apportarono tecnologie alla piattaforma Xenium , ulteriormente sviluppata da 10x e lanciata nel 2022.

La società introdusse la piattaforma Chromium nel 2016 e la ampliò con la serie Chromium X nel 2021.

Dopo l’acquisto di Tetramer Shop nel 2021, 10x Genomics introdusse anche BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) nel 2022. Gli strumenti permettono di studiare il riconoscimento degli antigeni da parte delle cellule immunitarie, utile per la ricerca su immunità e malattie.

I ricavi del secondo trimestre 2023 aumentarono del 17% sull’anno precedente. Il lancio di Xenium contribuì allo sviluppo, e nell’agosto 2023 furono superati i 100 sistemi Xenium consegnati.

La società ottenne nel settembre 2023 un provvedimento cautelare contro la concorrente NanoString dal Tribunale unificato dei brevetti, UPC. Il provvedimento riguardava i prodotti CosMx per il rilevamento dell’RNA in 17 Stati UE partecipanti, non tutti i prodotti NanoString nell’intera UE. La controversia era ancora in corso.

Nel 2023 la biologia spaziale era soprattutto un ambito di ricerca accademica e di base. Gli sviluppi potevano ampliarne l’utilità clinica, senza rendere scontato un test medico di routine. Una base installata più ampia poteva inoltre sostenere le vendite di materiali di consumo.

3. Oxford Nanopore Technologies plc (ONT.L)

Oxford Nanopore utilizza una tecnica in cui DNA o RNA attraversano nanopori in una cella a flusso. Le variazioni della corrente elettrica forniscono informazioni sulle molecole e consentono di determinarne la sequenza.Le misure possono essere elaborate durante la corsa, rendendo disponibili i dati di sequenza in tempo reale.

Fonte: Oxford Nanopore

Un vantaggio è la lettura di lunghi frammenti di DNA, accanto ad altre lunghezze disponibili. Letture lunghe ed elaborazione rapida possono essere utili nella ricerca sui tumori, sulle malattie infettive e sulla resistenza agli antibiotici.

Il rilevamento elettrico consente anche strumenti compatti e portatili. Nel 2023 Oxford Nanopore offriva dispositivi e pacchetti iniziali da circa 1.000 dollari, oltre a sistemi maggiori. Ciò facilita il lavoro sul campo e gli esperimenti su piccola scala.

Secondo la presentazione aziendale, i ricavi dei Life Science Research Tools (LSRT) aumentarono in media del 46% annuo dal 2018 al 2022. Nei dodici mesi al 30 giugno 2023 erano presenti oltre 7.300 account clienti diretti attivi, con un incremento netto superiore a 640 nel periodo.

Fonte: Oxford Nanopore

Dal punto di vista del 2023, la posizione futura di Oxford Nanopore in un mercato del sequenziamento più maturo restava aperta.

La tecnologia poteva competere in vari ambiti con metodi affermati basati sul rilevamento chimico e ottico.

Altre opportunità riguardavano dispositivi portatili, piccoli volumi di campioni e analisi che richiedevano letture lunghe.

La società studiava inoltre analisi di proteine, loro modificazioni post-traduzionali, piccole molecole e altre proprietà molecolari.

4. Pacific Biosciences of California, Inc.

Fondata qualche anno dopo Illumina, PacBio rimase un operatore più piccolo nel sequenziamento, concentrandosi anche sulle letture lunghe ad alta accuratezza.

PacBio acquistò Omniome nel 2021, aggiungendo la tecnologia per letture corte sequencing by binding (SBB) a quella già disponibile per letture lunghe. Un ulteriore passo fu l’acquisizione di Apton annunciata nell’agosto 2023, per un valore fino a 110 milioni di dollari. Apton sviluppava letture corte ad alta capacità. L’accordo prevedeva circa 85 milioni iniziali e fino a 25 milioni al raggiungimento di un traguardo di ricavi.

Fonte: PacBio

I sistemi Onso di PacBio iniziarono a essere consegnati ai clienti nell’agosto 2023. La società descrisse il lancio come il “miglior avvio nella storia di PacBio”. Onso era destinato alle letture corte. Revio impiegava HiFi per letture lunghe, con una capacità dichiarata fino a circa 1.300 genomi umani annui a copertura 30×. Separatamente PacBio sviluppava un sistema a letture corte ad alta capacità basato su SBB e sulla tecnologia Apton.

PacBio prevedeva che il sequenziamento a letture lunghe crescesse più rapidamente del mercato generale del sequenziamento di nuova generazione. In un confronto presentato dall’impresa, HiFi risultava circa dieci volte più accurato dell’altro metodo a letture lunghe analizzato.

Fonte: PacBio

Il costo totale dell’analisi dipende anche dagli esami aggiuntivi. In un esempio diagnostico presentato da PacBio, il sequenziamento a letture corte costava 500 dollari, ma ulteriori analisi potevano portare il totale oltre 1.500 dollari.

Un esperto citato nella presentazione considerava quindi interessante un genoma Revio da 950 dollari per quelle applicazioni diagnostiche. Il confronto riguardava un esempio specifico, non una tariffa generale per un percorso diagnostico completo.

PacBio vedeva opportunità nelle letture lunghe accurate. La dirigenza stimava che la propria penetrazione di mercato potesse salire nel 2022–2026 da meno del 5% a meno del 10% nella genomica umana e da meno dell’1% a meno del 5% nell’oncologia.

Oltre a Illumina, Oxford Nanopore era un importante concorrente potenziale nei metodi a letture lunghe e nella ricerca medica.

PacBio era un concorrente minore ma affermato, non una nuova startup. Secondo l’analisi del 2023, una posizione più forte nelle applicazioni specializzate poteva aiutarlo a distinguersi dai rivali più grandi.

5. NanoString Technologies, Inc.

NanoString fu fondata nel 2003 per sviluppare la codifica molecolare digitale a barre, basata sulla tecnologia dell’Institute for Systems Biology di Seattle.

Fonte: NanoString

Nel 2008 lanciò il primo prodotto, nCounter, per l’analisi dell’espressione genica. Il prodotto sostenne lo sviluppo successivo. Nel 2019 arrivò GeoMx, seguito da CosMx e dalla piattaforma digitale AtoMx.

GeoMx analizza l’espressione dell’RNA e bersagli proteici nei tessuti conservando l’informazione spaziale. I pannelli descritti nel 2023 comprendevano oltre 150 proteine; il confronto con Xenium dipende dal tipo di analisi e dal pannello.CosMx Spatial Molecular Imager (SMI) mappa RNA e proteine a livello di singola cellula nel tessuto. L’articolo indicava allora 64 bersagli proteici e una possibile estensione a 120 nel 2024.

Fonte: NanoString

NanoString contribuì alla crescita delle pubblicazioni sull’analisi molecolare e sulla biologia spaziale. L’articolo citava 7.117 pubblicazioni che impiegavano la tecnologia NanoString in campi quali tumori, malattie infettive incluso il COVID-19, immunologia, agricoltura e neurologia.

Nel 2023 NanoString era coinvolta in un’importante controversia brevettuale con 10x Genomics.Il provvedimento cautelare dell’UPC del settembre 2023 limitava le vendite dei prodotti CosMx per il rilevamento dell’RNA nei Paesi UE partecipanti. NanoString stimava che meno del 10% degli ordini arretrati di strumenti CosMx riguardasse quei Paesi e presentò ricorso. La questione era rilevante per un’impresa con flussi di cassa negativi.

Il quadro di mercato dell’articolo del 2023 rifletteva timori sulle prospettive finanziarie di NanoString: il titolo era sotto 2 dollari, rispetto al massimo di 79 dollari nel 2021 citato nell’articolo. Il prezzo dell’IPO nel 2013 era di 10 dollari per azione.

Gli investitori dovevano allora valutare l’obiettivo della dirigenza di raggiungere la redditività nel 2025. Si trattava di una previsione. NanoString riferì che il consumo di cassa nel terzo trimestre 2023 era diminuito di quasi il 50% rispetto al trimestre precedente.