La modélisation prospective indique un avenir prometteur pour la découverte de médicaments basée sur l’IA

Prédire les interactions chimiques

À l’origine, la découverte de médicaments consistait à tester au hasard de nouveaux composés chimiques ou à rechercher des substances actives dans la nature et la médecine traditionnelle. Une approche plus moderne consiste à identifier une protéine cible dans l’organisme, puis à déterminer quelle molécule, appelée « ligand », pourrait s’y fixer.

Typiquement, trouver le bon ligand implique un long processus d’essais et d’erreurs. Cependant, à mesure que la puissance de calcul augmente, la possibilité de simuler entièrement les protéines (composées de dizaines de milliers, voire de millions, d’atomes) au niveau atomique devient réaliste.

C’est encore plus réalisable aujourd’hui grâce aux algorithmes d’apprentissage profond qui permettent à l’IA de « deviner » la bonne réponse au lieu d’adopter une approche de « force brute » pour ces problèmes de calcul.

Parmi ces logiciels figure AlphaFold, une IA propriétaire créée par DeepMind, filiale d’Alphabet (GOOG ) / Google. Avec la sortie d’AlphaFold 3 en mai 2024, il est intéressant d’examiner les résultats de la version précédente, AlphaFold 2, et de vérifier s’ils correspondent aux interactions réelles entre protéines et ligands.

Comment AlphaFold fonctionne-t-il ?

AlphaFold est conçu pour apprendre à partir des structures tridimensionnelles connues de 100 000 protéines. La machine en tire des règles et des prédictions sur la manière dont les protéines se replient.

Il s’agit d’une information cruciale car les protéines sont en fait le moteur qui fait fonctionner les cellules. Leur fonction dépend non seulement de leurs séquences (qui peuvent être connues à partir du génome) mais aussi de leur configuration 3D une fois que la protéine s’est repliée sur elle‑même.

Source: News Medical

Des technologies telles que la résonance magnétique et la cristallographie aux rayons X peuvent être utilisées pour déterminer cette structure 3D, mais il s’agit d’un processus très coûteux et lent. De plus, la configuration 3D de certaines protéines ne peut pas être obtenue avec ces techniques.

Enfin, la manière dont une protéine interagit avec d’autres substances chimiques est essentielle pour que la plupart des médicaments potentiels soient efficaces. Cela ajoute une couche supplémentaire de complexité à la problématique.

Avec 300 000 protéines différentes dans le corps humain et 300 000 000 protéines différentes sur Terre, une autre méthode comme AlphaFold est nécessaire.

Validation rétroactive d’AlphaFold 2

Des chercheurs ont évalué la précision d’AlphaFold 2 dans l’article scientifique « AlphaFold2 structures guide prospective ligand discovery ».

Ces travaux reposent sur une vaste collaboration entre 20 chercheurs de l’Université de Californie, de l’Université de Caroline du Nord, de Stanford, de la faculté de médecine de Harvard et de Chemspace LLC, en Ukraine.

Les chercheurs ont utilisé deux protéines, sigma-2 et 5-HT2A, impliquées dans des maladies neuropsychiatriques comme Alzheimer et la schizophrénie. AlphaFold 2 n’avait pas été entraîné sur des données concernant ces protéines. Leur utilisation permettait donc de vérifier s’il pouvait déduire de nouveaux résultats sans les connaître au préalable.

Étude rétrospective

Les chercheurs ont d’abord interrogé AlphaFold 2 sur les interactions avec des ligands dont la liaison à la protéine avait déjà été observée. Certaines interactions ont été correctement prédites, mais pas toutes.

Ce résultat n’est pas nouveau. Les limites des études rétrospectives ont parfois conduit les chercheurs à mettre en doute l’utilité d’AlphaFold 2.

L’étape suivante consistait donc à vérifier si AlphaFold pouvait aider à découvrir de nouvelles interactions protéine-ligand jusque-là inconnues.

Étude prospective

Dans cette étude, les chercheurs ont fourni la structure des protéines à AlphaFold 2 et lui ont demandé d’examiner leurs interactions avec 1,6 million de ligands ou médicaments potentiels.

AlphaFold a prédit plusieurs candidats-médicaments pour chacune des protéines.

Les chercheurs ont ensuite vérifié expérimentalement si ces ligands potentiels fonctionnaient réellement.

Les chercheurs ont constaté que la proportion de composés modifiant l’activité de la protéine pour chaque modèle était d’environ 50 % pour le récepteur sigma-2 et 20 % pour le récepteur 5-HT2A. Un résultat supérieur à 5 % est exceptionnel.

La découverte de médicaments revient souvent à chercher une aiguille dans une botte de foin. Prédire son emplacement dès le premier essai avec un taux de réussite de 50 % est donc exceptionnel.

Cela pourrait réduire radicalement les coûts de découverte de médicaments, en permettant d’explorer numériquement des bases chimiques contenant des millions de candidats potentiels.

La situation idéale serait évidemment que le candidat identifié soit déjà approuvé par la FDA et dispose d’un profil de sécurité connu, ce qui accélérerait les essais cliniques.

Parmi les centaines de millions de combinaisons potentielles, 54 % des interactions médicament-protéine fondées sur les modèles AlphaFold2 de sigma-2 ont été activées avec succès par la liaison d’un candidat-médicament. Le modèle expérimental de sigma-2 a donné des résultats similaires, avec un taux de réussite de 51 %.

Cela montre que, même si les études rétrospectives ne sont pas toujours concluantes, l’IA est un outil extrêmement puissant pour découvrir de nouveaux médicaments ligands.

L’entrée de l’IA dans le secteur de la santé

Découverte de médicaments

La découverte de médicaments représente une grande partie du potentiel de l’IA en santé. Le coût de développement d’un nouveau médicament a en effet augmenté ces dernières décennies, atteignant souvent un milliard de dollars, voire davantage.

AlphaFold n’est qu’un exemple, et il est également possible d’évaluer correctement la sécurité d’un médicament ou de trouver de nouvelles méthodes de production efficaces. Cela ne doit pas forcément passer par un logiciel propriétaire, grâce à l’émergence de l’IA open source, y compris pour l’édition génétique comme nous l’avons abordé dans « L’édition génétique assistée par IA devient possible grâce à OpenCRISPR-1 ».

Enfin, la découverte de médicaments par IA peut également cibler des protéines non humaines, par exemple en découvrant de nouvelles classes d’antibiotiques à partir de zéro, comme évoqué dans « Le SARM se répand dans les établissements de santé : l’IA offre-t-elle un nouvel outil pour le combattre ? ».

Diagnostic IA et gestion des patients

L’IA sert désormais à analyser les images radiologiques pour détecter des cancers. Elle peut même être plus précise que les médecins pour détecter les infections de l’oreille, comme nous l’expliquons dans « L’IA pourrait devenir un outil indispensable au diagnostic médical ».

Elle peut aussi déterminer quand administrer le TXA, un médicament risqué mais souvent vital après un traumatisme, comme expliqué dans « Les protocoles d’urgence obsolètes pourraient être modernisés par l’apprentissage automatique ».

Les grands modèles de langage (LLM) pourraient bientôt aider au diagnostic, en collaboration avec des médecins ou de manière autonome.

Gestion des données IA

Les données des patients se limitaient autrefois à quelques radiographies ou scanners, analyses sanguines et notes médicales.

Elles comprendront bientôt des données sur le mode de vie, comme l’alimentation et l’exercice, des mesures de dispositifs portables, comme le sommeil, la fréquence cardiaque, la tension et la glycémie, et même des données génomiques complètes.

L’IA peut aussi améliorer la productivité des médecins en préremplissant les dossiers des patients et en facilitant l’intégration de plusieurs logiciels et sources de données.

Identifier les données pertinentes et déterminer comment en tirer de meilleurs résultats de santé nécessitera de plus en plus de les réunir et de les faire analyser par des IA.

Il en ira de même pour les jeux de données à l’échelle de la population. Ils permettront d’améliorer la santé publique en révélant des liens jusque-là inconnus entre maladies, modes de vie et substances chimiques.

Robotique

La chirurgie utilise de plus en plus de robots, qui permettent des interventions plus précises et améliorent le confort des chirurgiens. Ce secteur se développe très rapidement.

Source: Grand View Research

Les robots permettent aussi à un chirurgien de travailler à des centaines ou des milliers de kilomètres en les commandant à distance. Nous avons étudié les leaders de cette révolution médicale dans « Les cinq meilleures actions de la chirurgie robotique ».

Implants avancés

Les implants artificiels constituent une autre application futuriste des technologies de santé, désormais bien réelle.

Les exosquelettes rejoignent les solutions destinées aux patients, comme l’illustre « Autonomie et mobilité grâce à la robotique : comment les exosquelettes souples peuvent aider les personnes atteintes de Parkinson ».

L’étape suivante sera celle des interfaces directes entre l’humain et la machine, notamment grâce à des puces comme Neuralink, le projet d’Elon Musk. Elles pourraient permettre de commander un membre artificiel ou un ordinateur par la seule pensée.

Les implants cérébraux, exosquelettes et prothèses ne sont que quelques éléments de la révolution explorée dans « Une nouvelle étape de l’évolution : améliorer le corps humain grâce aux anthrobots, transistors organiques, implants cérébraux et autres technologies ».

Entreprises de découverte de médicaments par IA

(Les entreprises de cette liste utiliseront des outils d’IA, tels que le matériel NVIDIA (NVDA ). Cependant, nous nous concentrons ici uniquement sur les entreprises de découverte de médicaments et non sur l’IA en général ou les entreprises technologiques comme Google).

1. Schrödinger, Inc.

L’entreprise se spécialise dans les modèles basés sur la physique pour trouver la molécule optimale pour un objectif donné, en équilibrant des critères parfois contradictoires tels que l’activité pharmacologique, la solubilité, la demi‑vie, la synthétisabilité, etc.

Elle utilise également le apprentissage automatique classique, mais l’ajout d’un modèle basé sur la physique permet de le tester dans des domaines entièrement nouveaux pour lesquels aucun jeu de données n’existe afin d’« entraîner » l’IA. Cela permet à Schrödinger (SDGR ) de passer d’un milliard de molécules potentielles à seulement 8 candidats solides en quelques jours, uniquement grâce à des calculs numériques.

Source: Schrodinger

Schrödinger a signé avec Bayer un accord de collaboration de 5 ans en 2020 pour un revenu de 10 M$. L’idée de cet accord est d’utiliser la technologie Schrödinger conjointement avec les modèles de prédiction in silico de Bayer.

Un autre partenariat récent est avec Lilly en 2022, avec jusqu’à 425 M$ de paiements de jalons au total pour des découvertes réussies.

Les collaborations passées comprenaient Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), Bristol Myers Squibb et d’autres petites sociétés pharmaceutiques.

Dans l’ensemble, Schrödinger constitue un portefeuille en expansion, incluant de plus en plus de molécules propriétaires et entièrement détenues. Elle possède actuellement 8 produits dans son pipeline propriétaire, dont 2 en phase I d’essais cliniques. Et 23 produits dans des programmes et collaborations partenaires, dont 5 en phase I et 3 en phase II d’essais cliniques.

Source: Schrodinger

Bien qu’elle génère déjà des revenus, l’entreprise n’est pas encore rentable, se concentrant sur l’expansion et les dépenses de R&D pour améliorer sa technologie. Cela ne devrait pas constituer une préoccupation majeure à court terme, car l’entreprise dispose de plusieurs années de trésorerie sur son bilan.

Elle envisage également de s’étendre vers de nouveaux segments au‑delà de la découverte de médicaments, comme les biopharmaceutiques complexes ou même des matériaux tels que les produits chimiques, les batteries ou les polymères.

Source: Schrodinger

Les investisseurs voudront surveiller les nouveaux partenariats, car ils refléteront les avancées de la technologie de Schrödinger, évaluées par les leaders de l’industrie à partir de données confidentielles, ainsi que le succès potentiel d’une expansion de la technologie de base vers de nouveaux marchés.

2. Exscientia

L’entreprise utilise l’IA pour développer des thérapies de précision. Elle exploite une technologie de découverte de médicaments par IA « full stack » avec un logiciel dédié à chaque étape du processus de découverte.

Source: Exscientia

Au lieu d’examiner des molécules existantes, le Precision Design AI d’Exscientia conçoit des molécules personnalisées correspondant à la cible identifiée par son Precision Target AI.

La technologie d’Exscientia réduit de 70 % le temps nécessaire pour passer d’une cible biologique à la découverte d’un médicament correspondant et rend le processus 80 % plus efficace en capital.

Une partie des économies de temps et de coûts provient d’un processus hautement automatisé, avec « automatisation robotique complète tout au long du cycle d’expérimentation ».

Cela a abouti à 4 composés en phase clinique précoce, se concentrant principalement sur l’oncologie (cancer) et les maladies inflammatoires. L’entreprise affiche un potentiel de paiements d’étape précommerciaux de 4 Mds $.

Source: Exscientia

L’entreprise commence à enregistrer des revenus mais possède une trésorerie suffisante pour couvrir plusieurs années de dépenses sur son bilan.

En se situant à l’intersection de la découverte de médicaments par IA et de la thérapie de précision, Exscientia vise deux des domaines les plus transformatifs de la science médicale. Au vu du partenariat établi avec Merck, Sanofi et BMI, d’autres grandes entreprises pharmaceutiques considèrent également que la plateforme possède un grand potentiel.