La modélisation prospective indique un avenir prometteur pour la découverte de médicaments basée sur l’IA

Prédire les interactions chimiques

Drug discovery initially relied on randomly testing new chemical compounds or trying to find active compounds in nature and traditional medicine. A more modern version of this process is to find a target protein in the body and determine what molecule would attach to it (a “ligand”).

Typiquement, trouver le bon ligand implique un long processus d’essais et d’erreurs. Cependant, à mesure que la puissance de calcul augmente, la possibilité de simuler entièrement les protéines (composées de dizaines de milliers, voire de millions, d’atomes) au niveau atomique devient réaliste.

C’est encore plus réalisable aujourd’hui grâce aux algorithmes d’apprentissage profond qui permettent à l’IA de « deviner » la bonne réponse au lieu d’adopter une approche de « force brute » pour ces problèmes de calcul.

One such software is AlphaFold, a proprietary AI created by DeepMind, a branch of Alphabet (GOOG ) /Google. With the release of AlphaFold 3 in mai 2024, it is worth looking at the results from the previous version, AlphaFold 2, and if they are actually matching real-life protein-ligand interactions.

Comment AlphaFold fonctionne-t-il ?

AlphaFold is designed to learn from the known 3D configuration of 100,000 known proteins. From this, the machine started to find rules and guesses on how protein folds.

Il s’agit d’une information cruciale car les protéines sont en fait le moteur qui fait fonctionner les cellules. Leur fonction dépend non seulement de leurs séquences (qui peuvent être connues à partir du génome) mais aussi de leur configuration 3D une fois que la protéine s’est repliée sur elle‑même.

Source: News Medical

Des technologies telles que la résonance magnétique et la cristallographie aux rayons X peuvent être utilisées pour déterminer cette structure 3D, mais il s’agit d’un processus très coûteux et lent. De plus, la configuration 3D de certaines protéines ne peut pas être obtenue avec ces techniques.

Enfin, la manière dont une protéine interagit avec d’autres substances chimiques est essentielle pour que la plupart des médicaments potentiels soient efficaces. Cela ajoute une couche supplémentaire de complexité à la problématique.

Avec 300 000 protéines différentes dans le corps humain et 300 000 000 protéines différentes sur Terre, une autre méthode comme AlphaFold est nécessaire.

Validation rétroactive d’AlphaFold 2

Checking AlphaFold 2’s accuracy is what researchers did in a scientific paper titled “AlphaFold2 structures guide prospective ligand discovery”.

The work was done through a massive collaboration between 20 researchers at the University of California, the University of North Carolina, Stanford University, Harvard Medical School, and Chemspace LLC in Ukraine.

The researchers used two proteins, sigma-2 and 5-HT2A, involved in neuropsychiatric diseases like Alzheimer’s disease and schizophrenia. These proteins were used because AlphaFold 2 had not been trained on any data involving these proteins, allowing it to double-check if it could “deduce” new findings from scratch.

Étude rétrospective

The first thing the researchers did was ask AlphaFold 2 about the interactions with ligands they already knew bind to the protein in real life. In some cases, the interactions were predicted correctly, but not always.

This is not really news, and this limitation of retrospective studies for AlphaFold 2 has sometimes made researchers put into question its usefulness.

So, the next step was to check if AlphaFold could help find new protein-ligand interactions that were previously unknown.

Étude prospective

In this study, the researchers gave AlphaFold 2 the proteins’ structure and asked it to check for interaction with 1.6 million potential ligands/drugs.

AlphaFold predicted several drug candidates for each of the proteins.

The researchers then checked in real life if these potential ligands actually worked.

Researchers determined that the proportion of compounds that altered protein activity for each of the models was around 50% and 20% for the sigma-2 receptor and 5-HT2A receptors, respectively. A result greater than 5% is exceptional.

Considering that drug discovery is very much like trying to manually find a needle in a haystack, a 50% success rate of “guessing” where the needle is from the first try is indeed exceptional.

This could radically cut into drug discovery costs, as it allows to digitally comb through chemical databases containing millions of potential drug candidates.

The ideal situation is, of course, when the newly found drug candidate is already FDA-approved and has a known safety profile, which would speed up the clinical trials stage.

Out of the hundreds of millions of potential combinations, 54% of the drug-protein interactions using the sigma-2 AlphaFold2 protein models were successfully activated through a bound drug candidate. The experimental model for sigma-2 produced similar results with a success rate of 51%.

This shows that even if retrospective studies are not always conclusive, AI is an extremely powerful tool for new ligand drug discovery.

L’entrée de l’IA dans le secteur de la santé

Découverte de médicaments

Drug discovery is one big segment of the potential of AI in healthcare, especially as the cost to develop a new drug has grown over the past decades, often reaching a bill in the billion-dollar range or more.

AlphaFold n’est qu’un exemple, et il est également possible d’évaluer correctement la sécurité d’un médicament ou de trouver de nouvelles méthodes de production efficaces. Cela ne doit pas forcément passer par un logiciel propriétaire, grâce à l’émergence de l’IA open source, y compris pour l’édition génétique comme nous l’avons abordé dans « AI-Enabled Gene-Editing Made Possible with ‘OpenCRISPR-1 ».

Enfin, la découverte de médicaments par IA peut également cibler des protéines non humaines, par exemple en découvrant de nouvelles classes d’antibiotiques à partir de zéro, comme évoqué dans « MRSA is Increasingly Common in HealthCare Settings – Has AI Just Given a Tool to Fight Back? ».

Diagnostic IA et gestion des patients

AI is now being used to analyze radiology images to determine the presence of cancer. It is even more accurate than human doctors when it comes to detecting ear infections, as discussed in our article “AI Poised to Become Invaluable Medical Diagnosis Tool”.

It can even determine when TXA, a risky but often life-saving drug, should be administrated after a trauma, as discussed in “Outdated Emergency Protocols Primed to be Modernized by Machine Learning”.

LLMs (Large Language Models) might also soon become good diagnosticians, helping patients either in collaboration with doctors or by themselves.

Gestion des données IA

Patient data used to be limited to a few radios or scanners, blood analyses, and notes from doctors.

Soon they will include lifestyle data (diet, exercise), wearable monitoring (sleep, heart rate, blood pressure, blood sugar), and even full genomic data.

AI can also help doctor productivity by prefilling patients’ files and helping with integrating multiple software and data sources.

Finding the relevant data and determining how to improve health outcomes from it will increasingly rely on bringing together these data, and having AIs analyzing them.

This will equally be true for population-scale datasets allowing us to find new ways to improve public health by finding previously unknown links between diseases and lifestyle or chemicals.

Robotique

Surgery is increasingly done with robots, allowing for a more precise treatment and comfort for the surgeons. And this sector is growing very quickly.

Source: Grand View Research

Robots can also allow surgeons to be hundreds or thousands of kilometers away, controlling the robot remotely. We looked into the leaders of this medical revolution in our article “Top 5 Robotic Surgery Stocks”.

Implants avancés

One more futuristic, but not anymore limited to science fiction, use of technology in healthcare are artificial implants.

Exoskeletons are now entering the set of solutions to help patients, as illustrated in “Independence and Mobility through Robotics – How Exosuits Can Help Those with Parkinson’s Disease”.

A further step will be direct human-machine interfaces, notably through chips like Elon Musk’s Neuralink. It could be used to directly control artificial limbs or computers with just a thought.

Brain implants, exoskeletons, and prosthetics are just a few components of the revolution we explored in “Next-Level Evolution: Enhancing the Human Body With Anthrobots, Organic Transistors, Brain Implants, and More”.

Entreprises de découverte de médicaments par IA

(Les entreprises de cette liste utiliseront des outils d’IA, tels que le matériel NVIDIA (NVDA ). Cependant, nous nous concentrons ici uniquement sur les entreprises de découverte de médicaments et non sur l’IA en général ou les entreprises technologiques comme Google).

1. Schrödinger, Inc.

L’entreprise se spécialise dans les modèles basés sur la physique pour trouver la molécule optimale pour un objectif donné, en équilibrant des métriques parfois contradictoires telles que la puissance, la solubilité, la demi‑vie, la synthétisabilité, etc.

Elle utilise également le « machine learning » « classique », mais l’ajout d’un modèle basé sur la physique permet de le tester dans des domaines entièrement nouveaux pour lesquels aucun jeu de données n’existe afin d’« entraîner » l’IA. Cela permet à Schrödinger (SDGR ) de passer d’un milliard de molécules potentielles à seulement 8 candidats solides en quelques jours, uniquement grâce à des calculs numériques.

Source: Schrodinger

Schrödinger a signé avec Bayer un accord de collaboration de 5 ans en 2020 pour un revenu de 10 M$. L’idée de cet accord est d’utiliser la technologie Schrödinger conjointement avec les modèles de prédiction in silico de Bayer.

Un autre partenariat récent est avec Lilly en 2022, avec jusqu’à 425 M$ de paiements de jalons au total pour des découvertes réussies.

Les collaborations passées comprenaient Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), Bristol Myers Squibb et d’autres petites sociétés pharmaceutiques.

Dans l’ensemble, Schrödinger constitue un portefeuille en expansion, incluant de plus en plus de molécules propriétaires et entièrement détenues. Elle possède actuellement 8 produits dans son pipeline propriétaire, dont 2 en phase I d’essais cliniques. Et 23 produits dans des programmes et collaborations partenaires, dont 5 en phase I et 3 en phase II d’essais cliniques.

Source: Schrodinger

Bien qu’elle ne génère pas encore de revenus, l’entreprise n’est toujours pas rentable, se concentrant sur l’expansion et les dépenses de R&D pour améliorer sa technologie. Cela ne devrait pas constituer une préoccupation majeure à court terme, car l’entreprise dispose de plusieurs années de trésorerie sur son bilan.

Elle envisage également de s’étendre vers de nouveaux segments au‑delà de la découverte de médicaments, comme les biopharmaceutiques complexes ou même des matériaux tels que les produits chimiques, les batteries ou les polymères.

Source: Schrodinger

Les investisseurs voudront surveiller les nouveaux partenariats, car ils refléteront les avancées de la technologie de Schrödinger, évaluées par les leaders de l’industrie à partir de données confidentielles, ainsi que le succès potentiel d’une expansion de la technologie de base vers de nouveaux marchés.

2. Exscientia

L’entreprise utilise l’IA pour développer des thérapies de précision. Elle exploite une technologie de découverte de médicaments par IA « full stack » avec un logiciel dédié à chaque étape du processus de découverte.

Source: Exscientia

Au lieu d’examiner des molécules existantes, le Precision Design AI d’Exscientia conçoit des molécules personnalisées correspondant à la cible identifiée par son Precision Target AI.

La technologie d’Exscientia réduit de 70 % le temps nécessaire pour passer d’une cible biologique à la découverte d’un médicament correspondant et rend le processus 80 % plus efficace en capital.

Une partie des économies de temps et de coûts provient d’un processus hautement automatisé, avec « automatisation robotique complète tout au long du cycle d’expérimentation ».

Cela a abouti à 4 composés en phase clinique précoce, se concentrant principalement sur l’oncologie (cancer) et les maladies inflammatoires. L’entreprise affiche un potentiel de jalons pré‑commercials de 4 Mds $.

Source: Exscientia

L’entreprise commence à enregistrer des revenus mais possède une trésorerie suffisante pour couvrir plusieurs années de dépenses sur son bilan.

En se situant à l’intersection de la découverte de médicaments par IA et de la thérapie de précision, Exscientia vise deux des domaines les plus transformatifs de la science médicale. Au vu du partenariat établi avec Merck, Sanofi et BMI, d’autres grandes entreprises pharmaceutiques considèrent également que la plateforme possède un grand potentiel.