Pelacarsen n’atteint pas l’objectif principal dans l’essai de phase 3 sur les résultats cardiovasculaires

Novartis a déclaré le 4 septembre 2026 que son essai de phase III Lp(a)HORIZON sur les résultats cardiovasculaires du pelacarsen n’avait pas atteint son objectif principal de réduction du risque d’événements cardiovasculaires par rapport au placebo chez les patients présentant une lipoprotéine(a) élevée, ou Lp(a), et une maladie cardiovasculaire établie. L’objectif principal était un composite de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non mortel, d’accident vasculaire cérébral non mortel et de revascularisation coronaire urgente nécessitant une hospitalisation, selon l’annonce principale de la société, publiée depuis Bâle en tant qu’annonce ad hoc conformément à l’article 53 du règlement de cotation de la SIX Swiss Exchange.

Des niveaux plus faibles de Lp(a) ont été obtenus avec le pelacarsen dans la population étudiée, qui recevait des traitements conformes aux directives, incluant des thérapies hypolipidémiantes et antihypertensives, a indiqué la société. La divulgation principale n’incluait pas les taux d’événements numériques, les rapports de risque ou les valeurs statistiques.

« Lp(a)HORIZON était un essai pionnier sur les résultats cardiovasculaires conçu pour répondre à l’une des questions les plus importantes restées sans réponse en médecine cardiovasculaire en évaluant si la réduction du Lp(a) peut diminuer le risque cardiovasculaire résiduel au-delà de soins optimisés et conformes aux directives, lorsque les autres facteurs de risque cardiovasculaires majeurs sont déjà maîtrisés », a déclaré Shreeram Aradhye, président, développement et directeur médical, Novartis. « Bien que des niveaux plus faibles de Lp(a) aient été observés avec le pelacarsen, les résultats n’ont pas démontré que cela se traduisait par une réduction du risque cardiovasculaire dans l’ensemble de la population étudiée. Ce ne sont pas les résultats que nous espérions, mais ils fournissent des preuves importantes qui font progresser la compréhension scientifique de la relation entre la réduction du Lp(a) et les résultats cardiovasculaires et peuvent aider à orienter les futures approches de gestion du risque cardiovasculaire. »

Novartis a indiqué que les données de Lp(a)HORIZON seront présentées lors d’un prochain congrès médical et a remercié les plus de 8 000 participants et investigateurs de l’essai. L’annonce n’a pas abordé les plans de dépôt réglementaire pour le pelacarsen.

Conception et déroulement de l’essai

Lp(a)HORIZON (NCT04023552) est un essai mondial, randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle, à groupes parallèles et multicentrique, évaluant l’effet du pelacarsen sur l’incidence des événements cardiovasculaires majeurs indésirables à quatre points chez 8 323 patients présentant un Lp(a) élevé et une maladie cardiovasculaire établie. L’objectif principal a été évalué dans la population globale avec un Lp(a) d’au moins 70 mg/dL et dans une sous-population avec un Lp(a) d’au moins 90 mg/dL.

L’enregistrement ClinicalTrials.gov, maintenu par le sponsor Novartis Pharmaceuticals, indique que l’étude est terminée, avec une date de début réelle du 12 décembre 2019 et des dates réelles d’achèvement primaire et d’achèvement de l’étude au 16 juillet 2026. Les patients du groupe expérimental ont reçu du pelacarsen 80 mg par injection sous-cutanée mensuelle, comparés à des injections de placebo. Le registre décrit l’essai comme une étude pivot de phase III conçue pour soutenir une indication de réduction du risque cardiovasculaire chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire établie et d’un Lp(a) élevé.

Les mesures d’issue secondaires comprenaient le temps jusqu’à un composite de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non mortel et d’accident vasculaire cérébral non mortel ; un composite de maladie coronarienne incluant le décès par maladie coronarienne, l’infarctus du myocarde non mortel et la revascularisation coronaire urgente nécessitant une hospitalisation ; le temps jusqu’au décès toutes causes confondues ; et la variation du Lp(a) par rapport à la ligne de base après un an. Les critères d’inclusion clés exigeaient un Lp(a) d’au moins 70 mg/dL lors du dépistage ainsi qu’un antécédent d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral ischémique entre trois mois et dix ans avant le dépistage, ou une maladie artérielle périphérique symptomatique cliniquement significative.

Pelacarsen et l’accord avec Ionis

Pelacarsen est un oligonucléotide antisens expérimental conçu pour inhiber la production de Lp(a) à sa source. Novartis a obtenu les droits mondiaux de développer, fabriquer et commercialiser le médicament dans le cadre d’une licence et d’un accord de collaboration avec Ionis Pharmaceuticals (IONS ).

Ionis a annoncé le 20 juillet 2022 que Novartis avait terminé l’enrôlement de l’étude avec 8 325 participants et avait indiqué à l’époque que les données principales étaient attendues en 2025. Ce communiqué précisait que Novartis avait licencié le pelacarsen d’Ionis en 2019. La population finale enrôlée de 8 323 patients est enregistrée dans le registre de l’essai.

Ionis a déclaré en 2022 que les données d’une étude de phase II montraient que le pelacarsen réduisait les niveaux de Lp(a) en dessous du seuil de risque recommandé pour les événements de maladie cardiovasculaire chez 98 % des participants à la dose utilisée dans Lp(a)HORIZON. Elle a décrit le composé, anciennement IONIS-APO(a)-LRx, comme un médicament antisens expérimental conçu pour inhiber la production d’apolipoproteine(a) dans le foie.

Lp(a) élevé comme cible thérapeutique

Le Lp(a) élevé est, selon l’annonce de Novartis, un facteur de risque héréditaire, indépendant et causal de maladie cardiovasculaire. Les niveaux de Lp(a) sont approximativement déterminés à 90 % par la génétique et sont largement peu influencés par l’alimentation ou le mode de vie. Le Lp(a) peut contribuer à l’accumulation de plaque et à l’inflammation dans les artères, ce qui peut entraîner la rupture de la plaque et des événements cardiovasculaires.

Environ 20 % de la population mondiale, et près d’un tiers de ceux atteints de maladie cardiovasculaire précoce, présentent un Lp(a) élevé, a indiqué la société, le décrivant comme un facteur de risque cardiovasculaire héréditaire sans traitement ciblé approuvé. Les directives américaines et européennes recommandent un dépistage du Lp(a) une fois dans la vie pour tous les adultes.

Novartis a déclaré que les résultats offrent de nouvelles preuves sur la relation entre la réduction du Lp(a) et les résultats cardiovasculaires, et Aradhye a affirmé que l’entreprise reste engagée dans l’innovation cardiovasculaire. La prochaine étape annoncée est la présentation des données de l’essai lors d’un congrès médical, pour laquelle Novartis n’a pas indiqué de date.