Qu’est-ce que CRISPR-Cas12a2 ? & En quoi est-ce important?

Une brève histoire de CRISPR

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) est un segment d'ADN procaryote contenant de courtes répétitions de séquences de bases. Ces fragments font partie d'un système de défense bactérien qui, avec les protéines associées à CRISPR (Cas), constitue la base de la technologie d'édition génomique CRISPR-Cas9. Cette technologie cible essentiellement le matériel génétique du virus pour stopper sa propagation.

Les molécules CRISPR peuvent être utilisées avec la protéine Cas9 (Cas signifie CRISPR Associated Protein) pour former la technologie CRISPR-Cas9. Cette technologie est exploitée pour egènes dits à l'intérieur des cellules et des organismes vivants en modifiant les séquences CRISPR.

L’un des principaux avantages de cette technique est qu’elle permet de cibler très précisément la zone d’ADN à modifier, ce que les techniques précédentes ne pouvaient pas gérer. Les inventeurs de CRISPR-Cas9 ont remporté le prix Nobel de chimie 2020.

Mais Cas-9 n’est pas le seul moyen possible d’utiliser CRISPR. Il existe également Cas13, qui peut être utilisé pour éditer l’ARN. Et celui concernant cet article, Cas12a

Cas12a contre Cas9

Cela expliquera Cas12a autant que possible d'une manière compréhensible par un non-biochimiste afin que certains détails soient quelque peu simplifiés, et nous pourrons d'abord regarder ce qu'est CRISPR-Cas12a.

CRISPR-Cas12a est un système différent de Cas9 sur plusieurs aspects :

• Proposer des sites de découpe alternatifs à ce que Cas9 peut faire.
  • Traduction non technique : les problèmes difficiles à résoudre avec Cas9 pourraient être résolus avec Cas12a
• Il coupe l’ADN de manière à laisser une section « collante » de l’ADN au lieu de la coupe « émoussée » de Cas9, et peut être coupé plusieurs fois.
  • Traduction non technique : Il en résulte des chances plus élevées de modification génétique.
• Il n'y a pas besoin d'un ARNc transactivant (tracrRNA) pour Cas12a, contrairement à Cas9. En raison de sa taille réduite, il permettrait une édition multiplex du génome plus facile.
  • Traduction non technique : plus d'un gène peut être modifié à la fois avec CAs12a

Source: Wikipédia

Propriétés uniques du Cas12a2

Avec CRISPR-Cas12a, les chercheurs pensaient disposer d’une nouvelle version légèrement différente du CRISPR-Cas9, désormais mieux compris. Il y avait beaucoup d’utilisations intéressantes en raison de ces variations, mais c’était toujours le même mécanisme de base.

Et puis vint Cas12a2.

Le dernier chiffre, « 2 » à la fin, correspond à une variante de Cas12a qui semble avoir des propriétés très différentes. En fait, il agit de manière très différente du Cas12a «normal» et du Cas12a du Cas9.

Les systèmes CRISPR-Cas sont conçus pour attaquer les gènes étrangers et protéger les bactéries des virus. Les chercheurs ont réutilisé cette capacité dans l’édition génétique. Ce que fait Cas12a2 est très différent. Lorsqu'il détecte l'ARN viral, il démarre pour attaquer TOUS les acides nucléiques à l’intérieur de la cellule. La plupart du temps, cela tuera la cellule affectée, protégeant le reste de la colonie bactérienne et bloquant la réplication du virus.

Ce mécanisme entièrement nouveau a valu à ses découvreurs une place dans la prestigieuse publication Nature début janvier 2023 dans 2 journaux différents (quelque chose qui fait carrière pour tout biologiste).

Applications Cas12a2

La raison de l’enthousiasme des critiques de Nature est assez simple. Le mécanisme cas12a2 permet la création d’un outil pour « tuer les cellules de manière programmable ».

La première application pourrait être une édition beaucoup plus efficace en utilisant l'autre méthode CRISPR. La combinaison de Cas12a2 avec d'autres systèmes CRISPR-Cas pourrait augmenter l'efficacité de l'édition génétique CRISPR grâce à la contre-sélection.

Il pourrait également être très efficace pour détecter l’ARN du virus. Alors, un la deuxième application est que CAs12a2 pourrait être transformé en un test quasi parfait pour détecter les viruss. L'article publié démontre déjà une preuve de concept de cette idée.

Tests basés sur CAs12a2 combinerait la très haute sensibilité d’un test PCR avec la facilité et le faible coût d’un test à domicile. Le tout sans nécessiter de machines complexes.

Le meilleur, c’est qu’il peut être réglé pour détecter pratiquement tous les virus à ARN, une famille qui contient des virus comme le COVID-19, la grippe, Ebola et Zika, ainsi que toute mutation qui échapperait au lot initial de tests.

Pour concevoir un nouveau test, il suffirait de connaître le génome du virus et de concevoir des séquences d'ARNr personnalisées. Une opération réalisable en quelques semaines seulement, comme la pandémie l'a montré.

Ainsi, au niveau actuel de compréhension de Cas12a2, les tests semblent être une application simple.

La troisième application possible pourrait consister à utiliser CRISPR-Cas12a2 dans le traitement du cancerUn exemple théorique pourrait être de programmer Cas12a2 pour réagir à des séquences génétiques spécifiques à la cellule cancéreuse, forçant ainsi celle-ci au « suicide ». Cependant, cette application pourrait être plus tardive que les autres en raison de la complexité de la génétique des cellules cancéreuses.

Investissement à emporter

La technologie CRISPR en est encore à ses balbutiements, avec des mécanismes entièrement nouveaux à découvrir. Il a fallu 12 ans au chercheur travaillant sur Cas2a7 pour obtenir des résultats suffisamment bons pour le comprendre. CRISPR-Cas12a2 vient d'être publié et est encore loin d'être commercialisé. Je ne serais pas surpris si d’autres variantes des systèmes CRISPR-Cas sont encore cachées dans les résultats préliminaires d’autres équipes de recherche à travers le monde.

Cas12a2 sera un espace à étudier attentivement dans le contexte de la technologie de test, constituant potentiellement une menace pour les tests antigéniques et les tests PCR à long terme.

Il pourrait également être combiné avec d’autres techniques CRISPR pour les rendre plus efficaces ou résoudre des obstacles techniques. Dans l’ensemble, Cas12a2 semble une bonne raison d’être plus optimiste quant à la technologie CRISPR en général et à son potentiel pour changer la médecine. Y compris dans les tests, quelque chose que personne n’avait envisagé avant janvier 2023.

Editas Médecine (EDIT) est l'une des sociétés actuellement je travaille sur cette technologie.