Une étude révolutionnaire révèle de nouvelles perspectives sur les facteurs de guérison avancés

Une nouvelle étude a découvert un moyen d’accélérer de façon significative la cicatrisation des plaies, ce qui représente jusqu’à $250 bln des coûts mondiaux de santé. 

La cicatrisation des plaies est un important problème clinique, avec des plaies affectant plus de 8 millions de personnes aux États‑Unis en 2014 seulement. Le vieillissement et l’obésité croissants de la population du pays ont conduit la taille du marché des produits de fermeture des plaies à atteindre 21,4 milliards de dollars en 2022. On prévoit que cela augmentera de plus de 4 % d’ici la fin de cette décennie.

Il y a une raison à ces chiffres alarmants. La peau est la partie la plus externe de notre corps et se compose de trois couches: l’épiderme, le derme et l’hypoderme. Elle constitue la première barrière du corps contre les produits chimiques, les agents pathogènes, les blessures mécaniques et les rayons UV. 

Étant l’organe le plus accessible de notre corps, il est assez facile de le blesser, ce qui entraîne une plaie. Ces blessures sont courantes et peuvent aller de mineures à graves. Elles sont généralement classées comme aiguës ou chroniques.

Lorsqu’une plaie survient, notre corps commence à se réparer grâce à une interaction complexe d’événements cellulaires, chimiques et physiques. Cela se réalise via deux mécanismes: la régénération tissulaire, qui consiste à remplacer le tissu endommagé en répliquant des cellules identiques, et la réparation tissulaire, qui répare les tissus détruits, mais ceux‑ci perdent leur structure originale et leur fonction spécialisée.

Le processus sophistiqué de guérison normale d’une plaie aiguë implique principalement quatre phases: l’hémostase, l’inflammation, la prolifération et le remodelage. Les plaies qui ne traversent pas ces étapes normales ont tendance à rester dans un état inflammatoire dysrégulé.

Au stade un, une blessure endommage les vaisseaux sanguins, et le corps active les plaquettes et libère des facteurs de croissance pour arrêter le saignement. Au stade deux, un type spécial de globules blancs appelé neutrophiles commence à décomposer le tissu mort et à l’éliminer. Dans la partie finale de ce stade, un autre type de globules blancs, les monocytes, apparaît et mûrit en grandes cellules appelées macrophages, qui consomment le tissu endommagé et libèrent des cytokines, des chimiokines et des facteurs de croissance.

Au stade trois, les macrophages produisent différentes substances, incitant le corps à produire un nouveau tissu qui remplit le lit de la plaie et la referme. Au stade quatre, la dernière étape, le corps produit et dégrade le collagène pour le remodelage du nouveau tissu.

Plusieurs facteurs altèrent ce processus de cicatrisation, notamment les médicaments, les infections et les comorbidités, ainsi que les habitudes de vie, l’état nutritionnel et l’intégrité préexistante de la peau. 

Ces facteurs comprennent le tabagisme, qui affecte le flux sanguin ; l’alcool, qui diminue la fonction immunitaire ; les radiations, qui ralentissent la cicatrisation ; la nécrose, qui provoque la mort des tissus ; le diabète, qui entraîne des complications telles que la neuropathie périphérique et l’ischémie ; l’obésité, associée à une oxygénation tissulaire insuffisante et à un risque accru d’ischémie ; les stéroïdes, qui réduisent la production de collagène et la prolifération des fibroblastes ; et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), qui arrêtent l’angiogenèse.

Exploiter le système immunitaire 

Les blessures cutanées perturbent le quotidien de millions de personnes, entraînant non seulement des infections et des séjours hospitaliers prolongés, mais parfois même la mort. Une quantité importante de ressources est consacrée à la recherche de stratégies efficaces de gestion des plaies.

En matière de soins des plaies, l’accent est mis sur la recherche de nouvelles approches thérapeutiques et d’avancées techniques pour la prise en charge des plaies aiguës et chroniques. Cependant, cela implique de comprendre la science de la cicatrisation et la façon dont les tissus se réparent et se régénèrent après une blessure.

Bien que de nombreux progrès aient été réalisés dans la compréhension du processus complexe de cicatrisation, il reste encore des étapes à découvrir. C’est exactement ce que la nouvelle étude a accompli. Une équipe de chercheurs a réalisé une percée majeure en identifiant une partie cruciale du processus de cicatrisation qui est altérée dans des conditions telles que le vieillissement avancé et le diabète.

Les traitements de médecine régénérative réussis doivent réellement exploiter les facteurs qui jouent un rôle clé dans la guérison des tissus. En ce qui concerne la guérison des tissus, notre système immunitaire joue un rôle essentiel.

Ainsi, ajuster le système immunitaire pour favoriser la cicatrisation s’est avéré très efficace. Pour une guérison adéquate, les composants immunitaires travaillent ensemble pour créer une série d’événements complexes. Par conséquent, les stratégies régénératives qui contrôlent les composants immunitaires se sont révélées efficaces dans la cicatrisation, en particulier dans les cas où une dysrégulation immunitaire due à des maladies comme le diabète ou le vieillissement a altéré la guérison des tissus après une blessure.

Ces conditions ont tendance à avoir un effet négatif sur la guérison des tissus, entraînant généralement une inflammation persistante au site lésé. Les patients diabétiques ont en réalité un risque de 25 % sur toute leur vie de développer un ulcère du pied (DFU), dont 14 % évolue vers une amputation.

« Les chances d’avoir cette plaie courante liée au diabète augmentent avec l’allongement de la longévité et la complexité médicale des personnes diabétiques. »

– Dr Yen-Zhen Lu de l’ARMI, co‑auteur principal de la dernière étude

Un autre facteur jouant un rôle clé dans la réparation et la régénération des tissus est le système nerveux. Des études ont démontré que les nerfs périphériques sont essentiels chez certaines espèces animales capables de régénérer les tissus. Certaines études ont utilisé la déplétion nerveuse chez la souris, montrant que les neurones nociceptifs favorisent la réparation cutanée et que les fibres C non peptidiques encouragent la régénération du tissu adipeux (tissu conjonctif s’étendant à travers notre corps) après des dommages induits par les UV.

Aujourd’hui, les neurones sensoriels nociceptifs ou nocicepteurs sont des nerfs sensoriels primaires spécialisés qui perçoivent la douleur en détectant et en répondant à des stimuli toxiques allant de la température, l’inflammation et les produits chimiques à une pression intense.

Ces neurones sensoriels avec leurs terminaisons nerveuses dans les tissus jouent un rôle important en tant qu’immunorégulateurs, exerçant à la fois des effets protecteurs et nocifs. Par exemple, les nocicepteurs peuvent à la fois réduire ou augmenter l’inflammation.

Compte tenu de la capacité des nocicepteurs à modifier le système immunitaire et du rôle crucial de ce dernier dans la réparation et la régénération des tissus, l’étude a examiné l’importance des neurones sensoriels peptidiques dans la guérison des tissus après une blessure aiguë. Les chercheurs ont également étudié l’utilisation des interactions neuro‑immunes pour améliorer la cicatrisation des tissus.

L’équipe a spécifiquement utilisé le muscle et la peau comme modèles tissulaires avec des nocicepteurs, dans lesquels le système immunitaire aide à la réparation et à la régénération.

Utiliser les neurones sensoriels pour la guérison des tissus

Bien qu’il n’y ait pas de compréhension claire de la façon dont les interactions neuro‑immunes influencent la restauration des tissus après une blessure soudaine, la dernière étude publiée dans Nature a montré que l’élimination ou la destruction du nociceptor NaV1.8 joue un rôle clé ici.

Nav1.8, ou canal sodique voltage‑dépendant, est présent dans le ganglion de la racine dorsale (DRG), un groupe de neurones dans la racine dorsale d’un nerf spinal, constitués de petits neurones sensoriels appelés fibres C. Ces fibres C peuvent être activées par des stimuli mécaniques et, de ce fait, transmettre des messages de douleur. Ainsi, la localisation de Nav1.8 peut en faire une cible thérapeutique pivotale pour le développement de nouveaux médicaments contre la douleur chronique.

L’étude a constaté que, pendant le processus de guérison, les terminaisons des nocicepteurs s’étendent dans les tissus lésés et communiquent avec les cellules immunitaires via le neuropeptide CGRP.

« Remarquablement, ce neuropeptide agit sur les cellules immunitaires pour les contrôler, facilitant ainsi la guérison des tissus après une blessure. »

– Chercheur principal Mikaël Martino

CGRP, ou peptide lié au gène de la calcitonine, est libéré par les nerfs sensoriels et possède des mécanismes protecteurs importants pour la cicatrisation des plaies. Il agit via la protéine modifiant l’activité du récepteur 1 (RAMP1) sur les neutrophiles, les monocytes et les macrophages pour inhiber la gestion, accélérer la mort, amplifier l’éfferocytose et polariser les macrophages vers un phénotype pro‑réparation.

Les effets du CGRP sur les neutrophiles (globules blancs qui aident à combattre les infections) et les macrophages (globules blancs qui éliminent les micro‑organismes, retirent les cellules mortes et encouragent les actions d’autres cellules du système immunitaire) sont médiés via la libération de thrombospondine‑1.

Il est à noter que les neurones sensoriels sont importants pour la distribution du CGRP. Cela a été démontré en éliminant sélectivement les neurones sensoriels chez la souris, ce qui a réduit le CGRP et diminué considérablement la guérison des plaies cutanées et la régénération musculaire après une blessure.

Cependant, étant un petit peptide, le CGRP rencontre des difficultés à obtenir des effets soutenus lorsqu’il est délivré localement dans le tissu. De plus, une concentration élevée de CGRP dans le corps n’est pas recommandée, compte tenu de ses possibles effets hors cible.

Ainsi, l’équipe a conçu le CGRP puis l’a fusionné avec une séquence de liaison à la matrice extracellulaire (ECM) afin d’améliorer la rétention et la protection sans nuire à son activité. Les variantes de CGRP ont finalement été administrées par voie topique sur la peau et via un hydrogel de fibrine pour le muscle.

Après l’administration de 1 µg, les deux variantes de CGRP ont amélioré l’étendue de la cicatrisation des plaies et la restauration musculaire. Une dose plus faible, 250 ng du CGRP ingénieré, a donné des résultats encore meilleurs, tandis qu’une dose élevée, 10 µg, a contribué à la sensibilisation nociceptive périphérique.

En conclusion, l’étude a constaté que chez les souris dépourvues de nocicepteurs et chez celles présentant des neuropathies périphériques similaires à celles observées chez les patients diabétiques, l’injection d’eCGRP (la variété ingénierée) a accéléré la fermeture des plaies et favorisé la régénération musculaire. L’étude mentionne même que l’application du CGRP est susceptible de favoriser la réparation cornéenne.

Cela montre qu’en exploitant les interactions neuro‑immunes, nous pouvons gérer les tissus qui ne guérissent pas en raison d’interactions neuro‑immunes dysrégulées qui endommagent la cicatrisation.

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Ouvrir de nouvelles voies pour des thérapies efficaces 

Comme nous l’avons vu, cette dernière étude a fait une découverte profonde, « l’interaction complexe entre les nocicepteurs, les cellules immunitaires et les processus de guérison des tissus », qui a d’importantes implications pour faire progresser notre compréhension du processus de guérison des tissus après une blessure aiguë.

Cette découverte, selon le professeur associé Martino, a le potentiel de changer complètement le visage de la médecine régénérative en éclairant « le rôle crucial des neurones sensoriels dans l’orchestration de la réparation et de la régénération des tissus, offrant des perspectives prometteuses pour améliorer les résultats chez les patients ».

De plus, ces résultats peuvent être très utiles pour traiter les tissus à mauvaise guérison et les plaies chroniques. Selon Martino, qui dirige un groupe à l’Australian Regenerative Medicine Institute (ARMI) de l’Université Monash et à l’EMBL Australia :

« En exploitant les interactions neuro‑immunes, l’équipe vise à développer des thérapies innovantes qui s’attaquent à l’une des causes profondes de la cicatrisation tissulaire altérée, offrant ainsi de l’espoir à des millions. »

Il a ajouté que l’exploitation du potentiel du « neuro‑immuno‑régénératif » peut conduire à la création de thérapies efficaces en tant que traitements autonomes ou en combinaison avec des approches existantes.

Dévoiler les mécanismes fondamentaux dans les aspects complexes du processus de guérison est essentiel à la recherche sur les plaies et à la recherche de solutions meilleures et plus efficaces pour traiter les plaies.

De nombreux essais cliniques sont actuellement en cours, se concentrant sur de nouveaux médicaments et des thérapies avancées. En particulier, des centaines de pansements innovants avec de nouveaux mécanismes d’action sont en développement préclinique et clinique pour le traitement des plaies aiguës et chroniques.

Dans les plaies aiguës, des progrès sont réalisés avec des pansements qui suppriment les saignements, absorbent les fluides qui fuient et ferment les plaies pour favoriser la guérison. Par exemple, des matériaux tels que l’alginate, le poly(N‑isopropylacrylamide) et les hydrogels sont explorés pour créer un pansement fortement adhésif qui accélère la contraction de la plaie.

Dans les plaies chroniques qui ne progressent pas à travers les étapes habituelles de guérison, de nouveaux pansements ciblent la phase inflammatoire, où ils ont tendance à persister trop longtemps. De plus, ces pansements restaurent le tissu cutané et offrent une protection contre l’infection. Dans les plaies diabétiques, les études visent à relancer le processus de guérison en induisant une inflammation aiguë grâce à la libération du neuropeptide substance P et à l’administration d’un stabilisateur de mastocytes. Chez les souris diabétiques, l’élimination des facteurs pro‑inflammatoires qui endommagent les tissus a montré une amélioration de la régénération et de la guérison des tissus.

Un autre domaine d’intérêt concerne les substituts cutanés pour les plaies de brûlure sévères, où l’impression 3D reçoit une attention importante. De plus, des essais cliniques sont en cours sur des thérapies anti‑cicatrices avancées, y compris celles liées aux cellules souches, aux exosomes et aux peptides.

Malgré tous les progrès réalisés, le traitement des plaies aiguës et chroniques présente de nombreux défis. Pour les relever, nous avons besoin d’une compréhension plus approfondie des processus qui sous-tendent les blessures et la cicatrisation dans différents cas.

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Conclusion

Alors que les humains ont largement échoué à guérir leurs plaies sans cicatrices, de nombreux animaux peuvent régénérer les plaies sans cicatrices. Les cétacés, mammifères à peau serrée, ont démontré une capacité extraordinaire à guérir les blessures profondes des tissus mous, bien que des informations essentielles sur leur cicatrisation restent encore manquantes. Cependant, les salamandres possèdent des capacités régénératives impressionnantes. Non seulement elles peuvent guérir à la fois les blessures internes et externes sans cicatrices, mais les salamandres peuvent également régénérer leurs membres perdus.

 Notablement, les animaux capables de régénérer sans aucune cicatrice ont tendance à avoir des os « très petits » et des tissus « presque gélatineux ».

Ce n’est pas que les humains manquent de ces capacités ; l’incroyable capacité des fœtus humains à guérir les plaies cutanées sans cicatrices in utero a été étudiée par les scientifiques, une capacité que nous perdons généralement après la naissance. Mais maintenant, comme nous l’avons évoqué précédemment, la découverte de la molécule a accéléré le processus de guérison de façon significative, jusqu’à 2,5 fois plus rapidement et 1,6 fois plus de régénération musculaire dans les modèles animaux.

Dans l’ensemble, les innovations, les percées et les avancées technologiques garantissent que les patients reçoivent le traitement le plus efficace, annonçant un avenir prometteur pour les soins des plaies et la guérison avancée chez les humains.

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