AstraZeneca : l’efzimfotase alfa n’atteint pas le critère d’évaluation principal de l’essai sur l’HPP

AstraZeneca a annoncé le 11 octobre 2026 les résultats complets de l’essai de phase III HICKORY sur l’efzimfotase alfa (ALXN1850), une enzymothérapie substitutive expérimentale, chez des adolescents et des adultes âgés de 12 ans et plus atteints d’hypophosphatasie (HPP) qui n’avaient jamais été traités par Strensiq (asfotase alfa). L’essai n’a pas atteint la significativité statistique pour son critère principal : à la semaine 25, dans l’ensemble de la population, la différence des moyennes des moindres carrés (LS) par rapport au placebo pour la variation depuis la valeur initiale au test de marche de six minutes (6MWT) était de 17,05 mètres (erreur standard [SE] : 12,223 ; p = 0,1675). Les résultats ont été présentés le même jour lors d’une communication orale au congrès annuel 2026 de l’American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR), à Boston, dans le Massachusetts.

AstraZeneca (AZN ) a indiqué que l’absence de significativité statistique s’expliquait en grande partie par des résultats meilleurs que prévu dans le groupe placebo atteint d’HPP à début adulte. L’analyse à la semaine 25 a comparé 84 patients traités par efzimfotase alfa à 40 patients ayant reçu un placebo. Dans une analyse post hoc à la semaine 25, 45,2 % des patients traités par efzimfotase alfa ont atteint la différence minimale cliniquement importante (MCID) par rapport à la valeur initiale au 6MWT — définie comme étant de 43 mètres chez les adolescents et de 31,1 mètres chez les adultes — contre 30,0 % dans le groupe placebo. Le rapport de cotes était de 2,50 (IC à 95 % : 1,06–5,91 ; p nominal=0,0363). La société a présenté ce résultat comme correspondant à des chances 2,5 fois plus élevées d’obtenir une réponse cliniquement significative au 6MWT.

Pour les principaux critères d’évaluation secondaires à la semaine 25, la société a fait état d’une amélioration nominalement significative au FACIT-Fatigue, avec une différence moyenne des moindres carrés (LS) de 5,74 (SE 1,733 ; p nominal=0,0016) par rapport au placebo. Les autres principaux critères secondaires étaient numériquement en faveur de l’efzimfotase alfa : le test assis-debout en 30 secondes (30s-STS) a montré une différence moyenne des moindres carrés (LS) de 0,42 (SE 0,455 ; p nominal=0,3581), la Lower Extremity Functional Scale (LEFS), une différence de 3,56 (SE 2,173 ; p nominal=0,1055), et la sévérité de la douleur selon le BPI-SF, une différence de -0,60 (SE 0,300 ; p nominal=0,0508).

Sous-groupes prédéfinis et prolongation en ouvert

Dans l’analyse combinée de sous-groupes prédéfinis d’adolescents et d’adultes atteints d’HPP à début pédiatrique (n=60), l’efzimfotase alfa a permis d’obtenir, à la semaine 25, une différence moyenne des moindres carrés (LS) de 35,6 mètres (SE 16,87 ; p nominal=0,0386) au 6MWT. AstraZeneca a qualifié ce résultat de nominalement significatif et de cliniquement important. La société a également signalé, dans ce sous-groupe, une significativité nominale au 30s-STS (différence moyenne des moindres carrés [LS] de 1,3 ; SE 0,61 ; p nominal=0,0384) et pour la sévérité de la douleur selon le BPI-SF (différence moyenne des moindres carrés [LS] de -1,0 ; SE 0,45 ; p nominal=0,0260). Dans ce sous-groupe, les différences moyennes des moindres carrés (LS) au LEFS et au FACIT-Fatigue étaient respectivement de 3,7 (SE 3,31 ; p nominal=0,2645) et de 3,5 (SE 2,64 ; p nominal=0,1876).

Dans le sous-groupe prédéfini d’adultes atteints d’HPP à début adulte (n=64), la différence moyenne des moindres carrés (LS) au 6MWT était de -2,70 mètres (SE 17,32 ; p nominal=0,8764). AstraZeneca a décrit comme nominalement significative et cliniquement importante l’amélioration au FACIT-Fatigue (différence moyenne des moindres carrés [LS] de 7,41 ; SE 2,29 ; p nominal=0,0021), et comme cliniquement importante l’amélioration au LEFS (différence moyenne des moindres carrés [LS] de 3,5 ; SE 2,91 ; p nominal=0,2376) dans ce sous-groupe. Les critères d’évaluation du 30s-STS et de la sévérité de la douleur selon le BPI-SF ont montré des différences moyennes des moindres carrés (LS) respectives de -0,43 (SE 0,62 ; p nominal=0,4927) et de -0,26 (SE 0,40 ; p nominal=0,5222).

Kathryn Dahir, MD, directrice du Programme des maladies métaboliques osseuses de Vanderbilt Health et investigatrice principale de l’essai HICKORY, a déclaré : « Ces résultats de l’essai HICKORY de phase III mettent en évidence des bénéfices sur plusieurs critères d’évaluation pertinents sur le plan clinique et marquent une étape importante vers la mise à disposition potentielle de ce traitement enzymatique substitutif avancé auprès d’un large éventail de personnes susceptibles d’en bénéficier. »

À la semaine 49 de la prolongation en ouvert, les patients ayant poursuivi le traitement par efzimfotase alfa ont continué de s’améliorer sur le critère principal et les principaux critères secondaires. Selon la société, les patients passés du placebo à l’efzimfotase alfa après la période d’évaluation randomisée, à la semaine 25, ont connu des améliorations similaires des mesures de mobilité, de fonction physique, de douleur et de fatigue. Chez les patients ayant poursuivi l’efzimfotase alfa, la variation moyenne au 6MWT par rapport à la semaine 1 était de 44,1 mètres (ET 60,3) à la semaine 37 et de 61,9 mètres (ET 78,4) à la semaine 49. Chez les patients passés du placebo à l’efzimfotase alfa, la variation moyenne par rapport à la semaine 25 était de 43,0 mètres (ET 71,0) à la semaine 49. AstraZeneca a qualifié ces gains d’améliorations cliniquement importantes de la distance parcourue au 6MWT.

Sécurité, conception de l’essai et programme de phase III

AstraZeneca a déclaré que l’efzimfotase alfa présentait un profil de sécurité favorable et était généralement bien tolérée dans les trois essais cliniques de phase III. Selon la société, dans une analyse groupée des essais MULBERRY et HICKORY incluant les données de prolongation en ouvert, le taux annualisé de réactions au site d’injection était cinq fois inférieur avec l’efzimfotase alfa au taux observé avec Strensiq dans ses essais d’enregistrement au cours des 24 premières semaines de traitement. Les patients traités par efzimfotase alfa ont par ailleurs présenté une médiane de 98,8 % de jours sans réaction au site d’injection.

Gianluca Pirozzi, vice-président senior et responsable du développement, de la réglementation et de la sécurité chez Alexion, AstraZeneca Rare Disease, a déclaré : « L’essai de phase III HICKORY s’appuie sur les résultats positifs des essais MULBERRY et CHESTNUT et met en évidence le potentiel de l’efzimfotase alfa pour répondre aux manifestations cliniques variées et complexes de l’HPP dans une vaste population de patients. » L’efzimfotase alfa a obtenu un examen prioritaire de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement des patients atteints d’HPP âgés de 2 ans et plus.

HICKORY est un essai mondial de phase III, randomisé, mené en double aveugle, contrôlé contre placebo et multicentrique, qui a inclus 124 patients de 17 pays d’Amérique du Nord, d’Amérique du Sud, d’Europe, d’Asie et d’Australie. Pour être admissibles, les patients devaient avoir reçu un diagnostic d’HPP et présenter soit un variant du gène ALPL, qui code la phosphatase alcaline (ALP), soit des taux élevés de phosphate de pyridoxal 5′ plasmatique, un biomarqueur de l’HPP, ainsi que des taux faibles d’ALP et deux résultats distincts au test de marche de 6 minutes (6MWT) inférieurs à 85 % de la distance prédite, ajustée en fonction de l’âge, du sexe, du poids et de la taille, sans cause probable autre que l’HPP. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 2:1 pour recevoir soit l’une des trois doses d’efzimfotase alfa, déterminées selon des plages de poids prédéfinies, soit un placebo, par injection sous-cutanée une fois toutes les deux semaines pendant 24 semaines. Le critère d’évaluation principal, soit la variation du 6MWT par rapport aux valeurs initiales, a été évalué à la fin de la période d’évaluation randomisée, au jour 169. Les principaux critères secondaires portaient sur la fonction physique, la douleur, la fatigue, la qualité de vie et l’innocuité.

Le programme élargi de phase III comprend MULBERRY, un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé contre placebo, qui a inclus 29 enfants âgés de 2 à moins de 12 ans, jamais traités auparavant, issus de 14 pays. Son critère d’évaluation principal était le score Radiographic Global Impression of Change (RGI-C), qui mesure l’impression globale radiographique de l’évolution. Il comprend également CHESTNUT, un essai ouvert contrôlé par comparateur actif, qui a inclus 43 enfants de sept pays ayant reçu Strensiq pendant au moins six mois. Son critère d’évaluation principal était l’incidence des événements indésirables apparus pendant le traitement. Les résultats des deux essais ont été présentés à la 12e Conférence internationale sur la santé osseuse des enfants, et leurs périodes de prolongation en ouvert sont toujours en cours.

L’HPP est une maladie métabolique rare, chronique et héréditaire, causée par une activité insuffisante de l’enzyme phosphatase alcaline. Elle se caractérise par une minéralisation défectueuse, une perturbation de la régulation du calcium et du phosphate, ainsi que des troubles fonctionnels, notamment une faiblesse musculaire, des symptômes neurologiques, une fatigue généralisée et des douleurs. L’entreprise estime à 13 800 le nombre de patients atteints d’HPP dans la population visée aux États-Unis, en Allemagne, en France, au Royaume-Uni, en Italie, en Espagne, au Japon et en Chine. En citant une étude sur la prévalence aux États-Unis, elle indique qu’environ 80 % des personnes atteintes d’HPP sont adultes. Strensiq, le traitement enzymatique substitutif d’Alexion, approuvé aux États-Unis, dans l’Union européenne, au Japon et dans d’autres pays pour certains patients atteints d’HPP, bénéficie du statut de médicament orphelin accordé par la FDA, l’Agence européenne des médicaments et le ministère japonais de la Santé, du Travail et des Affaires sociales. L’efzimfotase alfa est développée comme traitement sous-cutané administré toutes les deux semaines aux patients atteints d’HPP âgés de 2 ans et plus, y compris ceux qui ne présentent pas de manifestations osseuses évidentes. Alexion est l’unité maladies rares d’AstraZeneca et son siège se trouve à Boston.