AstraZeneca Efzimfotase Alfa BLA accordé en examen prioritaire par la FDA pour l’HPP

AstraZeneca (AZN ) a déclaré le 18 septembre 2026 que la Food and Drug Administration des États‑Unis avait accepté la demande de licence biologique (BLA) déposée par Alexion, AstraZeneca Rare Disease, pour l’efzimfotase alfa et avait accordé à la demande une révision prioritaire pour le traitement des patients atteints d’hypophosphatasie (HPP) âgés de deux ans et plus. La date prévue par le Prescription Drug User Fee Act (PDUFA), date à laquelle la FDA rendra sa décision réglementaire, est attendue au cours du premier semestre 2027, selon annonce de l’entreprise.

La FDA accorde un examen prioritaire aux demandes de médicaments qui, s’ils sont approuvés, offriraient des améliorations significatives par rapport aux options thérapeutiques disponibles en démontrant des améliorations de sécurité ou d’efficacité, en prévenant des affections graves ou en améliorant l’observance des patients. Les soumissions réglementaires pour efzimfotase alfa sont également en cours d’examen au Japon et sur d’autres marchés. AstraZeneca a déclaré que, si elle était approuvée, efzimfotase alfa serait le premier traitement à prendre en charge les anomalies squelettiques et les déficits fonctionnels, quel que soit le moment d’apparition de la maladie, avec une posologie bihebdomadaire.

Marc Dunoyer, directeur général d’Alexion, a déclaré : “L’examen prioritaire d’aujourd’hui représente une avancée importante pour la communauté HPP et renforce le potentiel d’efzimfotase alfa à redéfinir les résultats thérapeutiques.” Dunoyer a indiqué que la thérapie était conçue pour traiter les manifestations squelettiques et fonctionnelles de la maladie avec une auto‑administration toutes les deux semaines, et il a cité un taux de réactions au site d’injection annuel cinq fois inférieur à celui de Strensiq, le traitement HPP approuvé d’Alexion.

L’HPP est une maladie métabolique rare, chronique et héréditaire causée par une activité insuffisante de l’enzyme phosphatase alcaline (ALP). Elle se caractérise par une minéralisation osseuse défectueuse, une régulation du calcium et du phosphate altérée ainsi que des déficits fonctionnels tels que faiblesse musculaire, symptômes neurologiques, fatigue généralisée et douleurs. La maladie peut être progressive, et les manifestations cliniques peuvent survenir à tout âge et évoluer avec le temps. La population de patients atteints d’HPP pouvant être prise en charge est estimée à 13 800 personnes aux États‑Unis, en Allemagne, en France, au Royaume‑Uni, en Italie, en Espagne, au Japon et en Chine, selon les données d’AstraZeneca, et environ 80 % des personnes vivant avec l’HPP sont des adultes.

Programme de phase III à trois essais

Le BLA repose sur les résultats de ce qu’AstraZeneca décrit comme le plus grand programme clinique de phase III en HPP : HICKORY chez les adolescents et adultes de 12 ans et plus n’ayant pas été traités auparavant avec Strensiq (asfotase alfa), MULBERRY chez les enfants de deux à moins de 12 ans n’ayant pas reçu Strensiq, et CHESTNUT chez les enfants ayant déjà reçu Strensiq. Le programme a recruté 196 patients, allant des enfants aux adolescents et adultes atteints d’HPP d’apparition pédiatrique ou adulte, dans 22 pays, la société l’a indiqué lorsqu’elle a publié les résultats préliminaires le 31 mars 2026.

MULBERRY était un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo qui a recruté 29 patients provenant de 14 pays d’Amérique du Nord, d’Amérique du Sud, d’Europe et d’Asie. Les participants devaient présenter un rachitisme lié à l’HPP sur les radiographies squelettiques et une faible activité sérique d’ALP, et ont été randomisés 2 : 1 pour recevoir des doses d’efzimfotase alfa ajustées au poids ou un placebo toutes les deux semaines par injection sous‑cutanée pendant 24 semaines. Le critère d’évaluation principal, le score Radiographic Global Impression of Change (RGI‑C), a été mesuré au jour 169, les critères secondaires incluant le Rickets Severity Score (RSS), le Six‑Minute Walk Test (6MWT), le Bruininks‑Oseretsky Test of Motor Proficiency (BOT‑2) et le Peabody Developmental Motor Scales (PDMS‑3).

CHESTNUT était un essai randomisé, en ouvert, contrôlé actif chez 43 enfants de sept pays qui avaient reçu Strensiq à 6 mg/kg par semaine pendant au moins six mois avant l’essai. Les participants ont été randomisés 1 : 1 pour recevoir efzimfotase alfa toutes les deux semaines ou poursuivre Strensiq via trois ou six injections sous‑cutanées par semaine pendant 24 semaines. Le critère d’évaluation principal était l’incidence des événements indésirables liés au traitement (TEAE), les critères secondaires clés étant le changement par rapport à la ligne de base du RSS et du RGI‑C.

HICKORY était un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo qui a recruté 124 adolescents et adultes de 17 pays. Les patients admissibles présentaient de faibles niveaux d’ALP et deux tests 6MWT distincts inférieurs à 85 % de la distance prédite, ajustée selon l’âge, le sexe, le poids et la taille. Les patients ont été randomisés 2 : 1 pendant 24 semaines, le critère principal étant le changement par rapport à la ligne de base du 6MWT et les critères secondaires clés incluant le test de lever assis de 30 secondes, le Lower Extremity Functional Scale, le Brief Pain Inventory Short Form et le score FACIT‑Fatigue. Les patients ayant terminé la période randomisée de chaque essai pouvaient poursuivre dans les périodes d’extension en ouvert en cours.

Résultats à la semaine 25 et données de sécurité

MULBERRY a atteint son critère d’efficacité principal, les patients traités avec efzimfotase alfa affichant un score médian observé RGI‑C de 1,67 à la semaine 25 contre 0 pour le placebo, soit une différence médiane de 1,67 (IC 95 % : 0,66 ; 2,00 ; p = 0,0003), selon les résultats détaillés publiés le 28 juin 2026 et présentés lors de la 12ᵉ Conférence internationale sur la santé osseuse des enfants (ICCBH) à Montréal. L’essai a également atteint son critère secondaire clé, avec un score médian observé RSS de –1,00 contre 0 pour le placebo (différence médiane –1,00 ; IC 95 % : –2,00 ; –0,33 ; p = 0,0008). Parmi les critères secondaires, on note une différence médiane nominalement significative de 9,0 dans le score normatif Global Function de l’instrument de collecte de données sur les résultats pédiatriques (PODCI) (p nominal = 0,0234), une différence médiane de 34,5 mètres au test de marche de 6 minutes (p nominal = 0,4785), une différence médiane de 7,0 au composite Force et agilité du BOT‑2 (p nominal = 0,0384) et une différence médiane de 0,14 dans le questionnaire auto‑et proxy‑rapporté EQ‑5D‑Y (p nominal = 0,0196).

Dans l’étude CHESTNUT, l’incidence des effets indésirables (EI) à la semaine 25 était de 90,5 % chez les enfants ayant basculé vers efzimfotase alfa contre 86,4 % chez ceux restés sous Strensiq. La santé osseuse a été maintenue après le passage, avec une différence médiane observée du score RGI‑C de 0 et une différence médiane observée du RSS de 0 dans le groupe efzimfotase alfa contre –0,08 dans le groupe Strensiq (différence médiane 0,08 ; IC 95 % : –0,17 ; 0,32).

Dans l’étude HICKORY, efzimfotase alfa a montré une amélioration numérique mais n’a pas atteint la signification statistique sur le critère d’efficacité principal du test de marche de 6 minutes à la semaine 25, un résultat qu’AstraZeneca a attribué en grande partie aux performances supérieures aux attentes du groupe placebo adulte‑onset HPP. L’entreprise a signalé des améliorations nominalement significatives du FACIT‑Fatigue dans la population globale de l’étude, ainsi que des bénéfices nominalement significatifs en mobilité, fonction physique et réduction de la douleur dans une combinaison de sous‑groupes présélectionnés d’adolescents et d’adultes atteints de HPP à début pédiatrique. Les premières constatations de l’extension ouverte en cours ont montré une amélioration continue des critères d’efficacité principaux et secondaires clés à la semaine 48, et les participants passés du placebo à efzimfotase alfa après la période randomisée ont présenté des améliorations cliniquement significatives sur de multiples paramètres d’efficacité après 24 semaines de traitement.

Eric Rush, MD, généticien clinique à l’hôpital Children’s Mercy de Kansas et principal investigateur du protocole MULBERRY, a déclaré dans l’annonce de mars : « Les résultats de l’essai clinique mondial MULBERRY démontrent le potentiel d’efzimfotase alfa à cibler la physiopathologie sous‑jacente de la HPP et à prévenir ainsi qu’à inverser les impacts squelettiques et fonctionnels considérables de cette maladie rare à vie. »

Concernant la sécurité, AstraZeneca a indiqué qu’efzimfotase alfa présentait un profil de sécurité favorable et était généralement bien toléré dans les trois essais. Dans une analyse combinée des études MULBERRY et HICKORY, le taux d’incidence des réactions au site d’injection était cinq fois inférieur avec efzimfotase alfa qu’avec Strensiq lors de ses essais d’enregistrement au cours des 24 premières semaines de traitement, et les patients traités avec efzimfotase alfa ont enregistré une médiane de 98,8 % de jours sans réaction au site d’injection pendant le traitement, selon l’entreprise.

Efzimfotase alfa (ALXN1850) est une thérapie de remplacement enzymatique expérimentale conçue comme un traitement sous‑cutané administré toutes les deux semaines afin de remplacer l’activité enzymatique déficiente de l’ALP à l’origine de la HPP. Strensiq est approuvé aux États‑Unis, dans l’UE, au Japon et dans d’autres pays pour le traitement de certains patients atteints de HPP et bénéficie de désignations de médicament orphelin de la FDA, de l’Agence européenne des médicaments et du ministère japonais de la Santé, du Travail et du Bien‑être.

Les résultats des essais MULBERRY et CHESTNUT ont été présentés lors de la 12e ICCBH, et ceux de l’essai HICKORY seront présentés lors du prochain congrès annuel de 2026 de la Société américaine de recherche sur les os et les minéraux, a indiqué AstraZeneca.