El enfoque más reciente para combatir los ‘superbacterias’ – Antibióticos sintetizados y polímeros antibacterianos

La amenaza de la resistencia a los antibióticos

En un artículo publicado recientemente, discutimos cómo la resistencia a los antibióticos es una amenaza creciente para la salud pública.

“La resistencia antimicrobiana (AMR) ha causado 1,27 millones de muertes directamente en 2019, con 1 de cada 5 de las víctimas siendo un niño menor de 5 años. Y 4,95 millones de personas que murieron en 2019 sufrieron infecciones resistentes a los fármacos, como infecciones respiratorias bajas, del torrente sanguíneo y abdominales intraabdominales.”

En ese artículo, vimos cómo la IA podría ayudar a encontrar nuevas clases de antibióticos para vencer la resistencia bacteriana. También discutimos cómo los virus (bacteriófagos) podrían usarse en nuestro artículo “Creando antibióticos vivos: BiomX vs Armata (PHGE ) ”.
Sin embargo, para 2050 las muertes por resistencia a los antibióticos podrían ascender a 10 millones al año. Esto se debe en parte a que el último descubrimiento de una nueva clase de antibiótico llegó al mercado fue en 1987. Pero existen otras formas posibles de detener las infecciones bacterianas, incluyendo la biología sintética y los polímeros sintéticos.

Proteínas sintéticas

¿Un nuevo antibiótico?

Un campo emergente en la investigación biológica es crear y/o modificar proteínas con aminoácidos que no se utilizan normalmente en las células vivas. La idea central es que, teóricamente, las proteínas pueden construirse con cientos de diferentes aminoácidos. El hecho de que solo 20 aminoácidos sean usados por los organismos vivos es simplemente una peculiaridad de la evolución darwinista.

Este método puede usarse para modificar compuestos que poseen algunas propiedades interesantes y hacerlos mucho más potentes.

Esto es lo que el equipo del Dr Ishwar Singh ha hecho con un posible nuevo antibiótico encontrado en bacterias del suelo. Produce una molécula llamada teixobactina, que ha demostrado matar Staphylococcus aureus, incluido el MRSA resistente a los antibióticos.

Fuente: Science Direct

Detener la aparición de resistencia

La teixobactina podría ser menos susceptible a desarrollar resistencia debido a sus mecanismos de acción que atacan los lípidos en la membrana bacteriana en lugar de proteínas más adaptables. Sin embargo, persisten preocupaciones de que el uso clínico a gran escala de la teixobactina pueda inducir resistencia.

Una forma de reducir este riesgo es hacer el antibiótico mucho más potente, disminuyendo el número de bacterias que pueden sobrevivir a él y, por lo tanto, adaptarse. El equipo del Dr. Singh ha descubierto que pueden intercambiar algunos de los bloques de construcción proteicos de la teixobactina por aminoácidos no proteogénicos, más baratos y disponibles comercialmente.

Esto también aumentó el potencial antibacteriano entre 16 y 32 veces.

Estos resultados espectaculares podrían abrir un campo completamente nuevo de investigación en el desarrollo de antibióticos:

• Compuestos previamente insuficientemente activos podrían re‑ingenierarse para crear una clase completamente nueva de antibióticos.
• Antibióticos que sufren de resistencia generalizada podrían modificarse para eludir los mecanismos de resistencia.
• Nuevas moléculas podrían crearse desde cero utilizando diseños de proteínas sintéticas, posiblemente con el uso de IA para diseñar y seleccionar actividad antibacteriana.

Polímeros sintéticos

Destructores universales de bacterias

Existen efectos químicos contra los cuales las bacterias no desarrollan una resistencia significativa. Por ejemplo, el alcohol puro puede desinfectar superficies hoy tanto como lo hacía hace siglos. Esto se debe a que el efecto antibacteriano está ligado a efectos físicos fundamentales. En el caso del alcohol, la capacidad del etanol para destruir la configuración 3D de las proteínas daña cualquier forma de vida.

El problema de usar tales mecanismos en antibióticos es que, al ser universales, también son altamente tóxicos para las células humanas. Esto significa que generalmente no son utilizables dentro del cuerpo de un paciente en caso de una infección.

Polímeros sintéticos selectivos

Un fenómeno químico universal que es tóxico para las células bacterianas es la interrupción de las membranas celulares. Esto puede lograrse con polímeros catiónicos, que destruyen el gradiente químico entre el interior y el exterior de la célula bacteriana.

El problema al desarrollar antibióticos con estas moléculas es que son tóxicas para las células mamíferas (es decir, humanas).

Un equipo de Texas A&M liderado por el Dr. Quentin Michaudel cree haber encontrado una forma de resolver el problema. Descubrieron que se podría modificar el polímero para que sea dañino para las bacterias pero no (o al menos mucho menos) para las células mamíferas.

“La colocación de los grupos catiónicos cerca del núcleo de la arquitectura polimérica en lugar de en cadenas laterales añadidas podría mejorar tanto su bioactividad como su selectividad para las células bacterianas sobre las mamíferas.” – PNAS

Más dependiente de la química que de la biología, este proceso podría ampliarse a muchos otros polímeros con propiedades similares. A largo plazo, este podría ser uno de los caminos más prometedores para desarrollar un producto antibacteriano/antibiótico que no induzca resistencia a largo plazo.

Empresas que se beneficiarán de estos descubrimientos

La teixobactina ha sido licenciada a la empresa Novobiotic. Sin embargo, se trata de una compañía privada, por lo que no está accesible para la gran mayoría de los inversores.

Los polímeros sintéticos probablemente serán fabricados mejor por gigantes industriales con experiencia en producción de polímeros complejos, como BASF (BASFY) o Dow (DOW). Pero, por supuesto, esto podría depender de futuras patentes y licencias de las universidades e investigadores que descubrieron el producto. En cualquier caso, a largo plazo, dichos antibióticos saldrían de las patentes y se convertirían en una mercancía química, lo que beneficiará a los gigantes de la industria química o a los fabricantes de medicamentos genéricos como Sandoz Group AG (SDZNY).

Si la IA resulta útil para verificar temprano la toxicidad o encontrar nuevos compuestos siguiendo las ideas de estos descubrimientos en biología sintética, las empresas que resaltamos previamente, como Schrödinger, Inc. (SDGR ) (SDGR), Exscientia (EXAI) y Recursion Pharmaceuticals (RXRX ) (RXRX), Inc, probablemente también podrán contribuir.