MRSA es cada vez más común en entornos de salud – ¿Acaba de la IA proporcionar una herramienta para contraatacar?

La primera revolución médica

Hasta la invención de la penicilina, el primer antibiótico, una simple infección pulmonar o incluso un pequeño corte podían resultar mortales. Esto era simplemente un hecho de la vida con el que la gente vivía (y moría).

Durante mucho tiempo, se descubrieron regularmente nuevas clases de antibióticos, asegurando que la amenaza de infecciones bacterianas se mantuviera a raya. Recientemente, la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos ha puesto en duda si esto podrá mantenerse por mucho más tiempo.

La resistencia antimicrobiana (RAM) causó 1,27 millones de muertes directamente en 2019, con 1 de cada 5 víctimas siendo un niño menor de 5 años. Y 4,95 millones de personas que murieron en 2019 padecieron infecciones resistentes a los fármacos, como infecciones respiratorias bajas, del torrente sanguíneo y intraabdominales.

Esto es especialmente problemático en los hospitales, donde el mayor uso de antibióticos y los sistemas inmunológicos más débiles convierten la resistencia a los antibióticos en una causa principal de infecciones y muertes.

En la carrera armamentista entre nuevos antibióticos y la resistencia a los antibióticos, las bacterias están ganando. El último descubrimiento de una nueva clase de antibiótico que llegó al mercado fue en 1987. En general, el enfoque tradicional de examinar a ciegas decenas de miles de sustancias químicas en busca de potencial antibiótico ya no funciona.

Fuente: ReAct Group

MRSA – El inminente desastre sanitario

Staphylococcus aureus es una bacteria que vive en la piel. El Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) son bacterias resistentes a antibióticos comunes como la meticilina, lo que a menudo se combina con resistencia a otros tratamientos/antibióticos.

La mayoría de las infecciones por MRSA ocurren en hospitales o entornos de salud, por ejemplo, centros de diálisis o residencias de ancianos. También puede propagarse por contacto piel a piel.

Debido a su presencia en la piel, Staphylococcus aureus es un candidato probable para causar infecciones después de cirugías o heridas abiertas.

Las infecciones por MRSA matan a más de 10.000 personas al año, solo en EE. UU., con más de 80.000 infecciones. Las cepas de MRSA también han comenzado a volverse resistentes a la vancomicina, uno de los últimos antibióticos efectivos disponibles contra ella.

Esto amplía el espectro de MRSA generalizado e incurable y el regreso a la era pre-antibióticos de infecciones bacterianas mortales comunes.

IA al rescate

Si el cribado a ciegas de miles de candidatos para nuevos antibióticos ya no funciona, ¿qué tal el cribado de millones de candidatos de manera inteligente? Esta es la tarea en la que los investigadores del MIT dirigidos por el investigador James Collins están trabajando.

Los investigadores del MIT utilizan un modelo de IA de aprendizaje profundo para predecir qué moléculas químicas podrían tener actividad antibacteriana.

Primero, enseñaron al modelo de IA qué patrones químicos se conocen por tener actividad antibacteriana. Luego, la IA puede revisar millones de moléculas potenciales en busca de potencial similar.

Para ello, el investigador probó primero la actividad antibiótica de 39.000 moléculas contra MRSA y mostró el resultado a la IA, que lo utilizó para aprender qué funciona.

Luego desarrollaron un método llamado ‘Monte Carlo tree search’ para hacer los resultados de la IA más comprensibles para los investigadores, mostrando qué subsección de la posible nueva molécula antibiótica se espera que sea responsable del resultado médico.

Trabajo en equipo de IA

No basta con encontrar lo que puede matar a las bacterias dañinas. También es importante comprobar que los compuestos químicos sean seguros para los pacientes.

Siguiendo el mismo principio que para el descubrimiento de antibióticos, los investigadores también entrenaron 3 modelos de aprendizaje profundo diferentes para predecir la toxicidad a 3 tipos de células humanas.

Los resultados de los hallazgos se combinarían entonces con los de la IA centrada en MRSA para encontrar compuestos que sean buenos candidatos tanto para la actividad antibiótica como para el perfil de seguridad.

Esto ilustra bien cómo el descubrimiento de fármacos impulsado por IA no solo depende de los humanos guiando la IA, sino cada vez más de la IA “hablando” entre sí y colaborando.

Resultados impresionantes

Los investigadores del MIT analizaron no menos de 12 millones de compuestos químicos. Es importante que los 12 millones de compuestos estaban disponibles comercialmente, lo que facilita su comercialización como nuevos antibióticos, ya que la cadena de suministro para fabricarlos ya está establecida.

Con la ayuda de la IA, se estableció una lista corta de candidatos, 280 compuestos. Se probaron contra MRSA, y se demostró que 2 compuestos de la misma clase redujeron MRSA en un factor de 10. Los antibióticos actúan alterando el gradiente electroquímico de la membrana celular de la bacteria.

Este es un nuevo éxito para el equipo de investigación, que previamente había encontrado 2 nuevos antibióticos potenciales (pero no útiles contra MRSA), halicin y aubicin.

Qué significa para futuros descubrimientos de fármacos

¿De la farmacéutica a la biotecnología y de vuelta a la farmacéutica?

El descubrimiento de fármacos siempre ha sido el núcleo de los modelos de las compañías farmacéuticas. Es una parte vital del negocio, ya que las patentes expiran y se necesitan nuevos fármacos exclusivos para mantener el flujo de dinero y financiar más I+D y progreso médico.

Desafortunadamente, el enfoque de cribado del mundo natural y de moléculas artificiales en busca de nuevos compuestos activos se ha estancado un poco.

Esto ha sido la fuerza impulsora del auge de las empresas biotecnológicas, que utilizan moléculas biológicas como anticuerpos en lugar de químicos. Y por qué las compañías farmacéuticas “a la antigua” se han visto obligadas a adquirir startups biotecnológicas, convirtiendo a muchas en más “máquinas de marketing” en lugar de negocios impulsados por I+D como solían ser.

Si el descubrimiento químico de fármacos se vuelve más exitoso, podríamos ver a más compañías farmacéuticas volver a invertir más en I+D y menos en adquisiciones biotecnológicas.

Esto podría tener consecuencias de gran alcance para la industria, incluyendo:

• Un retorno al crecimiento para las compañías farmacéuticas innovadoras.
• El potencial de ofertas más bajas para startups biotecnológicas.
• El potencial de descubrir nuevos fármacos químicos “blockbuster” para enfermedades mal tratadas.

La fusión de la tecnología y la farmacéutica

Otro impacto del exitoso descubrimiento de fármacos impulsado por IA es que el proceso se está volviendo menos relacionado con la medicina y la química y más con los datos y las redes neuronales.

Esto abre el campo a relaciones más profundas entre compañías tecnológicas y farmacéuticas. Potencialmente, la IA de descubrimiento de fármacos podría convertirse en tan transformadora para la industria como lo fue la aparición de la biotecnología en los años 80.

También podríamos ver la aparición de nuevas empresas conjuntas entre farmacéuticas y gigantes de IA. Por ejemplo, una compañía de descubrimiento de fármacos co-propiedad de gigantes como Pfizer (PFE ) o Novartis del lado farmacéutico y Google o Microsoft (MSFT ) del lado de IA.

Si el descubrimiento de fármacos mediante IA resulta convertirse en uno de los principales centros de beneficio de la IA, también podríamos ver a compañías tecnológicas adquiriendo compañías farmacéuticas.

El poder de los datos

Las IA se construyen gracias a enormes tesoros de datos. La investigación del MIT no fue una excepción y se basó principalmente en la base de datos Mcule. El campo de los proveedores de datos digitales para el descubrimiento de fármacos aún está en sus primeras etapas y está dominado por organizaciones sin fines de lucro y startups de propiedad privada.

A largo plazo, probablemente veremos una consolidación de la industria y tal vez la aparición de algunos proveedores clave que también se harán públicos mediante una OPI.

Predicción de toxicidad “In-silico”

Un último efecto del descubrimiento del MIT es replantear cómo pronosticar la toxicidad química y el éxito de los ensayos clínicos.

Hasta hace poco, la experiencia humana & intuición y los modelos animales & in vitro eran los métodos habituales para evaluar los riesgos asociados a una nueva molécula.

El aprendizaje profundo de IA podría ayudar no solo a encontrar la nueva clase de antibióticos, sino también a predecir qué candidatos probablemente no sean tóxicos. Esto abre la posibilidad de usar IA para reducir la cantidad de fármacos que fallan en la fase I de los ensayos clínicos, diseñada para probar la toxicidad en humanos.

Alrededor del 35 % de los compuestos candidatos fallan en la fase I de los ensayos clínicos. Reducir este número aceleraría el desarrollo de fármacos y reduciría los costos promedio de I D.

Fuente: Duxin Sun et al

Las 3 principales empresas que se benefician del descubrimiento de fármacos con IA

Este descubrimiento del MIT fue financiado por fundaciones, organizaciones sin fines de lucro y fondos públicos. Sin embargo, los inversores pueden obtener exposición al descubrimiento de fármacos impulsado por IA a través de varias acciones cotizadas en bolsa.

En general, las compañías en sistemas digitales y de IA para el descubrimiento de fármacos pueden organizarse en dos escalas:

1. Computacional versus integración de datos húmedos (biológicos).
2. Etapa de desarrollo, asociaciones y recursos computacionales/de datos.

Fuente: Recursion

(Las empresas en esta lista van a usar herramientas de IA, como, por ejemplo, hardware de NVIDIA (NVDA ). Sin embargo, nos centramos aquí en compañías puramente de descubrimiento de fármacos y no en IA en general).

1. Schrödinger, Inc.

SDGR Gráfico de precios

La compañía se especializa en modelos basados en la física para encontrar la mejor molécula posible para un objetivo dado, equilibrando métricas conflictivas como potencia, solubilidad, vida media, sintetizabilidad, etc.

También utiliza aprendizaje automático, pero la incorporación de un modelo basado en la física le permite ser probado en campos totalmente nuevos para los que no existe un conjunto de datos para “entrenar” la IA. Esto permite a Schrödinger (SDGR ) pasar de 1 mil millones de moléculas potenciales a solo 8 candidatos sólidos en cuestión de días, exclusivamente mediante cálculo digital.

Fuente: Schrodinger

Schrödinger firmó con Bayer un acuerdo de colaboración de 5 años en 2020 por ingresos de $10 M. La idea del acuerdo es usar la tecnología de Schrödinger junto con los modelos de predicción in-silico de Bayer.

Otra asociación reciente es con Lilly en 2022, con hasta $425 M en pagos totales por hitos para descubrimientos exitosos.

Colaboraciones pasadas incluyeron a Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), Bristol Myers Squibb y otras compañías farmacéuticas más pequeñas.

En general, Schrödinger está construyendo un portafolio en crecimiento, incluyendo cada vez más moléculas propietarias y de propiedad total. Actualmente tiene 8 productos en su pipeline propietario, con 2 en fase I de ensayos clínicos. Y 23 productos en programas y colaboraciones asociadas, con 5 en fase I y 3 en fase II de ensayos clínicos.

Fuente: Schrödinger

Aunque no tiene ingresos previos, la compañía aún no es rentable, enfocándose en la expansión y el gasto en I D para mejorar su tecnología. No debería ser una preocupación seria a corto plazo, ya que la empresa cuenta con varios años de efectivo en su balance.

También está considerando expandirse a nuevos segmentos más allá del descubrimiento de fármacos, como biofarmacéuticos complejos o incluso materiales como químicos, baterías o polímeros.

Fuente: Schrodinger

Los inversores querrán vigilar las nuevas colaboraciones, ya que reflejarán los avances de la tecnología de Schrödinger, según lo evaluado por los líderes de la industria, así como el posible éxito en expandir la tecnología central a nuevos mercados.

2. Exscientia

La compañía está usando IA para desarrollar terapias de precisión.

Ejecuta una tecnología de descubrimiento de fármacos con IA de “pila completa” con software dedicado en cada etapa del proceso de descubrimiento de fármacos.

Fuente: Exscientia

En lugar de buscar moléculas existentes, la IA de Diseño de Precisión de Exscientia diseña moléculas personalizadas para coincidir con el objetivo encontrado por su IA de Objetivo de Precisión.

La tecnología de Exscientia reduce en un 70 % el tiempo necesario para pasar de un objetivo biológico a encontrar un fármaco correspondiente y un proceso un 80 % más eficiente en capital.

Esto resultó en 4 compuestos en etapas clínicas tempranas, centrados principalmente en oncología (cáncer) y enfermedades inflamatorias. La compañía muestra un potencial de $4 B en hitos precomerciales.

Fuente: Exscientia

La compañía apenas está comenzando a registrar ingresos, pero tiene una larga reserva de efectivo que cubre varios años de gasto en su balance.

Al situarse en la intersección entre el descubrimiento de fármacos con IA y la terapia de precisión, Exscientia apunta a dos de los campos más transformadores de la ciencia médica. A juzgar por la asociación establecida con Merck, Sanofi y BMI, otras compañías farmacéuticas consolidadas también consideran que la plataforma tiene un gran potencial.

3. Recursion Pharmaceuticals, Inc

RXRX Gráfico de precios

Cuanto más se involucren las IA en el descubrimiento y desarrollo de fármacos, más valiosos se volverán los datos para entrenar a las IA.

La biología es un campo extremadamente complejo, con datos integrados y verificados a veces escasos. Este es un problema serio cuando cualquier error crea sesgo, limitaciones y errores en la IA, lo que podría requerir volver a entrenarla desde cero.

Otro problema es la enorme cantidad de datos necesarios, muy por encima de la capacidad humana para generar y organizar manualmente.

Es para responder a estas limitaciones que Recursion ha construido su plataforma, con la misión de “convertir el descubrimiento de fármacos en un problema de búsqueda”. Combina laboratorio seco (in silico) y laboratorio húmedo (muestras biológicas) con:

• Una biblioteca de 1,7 millones de pequeñas moléculas.
• Cultivos celulares, edición genética CRISPR, factores solubles, virus vivos, etc.
• Un flujo de trabajo robótico de laboratorio automatizado que permite hasta 2,2 millones de experimentos cada semana.
• Microscopios y sistemas de secuenciación de alto rendimiento.
• Flujos de video continuos de cámaras, registrando mediciones holísticas del comportamiento animal.
• Recursos computacionales avanzados, que han generado >21 petabytes de datos propietarios de alta dimensión.
• Datos ADMET (absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicología).

Esto crea conjuntos de datos únicos (y masivos) de proteómica (niveles de proteínas), transcriptómica (niveles de ARN mensajero), fenómica (morfología celular), ADMET y “in-vivonomics” (comportamientos animales). La compañía también busca añadir metabolómica y genómica a sus conjuntos de datos en el futuro.

Esta riqueza de datos permite una gama más amplia de candidatos en una etapa temprana pero un embudo más estrecho a medida que avanza. También debería acelerar el desarrollo de candidatos a fármacos de alto potencial.

Fuente: Recursion

El potencial de este enfoque no pasa desapercibido para los gigantes farmacéuticos, con colaboraciones avanzadas en Fibrosis (Bayer) y Neurociencia (Roche-Genentech).

La compañía también recibió una inversión de $50 M de NVIDIA en julio de 2023, el nuevo gigante del hardware de computación IA. Esto ocurrió justo después de que Recursion adquiriera en mayo de 2023 las startups preclínicas centradas en química de fármacos, Cyclica y Valance, por un total de $87,5 M.

En total, la compañía prevé $13 B en posibles hitos a través de más de 50 programas potenciales, además de regalías.

Las asociaciones con empresas tecnológicas (NVIDIA) y farmacéuticas (Bayer, Roche), así como las adquisiciones de startups de IA-fármacos más pequeñas, podrían indicar que Recursion se está convirtiendo en una piedra angular de la industria y un posible adquirente en serie, con el objetivo de convertirse en una de las primeras compañías en escalar datos biológicos a un volumen previamente inigualable.