Biotecnología
Manipulación de BAG3: Un estudio arroja luz sobre la importancia del entrenamiento de fuerza para la salud del corazón, los viajes espaciales y más
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Alcanzar tus objetivos de salud cardíaca a menudo parece ser un proceso complejo. Implica hacer un seguimiento de múltiples parámetros, incluyendo tu presión arterial, colesterol, tendencias diabéticas, niveles de glucosa en sangre y mucho más. También podría ser necesario considerar el tipo de dieta a seguir y su impacto en el índice de IMC.
A pesar de mantener una vigilancia estricta sobre todos estos aspectos, uno podría no lograr el objetivo deseado de salud cardíaca. Al mismo tiempo, en el otro extremo del espectro, podrían existir modificaciones internas en la constitución de nuestro cuerpo que podrían conducir a resultados satisfactorios.
Las ciencias de la salud están evolucionando continuamente, y un nuevo experimento muestra que la degradación regulada de componentes celulares dañados puede prevenir la insuficiencia cardíaca y enfermedades nerviosas. En el siguiente segmento, profundizaremos en este estudio de la Universidad de Bonn.
Mecanismos para la eliminación de desechos celulares: el entrenamiento de fuerza activa dichos mecanismos
La investigación realizada por un equipo de investigadores de la Universidad de Bonn fue recibida con gran entusiasmo después de que se publicara en la última edición de la revista Current Biology por sus hallazgos tenían el potencial de establecer nuevas terapias para la insuficiencia cardíaca y enfermedades nerviosas. Y por muy descabellado que pueda sonar, los resultados podrían beneficiar misiones espaciales tripuladas.
La importancia de la investigación y el papel de la proteína BAG3
Papel en la salud del corazón
La importancia de la investigación radica en identificar el papel que la proteína BAG3 desempeña en la eliminación de los componentes dañados de nuestro cuerpo, los músculos, los nervios, y órganos de alto rendimiento cuyas componentes celulares están sujetos a desgaste constante.
La forma en que BAG3 lleva a cabo el proceso de eliminación es un curioso ejemplo de cuán matizadas pueden ser las funciones internas de nuestro cuerpo. Después de identificar los componentes dañados, BAG3 se asegura de que queden encerrados por membranas celulares para formar un \”autofagosoma\”, como una bolsa de basura para desechos celulares para ser recolectados para su posterior trituración y reciclaje.
Sin embargo, la importancia de la investigación es que ha identificado la forma de activar BAG3 en los músculos, y esa forma es el entrenamiento de fuerza. Saber cómo activar BAG3 es crucial porque ayuda a unir eficientemente los componentes celulares dañados y a promover la envoltura de membranas, resultando en un sistema activo de eliminación o depuración. El resultado es la preservación a largo plazo de los tejidos musculares.
Source: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
Mientras explicaba cuán crucial podría ser la ausencia de BAG3, el profesor Jörg Höhfeld de la Universidad de Bonn, el investigador principal del equipo, dijo lo siguiente:
“El deterioro del sistema BAG3 realmente causa una debilidad muscular de rápida progresión en niños, así como insuficiencia cardíaca, una de las causas de muerte más comunes en naciones occidentales industrializadas.”
Papel en la salud del sistema nervioso
Sin embargo, la salud del corazón es solo una área que se beneficiaría de la investigación. Además, la investigación tiene mayores implicaciones en el dominio general de la salud. El sistema BAG3 puede mutar y conducir a una enfermedad llamada síndrome de Charcot-Marie-Tooth. Asimismo, la investigación actual sobre BAG3 ha llevado a una mejor comprensión de la causa de la enfermedad. El síndrome de Charcot-Marie-Tooth provoca la muerte de las fibras nerviosas de brazos y piernas. Como resultado, las personas pueden quedar incapaces de mover sus manos o pies. Los investigadores, al profundizar en el funcionamiento de BAG3, han demostrado que ciertas manifestaciones del síndrome causan una regulación defectuosa de los procesos de eliminación de BAG3.
Y si sus roles en la salud del corazón y del sistema nervioso están bien imaginados dentro de los contornos de la ciencia de la salud, un aspecto de BAG3 se extiende a la ciencia espacial.
Papel en la ciencia espacial
Para comprender mejor el escenario espacial y el papel intrincado que BAG3 desempeña en él, comencemos con una cita del Prof. Höhfeld, quien dice lo siguiente:
“BAG3 se activa bajo fuerza mecánica. Pero, ¿qué ocurre si no se produce estimulación mecánica? En astronautas que viven en un entorno sin peso, por ejemplo, o en pacientes de cuidados intensivos inmovilizados bajo ventilación?”
La falta de estimulación mecánica en el entorno de un astronauta es motivo de preocupación. En parte, debido a la no activación de BAG3, se producirá atrofia muscular, el desgaste o adelgazamiento de la masa muscular.
Por lo tanto, los fármacos que activan BAG3 podrían ser la solución en casos donde los astronautas experimentan atrofia muscular.
El líder de la investigación, el Prof. Höhfeld, recibe fondos de la Agencia Espacial Alemana porque la investigación es relevante para misiones espaciales tripuladas. El equipo está listo para realizar experimentos a bordo de la Estación Espacial Internacional.
Otros hallazgos de la investigación BAG3
La investigación tuvo implicaciones multidisciplinarias. Ya hemos visto su participación en los campos de la salud del corazón, la salud de nuestros sistemas neurológicos y la ciencia espacial. Sin embargo, también tiene importantes implicaciones para el entrenamiento deportivo y la fisioterapia.
Las implicaciones de la investigación en el deporte inspiraron la participación de fisiologos deportivos de la Universidad Deportiva Alemana de Colonia y la Universidad de Hildesheim. El profesor Sebastian Gehlert no pudo ser más claro en su explicación de lo que esta investigación significó para la ciencia del deporte cuando dijo:
“Ahora sabemos qué nivel de intensidad del entrenamiento de fuerza se necesita para activar el sistema BAG3, por lo que podemos optimizar los programas de entrenamiento para atletas de élite y ayudar a los pacientes de fisioterapia a desarrollar músculo de manera más eficaz.”
En resumen, si volvemos a observar la investigación, nos daremos cuenta de que lo que logró fue enorme. Investigadores de todo el mundo están explorando muchas nuevas formas decombatir la insuficiencia cardíaca. La identificación y comprensión del papel que desempeña BAG3 hacen aportes significativos a esas estrategias de combate.
Según los números oficiales publicados por la Organización Mundial de la Salud, las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte a nivel mundial. Los esfuerzos que ayudan de manera significativa a combatir estas enfermedades son nada menos que ayudas para mejorar la longevidad humana. La investigación también impacta otro campo de enfermedades que no son menos significativas que las ECV: los problemas neurológicos.
Los datos sugieren que las condiciones neurológicas son ahora la principal causa de salud y discapacidad a nivel mundial, afectando a hasta 3.4 mil millones de personas en todo el mundo. La investigación también ayuda a resolver un aspecto de ese problema mayor. Además, deja su huella en dos áreas más que cada día se vuelven más competitivas a su manera: la ciencia espacial y el deporte.
La ambición del hombre de conquistar el espacio exterior requiere enviar misiones tripuladas al espacio por períodos más largos. Esta investigación muestra cómo hacer esas misiones más seguras para las personas involucradas. Finalmente, contribuye a mejorar la salud de los deportistas, un campo que quizás une emocionalmente a todas las personas que han vivido en este planeta.
La pregunta que surge de todo esto es: Si BAG3 era tan importante, ¿qué tardó tanto en lograr este avance? Bueno, la respuesta simple es que la comunidad científica siempre ha estado activa en BAG3, tanto que, además de una miríada de hallazgos de investigación disponibles en el dominio público, existe una Fundación de Investigación BAG3.
En los próximos segmentos, profundizaremos en el funcionamiento de esta fundación y en un par de los proyectos de investigación más importantes realizados en este ámbito en los últimos años.
La Fundación de Investigación BAG3
La misión declarada de la fundación de investigación es “proporcionar ayuda y apoyo a los niños nacidos con la mutación BAG3 P209L”.
La fundación indica que hay alrededor de 20 niños en el mundo con la mutación heterocigota ultra rara BAG3 P209L c.626C>T en la actualidad. La mutación conduce a una versión poco conocida de un trastorno neuromuscular severo: miopatía miofibrilar 6 (MFM6).
Esta enfermedad típicamente sigue un curso habitual, comenzando con la aparición de una debilidad muscular de rápida progresión asociada con miocardiopatía, polineuropatía, insuficiencia respiratoria durante la adolescencia, deformidades esqueléticas relacionadas con la debilidad muscular y una columna rígida en algunos pacientes.
Inicialmente, estos síntomas se manifiestan haciendo que los niños se cansen rápidamente y tengan dificultades para caminar debido a la contractura de los tendones de Aquiles. A medida que la enfermedad progresa, la segunda década de sus vidas es la más afectada, donde pueden requerir un trasplante cardíaco, ventilación y/o una silla de ruedas debido al rápido deterioro de los sistemas motor y respiratorio.
La misión busca intervenir desarrollando, en última instancia, una terapia que detenga la progresión de la enfermedad y restaure la función muscular adecuada.
Genética de BAG3: Hoja de ruta revolucionaria en la revista AHA
La edición de noviembre de 2023 de la Journal of American Heart Association presentó sugerencias para medicamentos de precisión al observar una tendencia de terapias relacionadas con BAG3 para la insuficiencia cardíaca que pasaban del laboratorio a la clínica. Su comprensión exacta y recomendación al respecto fue la siguiente:
“La capacidad de ofrecer medicina de precisión dependerá en gran medida de contar con una comprensión profunda de los posibles efectos de variantes genéticas tanto comunes como raras sobre estas proteínas objetivo.”
En los siguientes segmentos de su artículo, elaboraron sobre el gen BAG3, su estructura y sus funciones en los cardiomiocitos, las células musculares que constituyen el músculo cardíaco o miocardio del corazón. Los cardiomiocitos juegan un papel vital en el latido rítmico del corazón y en el bombeo de sangre a través del sistema circulatorio. Al enumerar la patogenia y las presentaciones clínicas de las variantes genéticas de BAG3, el artículo de la revista mencionó miocardiopatía dilatada, miocarditis, miocardiopatía periparto, oncogénesis y quimioterapia contra el cáncer.
Papel de BAG3 en malignidades ginecológicas
Otro estudio publicado en Nature detalló el papel de BAG3 en malignidades ginecológicas. La investigación examinó a BAG3 como miembro de la familia BAG de co‑chaperonas, una proteína multidominio involucrada en varios procesos celulares. Específicamente, mencionó el papel que desempeña en el control de la apoptosis, la autofagia y la dinámica del citoesqueleto.
Source: Nature
Similar al estudio que citamos al inicio de nuestro artículo, los investigadores enfatizaron que la expresión de BAG3, que de otro modo es insignificante en la mayoría de las células, puede ser inducida por estímulos de estrés o transformación maligna. Los investigadores observaron el papel de la expresión de BAG3 en casos ginecológicos como cánceres de ovario, endometrio y cuello uterino.
En algunos tumores, BAG3 promovió la supervivencia celular y la resistencia a la terapia. La expresión de BAG3 también se correlacionó con el grado de displasia en lesiones intraepiteliales escamosas del cuello uterino. Los investigadores identificaron la necesidad de investigar más a fondo BAG3 para comprender la naturaleza de la interacción bioquímica y funcional que tiene con las proteínas del VPH o virus del papiloma humano.
Como se evidencia en toda la investigación significativa que hemos citado hasta ahora, el papel de BAG3 se extiende a una variedad de áreas médicas y de salud, incluyendo cardiología, neurología, oncología, ginecología y más. Esta participación multidominio de BAG3 ha inspirado a muchas compañías farmacéuticas a invertir más en terapias relacionadas con BAG3. En los segmentos finales, examinaremos un par de esas compañías.
#1. Rocket Pharmaceuticals Inc.
En septiembre de 2022, Rocket Pharmaceuticals, Inc. (RCKT ) (NASDAQ: RCKT) alcanzó un acuerdo definitivo con Renovacor, Inc. (NYSE: RCOR), bajo el cual Rocket decidió adquirir Renovacor en una transacción totalmente en acciones por un valor implícito de aproximadamente $2.60 por acción. La unión de estas dos compañías tenía como foco terapias relacionadas con BAG3.
Al detallar cómo la sinergia entre Rocket y Renovacor sería útil al respecto, el MD y CEO de Rocket, Gaurav Shah, dijo:
“Basándonos en nuestro éxito en la enfermedad de Danon hasta la fecha, estoy particularmente entusiasmado por ampliar nuestro enfoque y capacidades en cardiología y abordar una clara necesidad médica no satisfecha en la miocardiopatía dilatada asociada a BAG3. Al combinar el trabajo preclínico convincente de Renovacor con nuestra experiencia conjunta en clínica, regulación y CMC, creemos que estaremos bien posicionados para ofrecer la terapia génica de mayor impacto con la mejor probabilidad de éxito a estos pacientes de la manera más productiva y eficiente posible.”
Más específicamente, la adquisición de Renovacor se realizó teniendo en cuenta el programa más avanzado de la compañía, REN-001, una terapia génica basada en AAV que apunta a la miocardiopatía dilatada asociada a BAG3 (DCM), una forma severa de insuficiencia cardíaca. La asociación con Renovacor ayudó a Rocket a acceder a sus capacidades de terapia de precisión que abordan enfermedades cardíacas impulsadas genéticamente, al robusto portafolio de propiedad intelectual de su colaborador científico de clase mundial y al personal con experiencia en BAG3-DCM.
RCKT Gráfico de precios
Rocket registró una pérdida neta de US$245.6 millones para el año financiero que finalizó el 31 de diciembre de 2023.
#2. Obsidian Therapeutics
Obsidian está realizando un trabajo pionero para ofrecer edición génica usando un AAV de manera que la terapia génica pueda regularse como un fármaco de molécula pequeña. Dado que la solución pionera de Renovacor en el campo de la terapia génica BAG3 también se basa en AAV, el trabajo de Obsidian puede complementar la solución de Renovacor a largo plazo.
Obsidian está trabajando con Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) para ofrecer su tecnología cytoDRiVE que hace posible la regulación al permitir que la nucleasa de edición se active solo en presencia de un fármaco de molécula pequeña particular. Cuando el fármaco abandona el sistema del paciente, la actividad de edición se detiene.
Lo que distingue a Obsidian es que, mientras otras tecnologías utilizan un interruptor de apagado para que la terapia se active o desactive, Obsidian permite tanto la regulación ascendente como descendente. Como resultado, la tecnología de Obsidian ayuda a realizar ediciones fuera del objetivo con mayor durabilidad del tratamiento y menor riesgo de inmunogenicidad, creando disposiciones para propiedades similares a fármacos en el proceso de edición.
Según los datos más recientes disponibles en abril de 2024, Obsidian cerró una financiación Serie C de $160.5 millones, significativamente sobresuscrita, con un sindicato de inversores de ciencias de la vida de primer nivel liderado por el nuevo inversor Wellington Management.
Reflexiones finales
Comprender mejor el funcionamiento de BAG3 permitiría manipularlo de forma más eficaz. Manipularlo mejor tendría un impacto positivo en una variedad de campos terapéuticos que involucran al corazón, los nervios y muchos otros órganos importantes de nuestro cuerpo.
En conjunto, el poder de manipular BAG3 de manera precisa puede lograr maravillas. Y, volviendo a la investigación con la que iniciamos nuestras discusiones, ahora sabemos la intensidad de entrenamiento de fuerza necesaria para activar el sistema BAG3. Mientras los programas de terapia atenderían las necesidades de tratamientos específicos relacionados con órganos específicos, los programas de entrenamiento simples y científicamente optimizados beneficiarían a un gran número de personas al ayudarles a desarrollar mejor sus músculos. Los fármacos desarrollados para activar BAG3 ampliarían aún más la cobertura al permitir combatir la atrofia muscular.
Por lo tanto, el impacto de las terapias relacionadas con BAG3 no solo se refiere a mejorar los estándares de vida saludable, sino también a combatir muchas enfermedades complejas que nos han amenazado durante demasiado tiempo.
