Invertir en logros del Premio Nobel - CRISPR para una ingeniería genética precisa

El Premio Nobel es el galardón más prestigioso del mundo científico. Se creó de acuerdo con Testamento del Sr. Alfred Nobel dar un premio "a quienes, durante el año precedente, hayan conferido el mayor beneficio a la humanidad."en física, química, fisiología o medicina, literatura y paz. Posteriormente, el Banco Central Sueco crearía un sexto premio para las ciencias económicas.

A quién atribuir el premio pertenece a múltiples instituciones académicas suecas.

Preocupación por el legado

La decisión de crear el Premio Nobel se le ocurrió a Alfred Nobel después de leer su propia necrológica, tras un error de un periódico francés que malinterpretó la noticia de la muerte de su hermano. Titulado "Ha muerto el mercader de la muerte", el artículo francés machacaba a Nobel por su invención de los explosivos sin humo, de los que la dinamita era el más famoso.

Sus inventos influyeron mucho en la configuración de la guerra moderna, y Nobel compró una enorme fábrica de hierro y acero para convertirla en un importante fabricante de armamento. Como primero fue químico, ingeniero e inventor, Nobel se dio cuenta de que no quería que su legado fuera el de un hombre recordado por haber hecho fortuna a costa de la guerra y la muerte de otros.

Premio Nobel

En la actualidad, la fortuna de Nobel se guarda en un fondo que se invierte para generar ingresos con los que financiar la Fundación Nobel y la medalla de oro verde bañada en oro, el diploma y el premio monetario de 11 millones de coronas suecas (alrededor de $1M) que se atribuye a los ganadores.

Fuente: Britannica

A menudo, el dinero del Premio Nobel se divide entre varios galardonados, especialmente en campos científicos en los que es habitual que 2 o 3 figuras destacadas contribuyan juntas o en paralelo a un descubrimiento innovador.

Con los años, el Premio Nobel se convirtió LA premio científico, tratando de encontrar un equilibrio entre los descubrimientos teóricos y los muy prácticos. Ha recompensado logros que construyeron los cimientos del mundo moderno como radiactividad, antibióticos, Rayos Xo PCRasí como ciencias fundamentales como la fuente de energía del solEl carga del electrón, estructura atómicao superfluidez.

CRISPR - La revolución de la ingeniería genética

Dificultades de la ingeniería genética

Desde el descubrimiento de los genes y de cómo analizarlos mediante PCR (Premio Nobel de 1993), científicos y médicos han soñado con editar a voluntad los genomas de humanos, animales y plantas. En la práctica, esto ha resultado muy difícil, y la mayoría de los primeros métodos desarrollados han resultado insuficientes.

No basta con identificar un gen o crear la secuencia genética adecuada en un tubo de ensayo. Luego hay que insertar el gen en células vivas e integrarlo en el genoma del organismo.

Si el objetivo es, por ejemplo, "sólo" crear una nueva variedad vegetal, puede ser aceptable un alto porcentaje de fallos y una inserción aleatoria en el genoma. Aunque el 99,9% de las células tratadas mueran o no muestren correctamente el gen insertado, esto también significa que el 0,1% produce los resultados previstos y puede multiplicarse posteriormente y venderse a los agricultores.

Sin embargo, estos métodos son totalmente inadecuados para tratar a los seres humanos y se han enfrentado a una reacción violenta por su crudeza cuando se aplican a plantas y animales.

Un nuevo paradigma

Todo esto cambió cuando Jennifer Doudna & Emmanuelle Charpentier descubrieron una proteína a la que llamaron CRISPR-Cas9 en 2012. Ambos recibirían el Premio Nobel de Química en 2020 por su trabajo. Con solo ocho años transcurridos entre el descubrimiento y el Premio Nobel asociado, está claro que este descubrimiento se identificó inmediatamente como un cambio de juego en el campo de la biología.

El sistema CRISPR permite "editar" genes de forma selectiva, señalando un punto específico del genoma que será sustituido por la secuencia de interés. CRISPR puede utilizarse de múltiples maneras para interrumpir un gen ya presente, eliminar una secuencia específica o editar/insertar la secuencia genética correcta.

En cada caso, la edición de genes sólo se realizará en una sección específica de todo el genoma de forma totalmente predecible. Esto es importante, ya que la inserción indiscriminada de genes se ha relacionado con graves problemas, sobre todo con el riesgo de cáncer.

Fuente: Terapéutica CRISPR

Y lo que es más importante, el proceso de modificación genética es en su mayor parte inocuo para las células diana, lo que reduce la toxicidad del tratamiento en un orden de magnitud en comparación con los métodos utilizados anteriormente.

Muchas más CRISPR

Debido a su enorme potencial, CRISPR se convirtió inmediatamente en el centro de un esfuerzo masivo de I+D en toda la industria biotecnológica. Se descubrieron nuevos sistemas CRISPR, como Cas12, CAs12a, pero también Cas13, Cas 5, Cas8, Csx10, etc.

Por ahora, la mayor parte de los esfuerzos de investigación para la medicina humana se concentran en los AC9 y AC12.

Si tiene conocimientos técnicos y desea saber más sobre la diferencia entre estos dos sistemas CRISPR principales, le recomendamos leer esta publicación científica y este artículoasí como nuestro artículo sobre CRISPR-CAs12a.

AI CRISPR

Un problema común en la biología moderna es la sobreabundancia de datos. Genomas enteros con miles de millones de bases de aminoácidos, estructuras tridimensionales de proteínas en las que la configuración de unos pocos átomos puede cambiar la funcionalidad, y mapas enteros de microbiomas con miles de especies de bacterias: no hay escasez de puntos de datos que analizar y reexaminar.

Por suerte, la aparición de la IA está ayudando a los investigadores a gestionar esta avalancha de datos, y CRISPR no es una excepción. Aún mejor, recursos de código abierto, como OpenCRISPR-1. Estos sistemas de IA pueden ayudar a crear millones de diversas proteínas similares a CRISPR que no existen en la naturaleza, así como "secuencias de ARN de guía única para proteínas efectoras similares a Cas9".

Al probar la eficacia en la vida real de estas nuevas proteínas y secuencias de ARN similares a CRISPR, los editores de genes generados muestran una actividad y especificidad comparables o mejoradas en relación con SpCas9.

CRISPR como cura milagrosa

Enfermedades genéticas

La primera y más obvia aplicación de CRISPR es la curación de enfermedades genéticas. Las enfermedades genéticas suelen ser mortales o invalidantes, uno de cada 10 estadounidenses padece una de las 7.000 enfermedades raras, y la mitad de los pacientes afectados son niños.

Enfermedades raras, que tienen causas genéticas 72% de elloshan sido algunas de las enfermedades más difíciles de curar, en gran parte porque una función biológica totalmente ausente no puede estimularse ni activarse con fármacos. Suelen estar relacionadas con un único gen que presenta una secuencia genética defectuosa, o a veces un gen ausente, un gen en copia sobrante, etc. Además, la deficiencia se produce a nivel intracelular, lo que dificulta que cualquier tratamiento llegue al punto adecuado.

Para cada una de estas enfermedades, podemos imaginar un sistema personalizado basado en CRISPR que se dirija específicamente al segmento defectuoso del genoma y lo repare.

Primer éxito

La primera aplicación probada de CRISPR se logró en 2023, cuando la FDA aprobó un tratamiento para la enfermedad de células falciformes (ECF). La empresa detrás de este logro fue CRISPR Therapeutics, fundada por Emmanuelle Charpentier, codescubridora de CRISPR.

(Puede leer más sobre todas las empresas que trabajan en SCD en nuestro artículo dedicado).

El tratamiento que funcionó para los CSD se ha también aprobado para curar otra enfermedad genética de la sangre, la beta-talasemia.

Más curas

Otro uso médico del potencial de CRISPR que se avecina es curar algunas formas de cegueraesta vez con el apoyo de Editas Medicinaempresa fundada por la otra codescubridora de CRISPR, Jennifer Doudna.

"Uno de nuestros participantes en la prueba ha compartido varios ejemplos, como poder encontrar su teléfono después de haberlo extraviado y saber que su cafetera funciona viendo sus pequeñas luces.

Aunque este tipo de tareas pueden parecer triviales para quienes tienen visión normal, estas mejoras pueden tener un enorme impacto en la calidad de vida de las personas con baja visión." - Mark Pennesi, Doctor en Medicina y Doctor en Filosofía - Científico principal de la Oregon Health & Science University

Lo singular de este tratamiento de la ceguera es que se trata de una terapia "in vivo", que modifica los genes de las células del organismo.

Se trata de un paso por encima de la terapia aprobada por la SCD, que utiliza CRISPR para modificar células "ex vivo", en un laboratorio, una vez extraídas del cuerpo, para ser reinyectadas posteriormente en el paciente.

La cura de la ceguera congénita podría ser sólo el principio de este tipo de terapias, con otros resultados prometedores de ensayos clínicos en fase inicial:

• En enero de 2024 se estableció una primicia mundial en el tratamiento con éxito de un niño de 11 años nacido con sordera congénita. El ensayo clínico fue realizado por Eli Lilly(LLY) y una pequeña empresa de biotecnología de su propiedad, Akouos. El uso de CRISPR para curar la sordera se exploró en nuestro artículo "Niños sordos recuperan la audición en un ensayo clínico de terapia génica".
• Se están llevando a cabo otros ensayos similares, dos de ellos en China, con el apoyo de la Comisión Europea. Otovia Therapeutics& Shanghai Refreshgene Therapeuticsy una de Regeneron(REGN) + Terapéutica Decibel

Uso de CRISPR para enfermedades no genéticas

CRISPR podría utilizarse para terapias más allá de las enfermedades genéticas gracias a su capacidad para eliminar o añadir genes a voluntad.

Por ejemplo, Biografía de la escisiónLa terapia EBT-101 contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), de la que se ha obtenido el primer resultado positivo (perfil de seguridad), está a punto de iniciar su evaluación terapéutica, con la que se pretende "extirpar el retrovirus integrado del genoma de las células humanas".

O Verve Therapeutics y sus dos terapias génicas in vivo en marcha, VERVE-101 y VERVE-102, ambas dirigidas a enfermedades cardiovasculares. La tecnología de la empresa se basa en la edición de bases, una opción potencialmente más segura y/o potente que la edición génica CRISPR clásica.

Diabetes

Otra enfermedad que CRISPR podría contribuir a curar la diabetes de tipo 1.

Uno de los principales candidatos a esta idea es CRISPR Therapeutics, a través de su colaboración con ViaCyte (adquirida por Vertex en julio de 2022)

La idea es editar genéticamente las células madre, incorporarlas a un dispositivo médico que las proteja del sistema inmunitario e implantar el dispositivo en el paciente, recreando las funciones perdidas del páncreas.

Fuente: Terapéutica CRISPR

Fase 1 de los ensayos clínicos de este fármaco comenzó en febrero de 2022. La relación entre CRISPR Therapeutics y Vertex es compleja, ya que las dos empresas son socias en la primera terapia de edición genética aprobada para la anemia falciforme.

En enero de 2024, Vértice "ha optado por no participar en la terapia con células madre modificadas genéticamente para la diabetes que adquirió mediante la compra de ViaCyte, dejando a CRISPR la responsabilidad de llevar adelante el programa en fase clínica.".

No está claro qué motivó esta decisión, y ha enfriado el entusiasmo de los inversores por la empresa. Aun así, la estrategia de recrear la producción de insulina Y protegerla del sistema inmunitario es probablemente la dirección correcta en general.

Puede obtener más información en la revisión sistemática titulada "Terapia génica: ¿puede curar la diabetes de tipo 1?" sobre otras investigaciones realizadas para utilizar la edición genética para curar la diabetes de tipo 1

CRISPR contra el cáncer

La edición de bases es un tema que ya tratamos en "Edición genética: Terapéutica CRISPR vs. Terapéutica Beam", y es una variación en torno a las tecnologías basadas en CRISPR.

Beam Therapeutics pretende utilizar la edición de bases para editar células CAR-T con el fin de tratar cánceres de la sangre como la leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) y el linfoma linfoblástico de células T (T-LL).

La idea Terapias de haz y otras terapias contra el cáncer basadas en CRISPR es modificar las células inmunitarias (células T) para que puedan identificar y atacar las células cancerosas.

Fuente: Cancer.gov

Junto con terapias contra el cáncer basadas en ARNmLa tecnología CRISPR podría demostrar que la edición de genes puede ir más allá de las aplicaciones específicas y convertirse en una herramienta polifacética para curar la mayoría de las enfermedades.

CRISPR más allá de la terapéutica

La precisión de CRISPR puede aprovecharse para algo más que curar enfermedades humanas. Una aplicación directa de la edición genética basada en CRISPR es la creación de nuevas variedades de plantas y animales para la agricultura y la producción industrial.

Como ya comentamos en "CRISPR más allá de la salud humana: La nueva frontera inversora de la edición genética", esto podría crear nuevas variedades de cultivos.

También podría crear usos totalmente nuevos para la agricultura como:

• Convertir plantas o animales en "biofactorías" para:
  • Medicina humana: anticuerpos, tratamientos médicos, etc.
  • Órganos listos para trasplantes en humanos.
• Biocarburantesincluso a partir de microalgas.
• Cree sustitutos de la carne más sabrosos y saludables a partir de champiñones.
• Especias, fragancias, colorantes.
• Variedades no alergénicas.

(Para profundizar en la posibilidad y el reto de la edición genética CRISPR en agricultura, puede consultar esta página del Innovative Genomics Insitute.)

La coincidencia exacta de CRISPR con secuencias genéticas específicas podría verla sustituye a las pruebas de PCR, ahora de uso común, con nuevas técnicas que permiten realizar estas pruebas fuera del laboratorio y con reactivos a temperatura ambiente.

CRISPR podría utilizarse incluso para "resucitar" especies muertas, con la empresa Colossal Laboratories & Biosciences trabajando en la recreación de un mamut a partir de ADN congelado, utilizando CRISPR.

Invertir en CRISPR

CRISPR está entrando ahora en la caja de herramientas de muchas empresas biotecnológicas, así como de gigantes farmacéuticos de primera fila. Sin embargo, los programas y empresas más avanzados fueron iniciados, quizá sin sorpresa, por los dos codescubridores de CRISPR-Cas9.

Así pues, los inversores interesados en CRISPR podrían centrarse en las empresas creadas por los cerebros que descubrieron cómo funcionaba CRISPR en primer lugar.

Puede invertir en empresas relacionadas con CRISPR a través de muchos brokers, y en esta web puede encontrar nuestras recomendaciones para los mejores brokers en Estados Unidos, Canadá, Australia, el Reino Unido, así como muchos otros países.

Si no le interesa elegir empresas específicas que utilicen CRISPR, también puede buscar en ETFs de biotecnología como el Ark Genomic Revolution ETF (ARKG) o el ETF Global X Genómica y Biotecnología (GNOM), que proporcionará una exposición más diversificada.

Empresa de Emmanuelle Charpentier - Terapéutica CRISPR

Tras descubrir CRISPR-Cas9, Charpentier fundó CRISPR Therapeutics. Desde el principio, la empresa se centró en la drepanocitosis y la beta-talasemia, ya que ambas enfermedades podrían tratarse con el mismo método. Además, son enfermedades incapacitantes con muchos pacientes, que resultan extremadamente caras para el sistema sanitario en general.

Por ello, la ECF y la beta-talasemia eran candidatas perfectas para la primera aprobación de la FDA. El coste actual del tratamiento de estos pacientes (el coste medio de por vida ronda los $1,7 millones) también ayudó a justificar un costoso precio de $2,2 millones por paciente.

Como primera empresa con una terapia CRISPR aprobada, CRISPR Therapeutics se encuentra en una buena posición para ser la primera en generar un flujo de caja positivo a partir de la tecnología y ampliar aún más sus aplicaciones. Y este historial estelar probablemente convertirá a la empresa en el socio preferido de cualquier otra compañía farmacéutica que quiera ponerse al día en las terapias CRISPR.

declaró el Director General Samarth Kulkarni en 2024:

"Seguiremos impulsando nuestros programas y ampliando nuestra cartera de proyectos con el objetivo de ofrecer a los pacientes terapias de edición génica que cambien los paradigmas. Estamos bien posicionados para llevar a cabo nuestros ensayos clínicos en diversas áreas terapéuticas, como oncología, enfermedades autoinmunes, cardiovasculares y diabetes."

Samarth Kulkarni, Director General de CRISPR Therapeutics

De hecho, CRISPR Therapeutics está ampliando agresivamente sus horizontes con 5 programas en oncología/inmunología, 7 terapias in vivo (la mayoría cardiovasculares), 3 enfermedades raras y 1 terapia para la diabetes (más detalles arriba).

Entre esta rica I+D en cursoEl programa contra la diabetes es, con diferencia, el que cuenta con un mercado más amplio. Así pues, los inversores en la empresa querrán seguir de cerca los ensayos clínicos asociados (CVTX211) y conocer bien la tecnología.

 Jennifer Doudna Empresas

La otra codescubridora de CRISPR-Cas9, la Sra. Doudna, fue una de las cofundadoras de muchas empresas, con un enfoque bastante diferente al de la Sra. Charpentier:

• Editas Medicina
• Mammoth Biociencias
• Scribe Therapeutics
• Caribou Biosciences

Jennifer Doudna también crearía el proyecto Instituto de Genómica Innovadora (IGI) en 2014, reuniendo a investigadores de múltiples universidades de California.

También trabaja en el Instituto Gladstone de Ciencia de Datos y Biotecnología y en su Laboratorio Doudna en Berkeleygestión de la Centro de Edición y Grabación Genómica (CGER).

Por último, Doudna también está presente en funciones de asesoramiento en Sixth Street, una empresa de inversión, y en InvisiShield, desarrollando virus respiratorios preventivos intranasales.

Si quiere saber más, puede leer una biografía más larga de la Sra. Doudna en Britannica o su biografía escrita por el biógrafo de Steve Jobs.

Editas Medicine, Inc.

Editas empezó a trabajar con CRISPR-Cas9, pero ahora se centra en una versión propia de Cas12 que ha diseñado: Cas12a.

Puede leer más sobre las propiedades únicas de Cas12a en nuestro artículo dedicado "¿Qué es CRISPR-Cas12a2 y por qué es importante?".

En pocas palabras, Cas12as tiene características únicas como:

• Los problemas difíciles de resolver con Cas9 podrían solucionarse con Cas12a
• Esto da lugar a mayores posibilidades de edición genética que con Cas9.
• Con CAs12a se puede modificar más de un gen a la vez.

Fuente: Editas

Editas se centra en la drepanocitosis y la beta-talasemia, 2 enfermedades en las que perdió la carrera por la aprobación del primer tratamiento frente a sus competidores CRISPR Therapeutics y BlueBirdBio..

En conjunto, el programa SCD (recientemente rebautizado como célula) se ha retrasado varias veces, desatando la inquietud entre los inversores, incluso con actualizaciones previstas para mediados de 2024 y a finales de año.

No obstante, Editas posee importantes patentes sobre CRISPR-Cas12, que ha sido utilizado por investigadores de la Universidad de Nueva Gales del Sur (Australia) para desarrollar una prueba de la tira COVID-19.

Editas también firmó un acuerdo de $50M con Vertex para que la empresa utilice la IP de Cas9 de Editas, lo que demuestra el continuo interés de Vertex por la tecnología, incluso tras la reciente y aparente ruptura con CRISPR Therapeutics en relación con la terapia de la diabetes.

Editas se centra en otras versiones de CRISPR distintas de la "clásica" CRISPR-Cas9, y su propiedad intelectual en investigación podría resultar útil para establecer asociaciones y generar ingresos sin un producto aprobado por la FDA, además de una fuga de efectivo de cara a 2026.

Caribou Biosciences

La empresa se fundó para comercializar y conceder licencias sobre las patentes CRISPR que posee Berkeley. La lista de licencias concedidas es impresionante: entre ellas figuran grandes empresas como Novartis y Corteva:

También se asocia con AbbVie para terapias celulares contra el cáncer (CAR-T) y sus propias terapias contra el cáncer (CAR-NK).

Al igual que Editas, funciona en a Tecnología Cas12, chRDNAque utiliza tanto ARN como ADN para guiar el sistema de edición génica. Se utilizaría para "inserciones génicas múltiplex, con un alto grado de especificidad y menores niveles de edición fuera del objetivo que el CRISPR-Cas de primera generación".

"En las primeras investigaciones sobre el uso de la tecnología basada en CRISPR para la edición del genoma, se descubrió que las guías totalmente de ARN, que son las que utilizan las bacterias en la naturaleza, conllevan un riesgo sustancial de efectos fuera del objetivo, lo que puede ser peligroso en un contexto terapéutico en mamíferos. Caribou, por su parte, trata de superar este riesgo con el uso de guías híbridas de ARN-ADN, con las que la investigación preclínica fue capaz de lograr ediciones on-target sin producir ediciones off-target detectables".

Dr. Steve Kanner - director científico de Caribou Biosciences

Fuente: Caribou

Sólo 2 programas de la cartera de I+D de Caribou se encuentran ya en fase de ensayo clínico, ambos en fase 1. En conjunto, esto sitúa a Caribou en la categoría de empresas biotecnológicas en fase inicial, aunque los resultados de la edición genética del ADNcR son impresionantes.

Jennifer Doudna Empresas que cotizan en bolsa

Mammoth Biociencias

Mammoth no cotiza en bolsa y recaudó $195M en 2021elevando su valoración a más de $1B.

Salió del modo oculto en 2018 con el objetivo de utilizar la tecnología CRISPR crear kits fáciles de usar y una aplicación para teléfonos inteligentes que puedan detectar enfermedades en hospitales o incluso en casa.con resultados en 20 minutos.

La empresa también quiere descubrir nuevos sistemas CRISPRcomo Cas13, Cas14, CasZ, CasY y CasPhi.

Su objetivo es crear una plataforma completa capaz de realizar edición de bases, edición epigenética y edición RT, con las opciones adecuadas elegidas para cada objetivo y enfermedad específicos.

Fuente: Mamut

Hasta cierto punto, parece que el modelo de negocio de Mammoth se basará más en el desarrollo de patentes sobre los sistemas CRISPR y la concesión de licencias para aplicaciones terapéuticas o industriales en el futuro.

Scribe Therapeutics

Scribe Therapeutics no cotiza en bolsa y se fundó en 2018. Se centra en la ingeniería de nuevos sistemas SCRIPR, y la empresa ha recaudado $100M en 2021.

Se basa en Cas-X, una proteína más pequeña que Cas9, por lo que es más probable que funcione dentro de células vivas. La empresa es relativamente discreta sobre sus avances, y sólo anuncia una lista general de áreas terapéuticas y logros técnicos.

Fuente: Scribe Therapeutics

Sin embargo, a juzgar por su reciente avalancha de asociaciones, está haciendo grandes progresos.

La empresa ha acordado con Biogen para investigar el uso de CasX en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) para un potencial total de $400M.

También ha firmado un acuerdo de licencia $1B con Sanofi para desarrollar nuevas terapias con células NK contra el cáncer y la tuberculosis. ampliar esta colaboración con Sanofi en 2024.