Las capacidades de CRISPR se expanden con una nueva actividad antiviral

Expandiendo el potencial de CRISPR – Qué es CRISPR y por qué es importante

Desde su descubrimiento, CRISPR («repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas»), tecnología que obtuvo el Premio Nobel de Química 2020, ha revolucionado la medicina y la biotecnología.

Fuente: Nobel Prize

Esto se debe a que CRISPR es el primer método de edición genética que permite una focalización muy precisa de una secuencia genética específica, posibilitando la corrección de errores genéticos ya sea in vitro o in vivo sin arriesgar mutaciones no deseadas.

Esto es importante ya que la inserción génica no dirigida se ha asociado a problemas graves, notablemente riesgos de cáncer, lo que dificulta y controvierte su uso terapéutico.

CRISPR puede usarse de múltiples maneras para interrumpir un gen ya presente, eliminar una secuencia específica o editar/insertar la secuencia genética correcta.

Fuente: CRISPR Therapeutics

Esto se convirtió en un avance médico con la aprobación de la FDA para la primera terapia basada en CRISPR en 2023, desarrollada por CRISPR Therapeutics (CRSP ) para tratar enfermedades genéticas de la sangre (siga el enlace para consultar un informe dedicado a CRISPR Therapeutics).

Sin embargo, en la naturaleza CRISPR no se empleaba para la edición genética precisa controlada por seres humanos. Es, ante todo, una herramienta antiviral que las bacterias utilizan para sobrevivir a los ataques de los virus.

Ahora parece que CRISPR es aún más versátil de lo que se creía, ya que puede modificar el metabolismo celular y bloquear la replicación viral. El descubrimiento fue realizado por cinco investigadores de la Universidad Rockefeller y el Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering.

Publicaron sus resultados en la prestigiosa revista científica Science¹, con el título «Cat1 forma redes de filamentos para degradar NAD+ durante la respuesta antiviral CRISPR-Cas de tipo III».

Orígenes naturales de CRISPR en bacterias

La mayoría de las bacterias están bajo la amenaza constante de virus especializados en atacarlas, llamados bacteriófagos, cuyo nombre significa literalmente «comedores de bacterias».

Por este motivo, estos fagos se investigan actualmente por su potencial para crear «antibióticos vivos» capaces de sortear gran parte de la creciente resistencia a los antibióticos.

Cada secuencia genética CRISPR presente en una bacteria procede de un fragmento de ADN de un bacteriófago que infectó anteriormente al procariota o a uno de sus antepasados.

Estas secuencias se utilizan para detectar y destruir el ADN de bacteriófagos similares durante infecciones posteriores, creando una especie de «inmunidad adquirida» frente a los fagos. CRISPR está presente en aproximadamente el 50 % de los genomas bacterianos secuenciados.

Dada la amplia presencia de los sistemas CRISPR y su importancia para que las bacterias combatan las infecciones virales, quizá no resulte tan sorprendente que posean otras propiedades antivirales.

CRISPR puede bloquear virus al detener la función celular

CRISPR como el sistema inmune colectivo de las bacterias

Cada vez se comprenden mejor las funciones de los sistemas CRISPR más allá de las «tijeras genéticas», en especial gracias al trabajo del Laboratorio de Bacteriología  dirigido por el  Pr. Luciano Marraffini.

Fuente: Amacad

Se centraron especialmente en una clase de moléculas de los sistemas CRISPR-Cas10 llamadas efectores CARF, proteínas que se activan cuando un fago infecta una bacteria.

Los efectores CARF recurren a diversos mecanismos para alcanzar el mismo objetivo: detener la actividad celular. Cuando la replicación del ADN y la producción de proteínas se detienen en las células infectadas, también cesa la producción del virus.

«El trabajo conjunto de nuestros laboratorios está revelando lo eficaces y diferentes que son estos efectores CARF. La variedad de sus actividades moleculares es realmente asombrosa».

Pr. Luciano Marraffini – Laboratorio de Bacteriología de Rockefeller

Este efecto protege indirectamente a todas las demás bacterias de la zona y, en sus principios, se asemeja bastante a los linfocitos NK (asesinos naturales) del sistema inmunitario de los mamíferos que eliminan las células infectadas, y también las cancerosas, para detener la propagación del virus.

Proteína Cat1: la clave del nuevo truco de CRISPR

Como en muchos descubrimientos biotecnológicos recientes, las herramientas avanzadas de IA ayudaron a los investigadores a encontrar una aguja en un pajar. En este caso utilizaron una herramienta llamada Foldseek, un programa de búsqueda basado en AlphaFold de Google (GOOGL ) para predecir la configuración tridimensional de las proteínas.

En lugar de comparar secuencias de proteínas, Foldseek compara sus estructuras tridimensionales, lo que aumenta la probabilidad de encontrar proteínas con funciones similares aunque utilicen secuencias de aminoácidos diferentes. Foldseek reduce el tiempo de cálculo entre cuatro y cinco órdenes de magnitud frente a los métodos anteriores.

Fuente: ResearchGate

Con Foldseek, los investigadores encontraron una proteína que probablemente actuaba como efector CARF. La llamaron Cat1 y comprobaron que posee un sistema de activación muy preciso.

Unas moléculas mensajeras secundarias llamadas tetraadenilato cíclico, o cA4, alertan a esta proteína de la presencia del virus. A continuación, Cat1 descompone un metabolito celular esencial llamado NAD+.

«Cuando se ha escindido una cantidad suficiente de NAD+, la célula entra en un estado de detención del crecimiento.

Con la función celular en pausa, el fago ya no puede reproducirse ni propagarse al resto de la población bacteriana».

Christian Baca, estudiante de posgrado del programa TPCB.

Lo que revela la estructura de Cat1

Como suele ocurrir, cada descubrimiento científico plantea también nuevas preguntas.

Al estudiar la estructura de Cat1, los investigadores descubrieron que presenta una forma inusual.

La molécula señalizadora cA4 une pares de Cat1 que, durante una infección viral, forman filamentos largos y atrapan los metabolitos NAD+ en cavidades moleculares adhesivas. La proteína llegó a formar estructuras aún más complejas a escala celular.

«Los filamentos interactúan entre sí para formar haces espirales triangulares, que después pueden expandirse y formar haces espirales pentagonales».

Puja Majumder, investigadora posdoctoral del laboratorio Patel

Fuente: Laboratorio de Bacteriología de Rockefeller

¿Podrían estos trucos antivirales funcionar en humanos?

La gran variedad y complejidad de las capacidades antivirales de los sistemas CRISPR bacterianos plantea una pregunta: ¿podrían funcionar también en seres humanos?

La idea ya se ha planteado, sobre todo porque las infecciones virales siguen siendo mucho más difíciles de combatir que las bacterianas, contra las que los antibióticos todavía resultan eficaces en la mayoría de los casos.

Una posibilidad sería utilizar la edición del genoma para tratar infecciones virales crónicas como el VIH, el SARS-CoV-2 y los virus de la hepatitis. Virus como la viruela y la viruela símica también podrían tratarse de esta manera.

Una comprensión más profunda de los sistemas CRISPR también podría ayudar a añadir funciones o reducir los efectos secundarios de las terapias génicas existentes basadas en CRISPR, convirtiéndolas en herramientas terapéuticas aún mejores.

Invertir en tecnologías CRISPR

CRISPR Therapeutics

Lo que distingue a CRISPR Therapeutics es su excepcional equipo fundador, que incluye a la Dra. Emmanuelle Charpentier, cuya investigación pionera reveló los mecanismos fundamentales de la tecnología CRISPR-Cas9.

Su trabajo sentó las bases para utilizar CRISPR-Cas9 como una herramienta versátil y precisa de edición genética. Ha recibido numerosos reconocimientos, entre ellos el Premio Nobel de Química de 2020 y el Breakthrough Prize en Ciencias de la Vida.

CRISPR Therapeutics desarrolla una plataforma eficiente y versátil de edición genética CRISPR/Cas9 para terapias contra hemoglobinopatías, cáncer, diabetes y otras enfermedades.

La primera terapia que impulsó la empresa estaba dirigida a las enfermedades sanguíneas beta talasemia y anemia falciforme.

La terapia ya ha sido aprobada con el nombre comercial Casgevy para ambas indicaciones. El primer programa CAR-T alogénico de la empresa, dirigido a neoplasias de células B, también se encuentra en ensayos clínicos.

Aunque la anemia falciforme representa un mercado relativamente pequeño, cuando la tecnología madure podrá aplicarse a otras enfermedades.

Como primera empresa con una terapia CRISPR aprobada, CRISPR Therapeutics se encuentra bien posicionada para ser la primera en generar un flujo de caja positivo con esta tecnología y ampliar aún más sus aplicaciones.

Este historial sobresaliente probablemente convierta a la empresa en el socio preferido de otras farmacéuticas que quieran ponerse al día en el campo de las terapias CRISPR.

Últimas noticias y novedades de las acciones de CRISPR Therapeutics (CRSP)

Estudio Referenciado:

^{1. Christian F. Baca et al. Cat1 forms filament networks to degrade NAD+ during the type III CRISPR-Cas antiviral response. Science 10 Apr 2025. DOI: 10.1126/science.adv9045}