AstraZeneca: efzimfotasa alfa no alcanza el criterio de valoración principal en un ensayo de HPP

AstraZeneca informó el 11 de octubre de 2026 de los resultados completos del ensayo de fase III HICKORY de efzimfotase alfa (ALXN1850), una terapia de reemplazo enzimático en investigación, en adolescentes y adultos de 12 años o más con hipofosfatasia (HPP) que no habían recibido tratamiento previo con Strensiq (asfotasa alfa). El ensayo no alcanzó significación estadística en su criterio de valoración principal: en la semana 25, la diferencia media de mínimos cuadrados (MC) frente al placebo en el cambio desde el valor inicial en la prueba de marcha de seis minutos (6MWT) fue de 17,05 metros (EE: 12,223; p=0,1675) en la población total. Los resultados se presentaron ese mismo día en una sesión oral durante la Reunión Anual de 2026 de la Sociedad Estadounidense de Investigación Ósea y Mineral (ASBMR), en Boston, Massachusetts.

AstraZeneca (AZN ) señaló que la falta de significación estadística se debió en gran medida a que los resultados observados en el grupo de placebo con HPP de inicio en la edad adulta fueron mejores de lo previsto. El análisis de la semana 25 comparó a 84 pacientes tratados con efzimfotasa alfa con 40 pacientes que recibieron placebo. En un análisis post hoc realizado en la semana 25, el 45,2 % de los pacientes tratados con efzimfotasa alfa alcanzó la diferencia mínima clínicamente importante (MCID) respecto al valor inicial en la 6MWT, definida como 43 metros en adolescentes y 31,1 metros en adultos, frente al 30,0 % del grupo de placebo; la razón de posibilidades fue de 2.50 (IC del 95 %: 1.06, 5.91; p nominal=0.0363). La compañía describió el resultado como una probabilidad 2,5 veces mayor de lograr una respuesta clínicamente significativa en la 6MWT.

En los principales criterios de valoración secundarios en la semana 25, la compañía comunicó una mejoría nominalmente significativa en FACIT-Fatigue, con una diferencia de medias LS de 5.74 (SE 1.733; p nominal=0.0016) frente a placebo. Los demás criterios de valoración secundarios principales favorecieron numéricamente a efzimfotasa alfa: la prueba de levantarse de la silla durante 30 segundos (30s-STS) mostró una diferencia de medias LS de 0.42 (SE 0.455; p nominal=0.3581), la Lower Extremity Functional Scale (LEFS), una diferencia de 3.56 (SE 2.173; p nominal=0.1055), y la gravedad del dolor según BPI-SF, una diferencia de -0.60 (SE 0.300; p nominal=0.0508).

Subgrupos preespecificados y extensión sin enmascaramiento

En un análisis combinado de subgrupos preespecificados de adolescentes y adultos con HPP de inicio pediátrico (n=60), efzimfotasa alfa logró una diferencia de medias LS de 35,6 metros (SE 16.87; p nominal=0.0386) en la 6MWT en la semana 25, que AstraZeneca describió como nominalmente significativa y clínicamente relevante. La compañía también comunicó significación nominal en este subgrupo en la 30s-STS (diferencia de medias LS de 1.3; SE 0.61; p nominal=0.0384) y en la gravedad del dolor según BPI-SF (diferencia de medias LS de -1.0; SE 0.45; p nominal=0.0260). En el subgrupo, la LEFS y FACIT-Fatigue mostraron diferencias de medias LS de 3.7 (SE 3.31; p nominal=0.2645) y 3.5 (SE 2.64; p nominal=0.1876), respectivamente.

En el subgrupo preespecificado de adultos con HPP de inicio en la edad adulta (n=64), la diferencia de medias LS en la 6MWT fue de -2.70 metros (SE 17.32; p nominal=0.8764). AstraZeneca describió una mejoría nominalmente significativa y clínicamente relevante en FACIT-Fatigue (diferencia de medias LS de 7.41; SE 2.29; p nominal=0.0021) y una mejoría clínicamente relevante en la LEFS (diferencia de medias LS de 3.5; SE 2.91; p nominal=0.2376) en este subgrupo. Los criterios de valoración de la 30s-STS y la gravedad del dolor según BPI-SF mostraron diferencias de medias LS de -0.43 (SE 0.62; p nominal=0.4927) y -0.26 (SE 0.40; p nominal=0.5222), respectivamente.

Kathryn Dahir, MD, directora del Programa de Trastornos Metabólicos Óseos de Vanderbilt Health e investigadora principal del ensayo HICKORY, declaró: «Estos resultados del ensayo de fase III HICKORY apuntan a beneficios en varios criterios de valoración clínicamente relevantes y representan un paso importante hacia la posible disponibilidad de esta avanzada terapia de reemplazo enzimático para un amplio grupo de personas que podrían beneficiarse de ella».

Según la compañía, en la extensión sin enmascaramiento hasta la semana 49, los pacientes que continuaron con efzimfotasa alfa siguieron mejorando en el criterio de valoración principal y en los principales criterios secundarios, mientras que los pacientes que pasaron del placebo al tratamiento tras el periodo de evaluación aleatorizado de la semana 25 mostraron mejoras similares en las medidas de movilidad, función física, dolor y fatiga. Los pacientes que continuaron con efzimfotasa alfa registraron un cambio medio en la 6MWT respecto a la semana 1 de 44,1 metros (SD 60.3) en la semana 37 y de 61,9 metros (SD 78.4) en la semana 49; por su parte, los pacientes que pasaron del placebo al tratamiento registraron un cambio medio respecto a la semana 25 de 43,0 metros (SD 71.0) en la semana 49. AstraZeneca calificó estas ganancias como mejoras clínicamente relevantes en la distancia recorrida en la 6MWT.

Seguridad, diseño del ensayo y programa de fase III

AstraZeneca afirmó que efzimfotasa alfa mostró un perfil de seguridad favorable y, en general, fue bien tolerada en los tres ensayos clínicos de fase III. En un análisis combinado de los ensayos MULBERRY y HICKORY que incluyó datos de la extensión sin enmascaramiento, la tasa anualizada de reacciones en el lugar de la inyección (ISR) con efzimfotasa alfa fue cinco veces menor que la observada con Strensiq en sus ensayos de registro durante las primeras 24 semanas de tratamiento. Además, según la compañía, los pacientes tratados con efzimfotasa alfa alcanzaron una mediana del 98.8 % de días sin ISR.

Gianluca Pirozzi, vicepresidente sénior y responsable de Desarrollo, Asuntos Regulatorios y Seguridad de Alexion, AstraZeneca Rare Disease, declaró: «El ensayo de fase III HICKORY se basa en los resultados positivos de los ensayos MULBERRY y CHESTNUT y demuestra el potencial de la efzimfotase alfa para abordar las manifestaciones clínicas diversas y complejas de la HPP en una amplia población de pacientes». A la efzimfotase alfa se le ha concedido la revisión prioritaria de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos para el tratamiento de pacientes con HPP de 2 años o más.

HICKORY es un ensayo mundial de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, en el que participaron 124 pacientes de 17 países de América del Norte, América del Sur, Europa, Asia y Australia. Para participar, era necesario tener un diagnóstico de HPP y presentar una variante en ALPL, el gen que codifica la fosfatasa alcalina (ALP), o niveles elevados de piridoxal 5′-fosfato en plasma, un biomarcador de la HPP; además, se requerían niveles bajos de ALP y dos pruebas de marcha de 6 minutos (6MWT) independientes con resultados inferiores al 85 % de la distancia prevista, ajustada por edad, sexo, peso y estatura, sin una causa probable distinta de la HPP. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2:1 para recibir efzimfotase alfa en una de tres dosis, según intervalos de peso predefinidos, o un placebo, mediante inyección subcutánea una vez cada dos semanas durante 24 semanas. El criterio de valoración principal, el cambio respecto al valor inicial en la 6MWT, se evaluó al final del periodo de evaluación aleatorizado, el día 169, junto con criterios de valoración secundarios clave que medían la función física, el dolor, la fatiga, la calidad de vida y la seguridad.

El programa más amplio de fase III incluye MULBERRY, un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 29 niños de 2 a menos de 12 años, sin tratamiento previo, de 14 países; su criterio de valoración principal fue la puntuación Radiographic Global Impression of Change (RGI-C). También incluye CHESTNUT, un ensayo abierto con control activo en el que participaron 43 niños de siete países que habían recibido tratamiento con Strensiq durante al menos seis meses; su criterio de valoración principal fue la incidencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento. Los resultados de ambos ensayos se presentaron en la 12.ª Conferencia Internacional sobre la Salud Ósea Infantil, y sus periodos de extensión abiertos siguen en curso.

La hipofosfatasia (HPP) es una enfermedad metabólica rara, crónica y hereditaria, causada por una actividad deficiente de la enzima fosfatasa alcalina. Se caracteriza por una mineralización defectuosa, una regulación alterada del calcio y el fosfato y limitaciones funcionales, entre ellas debilidad muscular, síntomas neurológicos, fatiga generalizada y dolor. La empresa estima que la población de pacientes con HPP a la que podría dirigirse el tratamiento asciende a 13.800 personas en Estados Unidos, Alemania, Francia, Reino Unido, Italia, España, Japón y China. Además, citando un estudio de prevalencia realizado en Estados Unidos, afirma que aproximadamente el 80 % de las personas con HPP son adultas. Strensiq, el tratamiento de sustitución enzimática de Alexion aprobado en Estados Unidos, la Unión Europea, Japón y otros países para determinados pacientes con HPP, cuenta con la designación de medicamento huérfano de la FDA, la Agencia Europea de Medicamentos y el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón. La efzimfotase alfa se está desarrollando como tratamiento subcutáneo administrado cada dos semanas para pacientes con HPP de 2 años o más, incluidos aquellos sin manifestaciones óseas evidentes. Alexion es la unidad de enfermedades raras de AstraZeneca y tiene su sede en Boston.