Hören bei gehörlosen Kindern durch Gentherapie-Studie wiederhergestellt

Eine neue Studie zeigte die Wirksamkeit der Gentherapie bei der Wiederherstellung des Hörvermögens für Betroffene einer erblichen Taubheit namens DFNB9, ein bedeutendes Problem, da weltweit mehr als 1,5 Milliarden Menschen von Hörverlust betroffen sind. Davon leiden etwa 26 Millionen an angeborener Taubheit, also einem bereits bei der Geburt vorhandenen Hörverlust. 

Zudem ist bei Menschen sensorineuraler (Hörverlust aufgrund von Schäden im Innenohr) Hörverlust einer der häufigsten Sinnesdefizite. In entwickelten Ländern betrifft diese Art von Hörverlust ein bis zwei von 1.000 Neugeborenen. 

Das erste Taubheitsgen wurde in den letzten Jahrzehnten entdeckt, und seitdem wurden über 120 Gene mit nicht-syndromalem Hörverlust in Verbindung gebracht, einem teilweisen oder vollständigen Hörverlust, der nicht mit anderen Anzeichen und Symptomen einhergeht.

Heute ist DFNB9 oder autosomal rezessive Taubheit 9 (DFNB9) durch zwei Hauptmerkmale gekennzeichnet: bilateraler nicht-syndromaler Hörverlust, bevor das Individuum die Sprachfähigkeit entwickelt hat, und die weniger häufige temperaturabhängige nicht-syndromale auditive Neuropathie.

Diese ererbte Taubheit tritt meist in den ersten beiden Lebensjahren als auditive Neuropathie auf. Diese Behinderung wird durch pathogene Sequenzvarianten im Otoferlin‑Gen (OTOF) verursacht, das 21 kb groß ist. Es wird hauptsächlich in den inneren Haarzellen der Cochlea und im Gehirn exprimiert und könnte an der Vesikeltransport in Synapsen beteiligt sein. Mutationen in diesem Otoferlin‑Gen verursachen DFNB9. 

Um diese Behinderung zu behandeln, führten Forscher von Mass Eye and Ear eine neue Studie durch. Mass Eye and Ear, ein Mitglied von Mass General Brigham, ist ein in Boston ansässiges Fachkrankenhaus, das sich auf Ophthalmologie (Augenheilkunde), Otolaryngologie (Nasen-, Ohren‑ und Rachenheilkunde) und verwandte Medizin und Forschung konzentriert. Dieses internationale Zentrum wurde 1824 gegründet und ist ein Lehrkrankenhaus der Harvard Medical School.

Das spezialisierte Lehrkrankenhaus startete vor mehr als einem Jahr die klinische Studie als erstes, das Gentherapie bei einem Kind mit DFNB9 einsetzte. Es hat zudem die höchste Zahl behandelter Patienten und die bislang längste Nachbeobachtung.

Die Studie wurde in Zusammenarbeit mit dem Eye & ENT Hospital der Fudan University (FDEENT) in Shanghai, China, durchgeführt. Die Studie fand in China statt und berichtete, dass fünf der sechs mit Gentherapie behandelten Kinder eine Hörwiederherstellung und Verbesserungen im Sprachverständnis zeigten. Laut den Ergebnissen, die am 24. Januar in The Lancet veröffentlicht wurden und später in dieser Woche auf dem Jahresmeeting der Association for Research in Otolaryngology präsentiert werden, meldete die Studie keine dosislimitierenden Toxizitäten.

Derzeit gibt es keine von der US Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Medikamente zur Behandlung erblich bedingter Taubheit, was zur Entdeckung neuer Lösungen wie Gentherapien führte. Und die neuartige Technologie hat sich als wirksame Behandlung für Patienten mit einer spezifischen Form der autosomal rezessiven Taubheit, verursacht durch Mutationen des OTOF‑ (Otoferlin‑) Gens, genannt DFNB9, erwiesen. 

Ein Blick auf die Gentherapie

Bevor wir tiefer in die Ergebnisse der Studie eintauchen, werfen wir zunächst einen Blick auf die Gentherapie. Diese Art der Krankheitsbehandlung verändert die Gene in den Körperzellen, indem entweder ein fehlerhaftes Gen ersetzt oder ein neues hinzugefügt wird, um Krankheiten wirksamer zu heilen oder zu bekämpfen.

Gene enthalten DNA (Desoxyribonukleinsäure), ein Molekül, das alle Informationen für die Entwicklung und das Funktionieren eines Organismus trägt. Wenn sie nicht richtig funktionieren, verursachen sie Krankheiten. In der Gentherapie kann der Ansatz darin bestehen, das fehlerhafte Gen zu ersetzen oder ein neues Gen hinzuzufügen, um die Krankheit zu heilen oder dem Körper zu helfen, die Krankheit besser zu bekämpfen.

Forscher untersuchen das Ersetzen mutierter Gene, weil diese fehlerhaft funktionieren oder gar nicht funktionieren. Beispielsweise wurden viele Krebsarten mit einem defekten p53‑Gen in Verbindung gebracht, das das Tumorwachstum verhindert. Durch das Ersetzen dieses fehlerhaften Gens können Krebszellen zum Absterben gebracht werden.

Eine weitere Möglichkeit besteht darin, mutierte Gene, die Krankheiten verursachen, zu reparieren. Wenn Ärzte das besonders verantwortliche Gen abschalten, wird es die Krankheit nicht mehr fördern. Das Immunsystem könnte zudem trainiert werden, erkrankte Zellen zu erkennen und anzugreifen.

Auf diese Weise birgt die Gentherapie großes Potenzial zur Behandlung vieler Krankheiten, wie Herzkrankheiten, Diabetes, Krebs, Mukoviszidose, Hämophilie und AIDS.

Allerdings ist sie nicht weit verbreitet. In den USA ist sie beispielsweise derzeit nur im Rahmen klinischer Studien verfügbar, die von der FDA und den National Institutes of Health (NIH) überwacht werden. Forscher weltweit untersuchen weiterhin, wie Gentherapie sicher eingesetzt werden kann und welche Auswirkungen sie hat.

Bei der Methode, mit der genetisches Material in Zellen übertragen wird, gibt es zwei Typen: virale und nicht‑virale Vektoren.

Virale Vektoren, die in den frühen 90er‑Jahren klinischen Erfolg erzielten, wurden sowohl für akute als auch chronische Krankheiten eingesetzt. Diese Vektoren können optimiert werden, um eine gezielte Ansprache von Geweben, eine chromosomale Integration an einem bestimmten Ort und eine effiziente Infektion sowohl teilender als auch nicht‑teilender Zellen langfristig zu ermöglichen.

Im Gegensatz dazu verwenden nicht‑virale Gene‑Delivery‑Methoden natürliche Verbindungen und sind relativ sicher. Sie weisen zudem eine geringe Immunogenität auf, also die Fähigkeit eines Antigens, Immunreaktionen des Körpers auszulösen. Sie profitieren außerdem von der fehlenden Begrenzung der DNA‑Insertgröße, sind jedoch durch eine geringe Gen‑Transfer‑Effizienz eingeschränkt.

Obwohl die Gentherapie äußerst vorteilhaft ist, ist sie nicht ohne Probleme. Da die Gentherapie einen Vektor als Träger verwendet, kann der Körper den neu eingeführten Träger (wie Viren) als Eindringling erkennen und angreifen, was zu Entzündungen und sogar Organversagen führen kann.

Es besteht zudem die Möglichkeit unbeabsichtigter Genbearbeitungen. Dieses Off‑Target‑Editing kann ernsthafte Gesundheitsprobleme wie Krebs verursachen.

Die hohen Kosten der Gentherapie sind ein weiterer großer Nachteil, da die Behandlung leicht mehrere Millionen Dollar kosten kann. Daher können sich nur wenige Menschen diese leisten. Gentherapie‑Unternehmen rechtfertigen jedoch den Preis, indem sie die erhebliche Verbesserung der Lebensqualität durch diese neuartige Behandlung hervorheben. Es wird erwartet, dass die Kosten sinken, sobald Produkte für häufigere Krankheiten mit größeren Patientengruppen entwickelt werden.

Im Laufe der Jahre hat die Gentherapie Babys mit retinalen Erkrankungen, die zur vollständigen Erblindung führten, geholfen, Immunzellen programmiert, um Zellen mit Krebsmutationen zu erkennen und anzugreifen, und die Behandlung von Blutstörungen wie Sichelzellanämie und Beta‑Thalassämie durch präzises Editing ermöglicht. Die Gentherapie zeigt zudem vielversprechende Ergebnisse bei der Bekämpfung einer potenziell tödlichen neurodegenerativen Erkrankung wie spinaler Muskelatrophie (SMA), indem sie die erforderlichen genetischen Anweisungen direkt in die Körperzellen liefert.

Durch die Manipulation der Genexpression oder die Modifizierung der biologischen Eigenschaften lebender Zellen zeigt die Gentherapie weiterhin großes Potenzial und bleibt ein aktives Forschungsfeld zur Entwicklung neuer, wirksamer Therapien für verschiedene Krankheiten.

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„Wirklich bemerkenswerte“ Ergebnisse der Studie

Kommen wir nun zurück zu der Studie, die vom US‑basierten Mass Eye and Ear und dem in China ansässigen Eye & ENT Hospital der Fudan University durchgeführt wurde und die von Shanghai Refreshgene Therapeutics, der National Natural Science Foundation of China, dem National Key R&D Program of China sowie der Science and Technology Commission of Shanghai Municipality finanziert wurde.

Bei Kindern, die mit Hörverlust geboren werden, sind 50 % bis 60 % der Behinderung auf genetische Ursachen zurückzuführen. DFNB9 ist ein Beispiel dafür, eine genetische Erkrankung, die durch eine Mutation des OTOF‑Gens verursacht wird. Diese Krankheit entsteht durch das Versagen, ein funktionsfähiges Otoferlin‑Protein zu produzieren, da das Otoferlin‑Protein für die Übertragung von Schallsignalen vom Ohr zum Gehirn notwendig ist.

Laut Zheng‑Yi Chen, DPhil, einem assoziierten Wissenschaftler der Eaton‑Peabody Laboratories (EPL) von Mass Eye and Ear, kann die Unfähigkeit von Kindern zu hören ohne Intervention zu einer abnormalen Gehirnentwicklung führen.

Dieses AAV, das so modifiziert werden kann, dass es spezifische Funktionen in der Gentherapie ausführt, hat sich in klinischen Studien als sowohl wirksam als auch sicher erwiesen.

Das AAV transportierte eine Version des menschlichen OTOF‑Gens, das die Forscher durch ein spezialisiertes chirurgisches Verfahren mittels einer einzigen Injektion des viralen Vektors in unterschiedlichen Dosen in die Innenohren der Patienten einführten.

Alle Kinder in der Studie litten an totaler Taubheit, mit einem durchschnittlichen Schwellenwert der auditorischen Hirnstammreaktion (ABR) von über 95 Dezibel. Nach 26 Wochen zeigten jedoch fünf von sechs Kindern eine signifikante Hörwiederherstellung, erkennbar an einer Reduktion von 40‑57 Dezibel in ihren ABR‑Messungen. Zusätzlich gab es deutliche Verbesserungen im Sprachverständnis, und ihre Fähigkeit, normale Gespräche zu führen, wurde effektiv wiederhergestellt.

„Die Ergebnisse dieser Studie sind wirklich bemerkenswert. Wir sahen, wie das Hörvermögen der Kinder Woche für Woche dramatisch verbessert wurde, ebenso wie die Wiedererlangung ihrer Sprache.“

– Chen, der zudem außerordentlicher Professor für Otolaryngologie an der Harvard Medical School ist

Bezüglich möglicher Anzeichen schwerer Toxizitäten während der Therapie wurde keine dosislimitierende Toxizität beobachtet. Allerdings ergab die Nachverfolgung der Patienten 48 unerwünschte Ereignisse. Die Mehrheit dieser Ereignisse (96 %) war von geringem Schweregrad, während der Rest vorübergehend war und keine langfristigen Auswirkungen hatte.

Diese Studie, die die erste war, die die klinische Prüfung der OTOF‑Gentherapie einleitete, demonstriert eindeutig die Wirksamkeit der Gentherapie sowie Belege für ihre sichere Anwendung bei der Behandlung von DFNB9. Doch das ist nicht alles. Diese Behandlung hat auch das Potenzial für andere Formen des genetischen Hörverlusts.

„Ich bin wirklich begeistert von unserer zukünftigen Arbeit an anderen Formen des genetischen Hörverlusts, um mehr Patienten Behandlungen zu bieten.“

– Yilai Shu, der Hauptautor der Studie ist

Shu ist stellvertretender Direktor des FDEENT und war zuvor Postdoktorand in Chens Labor bei Mass Eye and Ear.

Neben dem Aufzeigen des Potenzials der Gentherapie bei Hörverlust trägt die Studie auch zum Verständnis der Sicherheit von AAV‑Einfügungen in das menschliche Innenohr bei. In der Regel haben AAVs eine Begrenzung der Gen­größe, aber in diesem Fall ist ein Dual‑AAV‑Vektor, der erfolgreich zwei Teile des OTOF‑Gens transportiert, bemerkenswert und eröffnet die Möglichkeit, ihn für andere große Genes zu nutzen, die für den Vektor zu groß sein könnten.

Im nächsten Schritt planen die Forscher, die Stichprobengröße der klinischen Studie zu erweitern und die Ergebnisse über einen längeren Zeitraum zu verfolgen. Chen sagte:

„Seit der Erfindung der Cochlea‑Implantate vor 60 Jahren gab es keine wirksame Behandlung für Taubheit mehr. Dies ist ein großer Meilenstein, der eine neue Ära im Kampf gegen alle Arten von Hörverlust symbolisiert.“

Unternehmen, die Gentherapie zur Entwicklung von Lösungen einsetzen

Werfen wir nun einen Blick auf einige namhafte Unternehmen, die diese neuartige Technologie nutzen, um Lösungen für menschliche Beeinträchtigungen zu entwickeln, darunter Prothesen, Hörverlust, Sehbehinderung und mehr.

#1. Spark Therapeutics

Im Jahr 2019 von dem Schweizer Pharmariesen Roche für 4,8 Mrd. $ übernommen, ist Spark Therapeutics dafür bekannt, 2017 die erste FDA‑Zulassung für die Behandlung erblich bedingter retinaler Erkrankungen erhalten zu haben. Die Lösung war Luxturna, eine Gentherapie für eine seltene Form der erblichen Blindheit. Obwohl die Behandlung kostspielig ist, wurden über 300 Augen damit behandelt, und sie zeigt weiterhin beeindruckende Ergebnisse, wobei die Patienten ihre verbesserte Sehkraft mehrere Jahre später behalten.

Vor über einem Jahrzehnt aus dem Children’s Hospital of Philadelphia ausgegliedert, konzentriert sich Spark nun auf eine neue Produktlinie, um Gentherapien für Krankheiten zu entwickeln, die weitaus größere Patientengruppen betreffen. Im vergangenen Jahr begann das Unternehmen mit seinem bislang größten Projekt, einem 575 Millionen‑$‑Gene‑Therapie‑Innovationszentrum in Philadelphia. Sparks zweites Produkt auf dem Markt könnte eine experimentelle Behandlung von Hämophilie B sein, die es 2014 an Pfizer (PFE ) lizenziert hat. Gleichzeitig befindet sich der Hämophilie‑A‑Gentherapie‑Kandidat des Unternehmens in Phase‑3‑Kliniktests, und ein weiterer für die Pompe‑Krankheit befindet sich in einem frühen Stadium.

#2. Editas Medicine

Dieses Unternehmen nutzt Gentherapie für Menschen mit schweren Erkrankungen. Editas Medicine (EDIT ) arbeitet mit den Cas9‑ und Cas12a‑CRISPR‑Nukleasen, die Zugang zu einer Vielzahl genetischer Mutationen ermöglichen. Kürzlich teilte das Unternehmen frühe Daten zu seinem genbearbeiteten Kandidaten renizgamglogene autogedtemcel (reni‑cel) mit, der zur Bekämpfung der Sichelzellanämie (SCD) entwickelt wurde. Im vergangenen Monat unterzeichnete Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) einen Lizenzvertrag über 100 Mio. $ mit Editas, um dessen Cas9‑Gen-Editing‑Technologie zu nutzen.

Die Aktien des Unternehmens für Genom‑Editing werden derzeit bei 7,63 $ gehandelt, ein Rückgang von 24,68 % seit Jahresbeginn (YTD). Editas meldete einen Umsatz (TTM) von 24,61 Mio. $ und hat ein EPS (TTM) von -2,71 sowie ein P/E (TTM) von -2,82.

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#3. Voyager Therapeutics

Dieses Unternehmen ist auf die Entwicklung von AAV‑Vektor‑Engineering spezialisiert und entwickelt nächste‑Generation‑AAV‑Kapsiden für Gentherapien. Anfang dieses Jahres unterzeichnete Novartis eine Zusammenarbeit und einen Kapsid‑Lizenzvertrag im Wert von 1,3 Mrd. $ mit Voyager, um Gentherapien für die Huntington‑Krankheit und SMA zu entwickeln.

Mit einer Marktkapitalisierung von 409,825 Mio. $ werden Voyager‑Aktien bei 7,60 $ gehandelt, ein Rückgang von 9,95 % seit Jahresbeginn (YTD). Das Unternehmen meldete einen Umsatz (TTM) von 158,39 Mio. $ und hat ein EPS (TTM) von 1,24 sowie ein P/E (TTM) von 6,11.

Abschließende Gedanken

Gentherapie ist der wichtigste Pharmatrend, und das aus gutem Grund. Das sich ständig weiterentwickelnde Feld wird zu einem wichtigen Schwerpunkt im Gesundheitswesen, da es durch das Editieren der verursachenden Mutationen Erkrankungen wie Hörverlust behandeln kann.

Obwohl es mehrere Herausforderungen zu bewältigen gibt, werden wir mit der fortschreitenden Expansion der Gentherapie lebensverändernde Behandlungen haben, die zuvor nicht möglich waren und den Gesundheitssektor vollständig verändern.

Klicken Sie hier, um zu erfahren, warum die Gen-Editierung bis 2030 voraussichtlich zu einer Branche im Wert von 30 Mrd. $ bis 60 Mrd. $ wird.