CRISPR Therapeutics vs. Editas Medicine

Hype um Gen‑Editierung

Gene‑Editierung wird seit einiger Zeit als die neue Grenze der Medizin gefeiert. Der Höhepunkt der Begeisterung von Investoren zu diesem Thema war Anfang 2020, seitdem haben sich die zugehörigen Aktien abgekühlt. Unabhängig von der Markstimmung bleibt die Gen‑Editierung ein wichtiges Thema für Medizin‑ und Pharmaunternehmen sowie für Patienten und Ärzte.

Gen‑Editierung ist der nächste Schritt nach der Gentherapie. Gentherapien fügen dem Genom ein gesundes Gen hinzu, lassen jedoch das defekte Gen bestehen. Die Editierung hingegen repariert das fehlerhafte Gen tatsächlich.

Zwei der führenden Unternehmen in diesem Sektor sind CRISPR Therapeutics und Editas Medicine.

Which one, if any, should you pick as an investment?

Kurzer Überblick über CRISPR‑Gen‑Editierung

Viele Krankheiten entstehen durch defekte Gene, die zu nicht funktionsfähigen Organen oder biochemischen Prozessen führen. Sie sind häufig schwer zu heilen. Infektionskrankheiten können durch das Abtöten von Erregern gelöst werden. Andere Probleme lassen sich durch Operationen oder Medikamente behandeln. Aber wenn der Fehler in jeder Zelle liegt und der Körper auf DNA‑Ebene verändert werden muss, ist das deutlich schwieriger.

Lange Zeit glaubte man, die einzige Lösung sei die Gen‑Editierung im frühen Embryonalstadium, wenn es nur eine Zelle oder höchstens ein paar hundert Stammzellen gibt. Selbst dann war das Einfügen eines neuen, funktionalen Gens in defekte Zellen schwierig und fehleranfällig, da das zufällige Einfügen des neuen Gens andere Teile des Genoms beschädigen konnte.

Das änderte sich mit der Entdeckung des CRISPR‑Cas9‑Systems. Es kann verwendet werden, um eine bestimmte Stelle im Genom zu adressieren. Und dann fast alles zu tun, was Molekularbiologen wollen, vom Knock‑out eines Gens, über das vollständige Löschen bis hin zur Editierung. Es kann auch kontrolliert völlig neue genetische Sequenzen einfügen.

Quelle: CRISPR Therapeutics

Das veränderte alles. Frühere Methoden waren zu grob, um für die meisten Patienten effizient oder sicher zu sein. CRISPR hebt die Molekularbiologie auf ein neues Niveau und ermöglicht präzise und in‑vivo Gen‑Editierung, die wiederholbar und vorhersehbar wird.

Über CRISPR‑Cas9 hinaus haben Forscher auch CRISPR‑Cas12 entdeckt. Es weist leicht unterschiedliche Eigenschaften auf, die in manchen Fällen besser sein könnten, etwa beim gleichzeitigen Editieren mehrerer Gene oder für Zelltypen, die Cas‑9 nicht gut vertragen.

Während CRISPR Therapeutics Cas9 bevorzugt, setzt Editas Medicine auf eine Version von Cas12. Wenn Sie technisch interessiert sind und mehr über die Unterschiede der beiden CRISPR‑Systeme erfahren möchten, empfehle ich das Lesen diese wissenschaftliche Publikation und diesen Artikel.

Technologie von CRISPR Therapeutics

Das Unternehmen wurde 2013 unter dem Namen Inception Genomics gegründet und ging 2016 an die Börse.

Einer der Gründer von CRISPR Therapeutics ist Emmanuel Charpentier, der Entdecker von CRISPR‑Cas9 und Nobelpreisträger für Chemie 2020 für diese Entdeckung. Es ist also anzunehmen, dass das Unternehmen ein erstklassiges Team im wissenschaftlichen Bereich der CRISPR‑basierten Gen‑Editierung hat.

Its technology is based on CRISPR-Cas9, allowing for the edition of precisely targeted genome sections.

Technologie von Editas Medicine

Editas Medicine wurde 2013 gegründet und ging 2016 an die Börse. Anfangs arbeitete das Unternehmen mit Cas9, konzentriert sich nun jedoch auf eine proprietäre Version von Cas12, die sie entwickelt haben: AsCas12a.

Wir haben die einzigartigen Fähigkeiten von Cas‑12a in einem eigenen Artikel ausführlich behandelt. Kurz zusammengefasst:

• Hard-to-solve problems with Cas9 could be workable with Cas12a
• It results in higher chances of gene editing happening than with Cas9
• More than one gene can be modified at once with CAs12a

CRISPR Therapeutics Pipeline

Bluterkrankungen

CRISPR Therapeutics hat bei 2 Krankheiten, Beta‑Thalassämie und Sichelzellanämie (SCD), die größten Fortschritte erzielt.

Dies nutzt eine „ex‑vivo“-Technik: Stammzellen der Patienten werden entnommen, mit CRISPR‑Cas9 modifiziert/repariert und wieder in den Körper zurückgeführt.

Beide befinden sich in klinischen Studien in Zusammenarbeit mit Vertex. Im Juni 2022 zeigten Ergebnisse einer klinischen Studie, dass 42/44 Patienten mit Thalassämie keine Bluttransfusionen mehr benötigen, die anderen beiden benötigen deutlich weniger Bluttransfusionen.

Bei SCD‑Patienten wurde kein ernsthaftes unerwünschtes Ereignis gefunden. Zwei Thalassämie‑Patienten hatten ernsthafte unerwünschte Ereignisse, die seitdem geheilt wurden.

Insgesamt scheinen die Bluttherapien mit CRISPR‑Cas9 ein Erfolg zu sein, und das Sicherheitsprofil ist angesichts der lebensbedrohlichen und schwer zu bewältigenden Krankheiten akzeptabel. Weitere Informationen zur Erfahrung des geheilten Patienten in diesem Podcast, in dem einer der Studienteilnehmer interviewt wird erhalten Sie.

Onkologie

Eine weitere Anwendung der CRISPR‑Therapeutics‑Technologie ist die Krebsbehandlung. Die Idee ist, modifizierte Immunzellen zu nutzen, um Krebszellen anzugreifen. Bisher mussten die Zellen des Patienten genetisch modifiziert werden, was mehrere Wochen dauerte und oft zu spät für den rasch verschlechternden Gesundheitszustand des Patienten war.

Stattdessen entwickelt das Unternehmen eine modifizierte Zelle, die im Voraus hergestellt werden kann und für alle Patienten geeignet ist. Die Methode, die Krebszelle zu attackieren, ist nicht neu, aber die Möglichkeit, die Behandlung sofort zu starten, ist es. Die Option, eine Charge von Produkten für Hunderte von Patienten gleichzeitig zu produzieren, ist ebenfalls wertvoll, da sie die Komplexität und Kosten dieser Therapie reduzieren kann.

Das Unternehmen hat derzeit 8 Kandidaten in der Pipeline, von denen 2 bereits in klinischen Studien sind.

Diabetes

CRISPR Therapeutics arbeitet zudem mit dem Unternehmen ViaCyte zusammen, um dessen Produkt zu verbessern. ViaCyte will Typ‑1‑Diabetes heilen. Dies ist eine Krankheit die 8 Millionen Menschen betrifft und eine lebenslange Insulinbehandlung erfordert.

Das Problem beim aktuellen Design von ViaCyte ist, dass es eine lebenslange Immunsuppression erfordert, die mit eigenen Risiken und Problemen verbunden ist. Dies hat die Marktgröße von ViaCyte drastisch reduziert.

Mit Hilfe von CRISPR strebt ViaCyte an, seine Lösung in eine lebenslange Heilung für alle Typ‑1‑Diabetes‑Patienten zu verwandeln.

Vielversprechend ist, dass dieselbe Idee für viele andere Krankheiten genutzt werden könnte, bei denen ein bestimmter Zelltyp ersetzt werden muss. Das könnte Typ‑2‑Diabetes die mehr als 6 % der Weltbevölkerung betrifft, sowie Hepatitis, Zirrhose oder andere degenerative Erkrankungen umfassen.

In‑vivo‑Techniken

Jede dieser 3 Anwendungen nutzt den ex‑vivo‑Ansatz, bei dem Zellen im Labor modifiziert und dann wieder in die Patienten injiziert werden. Das ist für manche Krankheiten, z. B. Muskel‑ oder Lungenerkrankungen, nicht möglich. Deshalb versucht CRISPR Therapeutics auch, die Zellen der Patienten direkt im Körper zu modifizieren, mit sogenannten „in‑vivo“‑Techniken. Dabei werden entweder Viren als Vektoren oder mRNA‑Techniken verwendet, die mRNA‑Impfstoffen ähneln.

Dies richtet sich an ein breites Spektrum von Krankheiten, darunter Muskeldystrophie und zystische Fibrose (beide in Partnerschaft mit Regeneron), Hämophilie (in Partnerschaft mit Bayer) und Herzkrankheiten.

Langfristig erwartet CRISPR Therapeutics, dass die In‑vivo‑Technologie ihr Flaggschiff‑Produkt und das Zentrum ihrer kommerziellen Strategie wird, „in der Lage, 90 % der häufigsten schweren monogenetischen Erkrankungen zu lösen“ (siehe Seite 35).

Klinische Studien

Insgesamt hat CRISPR Therapeutics große Fortschritte gemacht.

Das Unternehmen beantragt derzeit die Kommerzialisierung seiner Bluttherapie‑Produkte, die bis zu 30.000 Patienten in den USA und der EU betreffen könnten. Eine Zulassung ist nie sicher, aber veröffentlichte Daten aus dem Sommer 2022 zeigen lebensverändernde Wirksamkeit und ein akzeptables Sicherheitsprofil. Wahrscheinlich könnte das Produkt zumindest für schwere Fälle zugelassen werden. Dies sollte ein starker Katalysator für die Aktie sein, da es die erste Produktzulassung für CRISPR Therapeutics wäre.

Weitere Verbesserungen könnten diesen Markt auf 166.000 Patienten ausweiten, oder sogar 450.000, wenn die In‑vivo‑Methode erfolgreich ist (siehe verlinkte Präsentation Seite 8).

Die Krebsbehandlungsstudien befinden sich noch in einem frühen Stadium, sodass das Ergebnis nicht vorhersehbar ist. Vorläufige Daten sind ermutigend.

Die Diabetes‑Behandlungen begannen am 2^nd Februar 2022. Es ist also noch zu früh, um sie zu beurteilen, aber Ergebnisse aus dieser Studie könnten ein weiterer starker Katalysator für die Aktie im Jahr 2023 sein.

Editas Medicine Pipeline

Augenerkrankung

Editas Medicine arbeitete zuvor mit seiner Behandlung EDIT‑101 an der Heilung von Blindheit durch Leber‑kongenitale Amaurose 10. Die Phase‑1/2‑Studie verlief erfolgreich und zeigte den Machbarkeitsnachweis.

Allerdings sucht Editas nun nach Lizenznehmern für diese Technologie und konzentriert sich ausschließlich auf die Behandlung von Bluterkrankungen. Die strategische Neuausrichtung scheint darauf zurückzuführen zu sein:

1. Diese Behandlung basierte auf der Cas9‑Methode, die das Unternehmen künftig nicht weiter nutzen möchte.
2. Damit bleibt die bestehende Pipeline ausschließlich auf AsCas12a angewiesen, das nicht von Patent‑ und IP‑Streitigkeiten betroffen ist, im Gegensatz zu Cas9‑Technologien.
3. Es handelt sich um eine sehr Nischenanwendung, mit nur 1.500 relevanten Patienten in den USA.

Bluterkrankung

Editas konzentriert sich jetzt auf die Sichelzellanämie (SCD) und tritt damit in direkte Konkurrenz zu CRISPR Therapeutics‘ eigener Gen‑Editierungs‑Behandlung für SCD.

Die Strategie von Editas setzt auf das entwickelte AsCas12a‑CRISPR‑System, das eine überlegene Editierungseffizienz und Spezifität gegenüber dem Cas9‑System der Konkurrenz bietet.

Das Unternehmen nutzt ASCas12a, um die Gene des fötalen Hämoglobins bei Erwachsenen zu aktivieren, wodurch funktionelles fötales Hämoglobin produziert wird, das das nicht funktionierende bei Sichelzellanämie ersetzt.

Weitere Ziele

Das Unternehmen hat zudem Programme in einem frühen Stadium in der Onkologie (Krebs) in Partnerschaft mit BMS und Immatics. Weitere Organe werden ebenfalls erforscht, vermutlich für In‑vivo‑Therapien. Bisher wurden nur wenige Details zu diesen Programmen veröffentlicht.

Klinische Studien

Der erste Versuch zur SCD‑Behandlung an 2 Patienten zeigte ein gutes Sicherheitsprofil in den im Dezember 2022 veröffentlichten Ergebnissen. Die ersten Resultate demonstrieren zudem den Machbarkeitsnachweis, da die Hämoglobinwerte im Blut der Patienten deutlich gestiegen und die Krankheitssymptome reduziert oder beseitigt wurden. Daten weiterer Patienten sollen Mitte 2023 veröffentlicht werden.

Der nächste Schritt besteht darin, 40 Patienten in einer Phase‑1/2‑Studie einzuschließen, wobei die ersten Ergebnisse Ende 2023 erwartet werden.

Finanzen und Bewertung

1. CRISPR Therapeutics

Die Bewertung von CRISPR Therapeutics hat sich Anfang 2023 deutlich von einem Höchststand von 13,7 Mrd. $ im Januar 2021 reduziert.

(CRSP )

Da das Unternehmen noch kein kommerzielles Produkt hat, stützt es sich auf seine Liquidität und Partnerschaften mit größeren Pharmaunternehmen.

Beispielsweise erzielte es 2021 Einnahmen von 912 Mio. $ aus der Zusammenarbeit mit Vertex. Das steht im Vergleich zu 438 Mio. $ für Forschung & Entwicklung und 102 Mio. $ für allgemeine Verwaltungskosten im selben Jahr. Mit nur 500 Mitarbeitenden wirkt das Unternehmen recht schlank, effizient und innovationsfokussiert.

Das Unternehmen verfügt über etwa 2 Mrd. $ in bar, was die Bedürfnisse bis 2024 decken sollte. Es hat keine signifikanten Schulden oder Verbindlichkeiten über die aktuellen operativen Verbindlichkeiten und Leasingverträge für seine Produktionsstätten hinaus.

Insgesamt sind die Finanzen des Unternehmens solide, auch wenn es möglicherweise irgendwann weiteres Kapital aufnehmen muss, falls seine Medikamente gegen Sichelzellanämie und Thalassämie nicht schnell zugelassen werden. In diesem Zusammenhang hätte der im Jahr 2021 erhöhte Aktienkurs besser genutzt werden können, um Mittel zu beschaffen, anstatt die aktuelle niedrigere Bewertung zu riskieren.

2. Editas Medicine

Wie bei den meisten Biotech‑Unternehmen ist die Bewertung von Editas Medicine deutlich niedriger als ihr Höchststand von 5,6 Mrd. $ im Januar 2021.

Regarding the maturity of its portfolio, Editas is just launching the 40+ patient trials that CRISPR Therapeutics has already finished. So, it is likely lagging 1-2 years behind when discussing possible commercialization.

Das Unternehmen verzeichnete 2021 einen Verlust von 193 Mio. $, wovon 142 Mio. $ für Forschung & Entwicklung aufgewendet wurden. Da es derzeit über 507 Mio. $ an Umlaufvermögen verfügt, ist seine Liquidität für das gesamte Jahr 2023 ausreichend, selbst unter Berücksichtigung der zusätzlichen Kosten des anstehenden klinischen Tests.

Editas Medicine könnte vor der Kommerzialisierung zusätzliche Finanzierung benötigen, doch dies dürfte aufgrund der soliden aktuellen Liquidität wahrscheinlich nicht zu einer erheblichen Verwässerung der Aktionäre führen. Es gab 2020 Aktien im Wert von 203 Mio. $ und 2021 im Wert von 249 Mio. $ aus, wodurch die damals höheren Aktienkurse gut genutzt wurden.

Insgesamt befindet sich Editas Medicine in einem früheren Stadium als CRISPR Therapeutics. Dank des fokussierten Ansatzes, der sich ausschließlich auf eine Behandlung und Krankheit konzentriert, weist es jedoch ein ähnliches Risikoprofil hinsichtlich Liquidität und Verwässerungsrisiko auf.

Welches sollte man wählen?

CRISPR Therapeutics ist der Branchenführer, profitiert von seinem First‑Mover‑Vorteil und wurde vom Entdecker der Cas9‑Technologie gegründet. Es verfügt zudem über ein deutlich breiteres Portfolio, das SCD und andere Bluterkrankungen, Krebs und sogar Diabetes abdeckt. Damit ist sein adressierbarer Gesamtmarkt wesentlich größer.

Es ist auch in den klinischen Studien weiter fortgeschritten und hat realistische Chancen, innerhalb von 12‑24 Monaten mindestens ein Produkt zu kommerzialisieren.

Wo CRISPR Therapeutics möglicherweise schwächelt, ist die Abhängigkeit von der Cas9‑Technologie, die zwar besser verstanden, aber langfristig etwas weniger effizient sein könnte. Es ist schwer zu beurteilen, ob diese technischen Unterschiede zu praktischen Unterschieden in der therapeutischen Wirksamkeit führen.

Editas Medicine ist ein Vorreiter bei der Umwandlung von Cas12a in ein praktisches medizinisches Werkzeug. Durch die Konzentration auf SCD zielt es direkt auf die eigene SCD‑Behandlung von CRISPR Therapeutics ab. Der zukünftige Erfolg oder Misserfolg von Editas hängt also stark davon ab, ob seine SCD‑Behandlung der von CRISPR Therapeutics überlegen ist.

Beide Unternehmensbewertungen können als einigermaßen gleichwertig betrachtet werden, da CRISPR Therapeutics zwar eine deutlich höhere Bewertung und ein viel diverseres Portfolio hat, beide jedoch ein ähnliches Risikoprofil mit einer großen Liquiditätsreserve aufweisen, die die nächsten 1‑2 Jahre der Ausgaben decken kann.

Es ist auch möglich, dass beide Unternehmen die Kommerzialisierung erreichen und den SCD‑Markt zu relativ gleichen Bedingungen teilen.

Für Investoren, die ein sehr innovatives und fokussiertes Unternehmen suchen, könnte Editas Medicine die bevorzugte Wahl sein.

Für Investoren, die ein breiter gestreutes F&E‑Risiko bevorzugen, sollte das breitere Portfolio von CRISPR Therapeutics beruhigender wirken. Das Aufwärtspotenzial von CRISPR Therapeutics im 4‑6‑Jahres‑Zeitraum könnte ebenfalls größer sein, dank des Vorstoßes in den sehr großen Diabetes‑Markt.