CRISPR Therapeutics vs. Editas Medicine

Interesse an der Genomeditierung

Genomeditierung gilt seit einiger Zeit als neues Feld der Medizin. Das Anlegerinteresse an entsprechenden Aktien war Anfang 2021 hoch; anschließend gingen die Kurse deutlich zurück. Unabhängig von der Marktstimmung bleibt die Technologie für Pharmaunternehmen, Ärzte und Patienten wichtig. Dieser Vergleich beruht auf dem Informationsstand von Anfang 2023.

Genomeditierung ist ein Ansatz innerhalb genbasierter Therapien. Manche Gentherapien ergänzen eine funktionsfähige Genkopie; die Editierung kann dagegen bestimmte DNA-Sequenzen verändern, entfernen oder ein Gen ausschalten. Dabei wird nicht immer das krankheitsverursachende Gen direkt repariert. Auch eine veränderte Regulation anderer Gene kann Krankheitsfolgen lindern.

Zwei der führenden Unternehmen in diesem Sektor sind CRISPR Therapeutics (CRSP ) und Editas Medicine (EDIT ).

Wie lassen sich die beiden Unternehmen als mögliche Anlagen vergleichen?

Kurzer Überblick über CRISPR‑Gen‑Editierung

Viele Erbkrankheiten entstehen durch Genveränderungen, die Organe oder biochemische Prozesse beeinträchtigen. Medikamente oder Operationen verändern die Ursache in der DNA meist nicht. Eine wichtige Herausforderung besteht darin, ausreichend viele Zellen im betroffenen Gewebe zu erreichen und sicher zu verändern.

Bei frühen genbasierten Therapien waren die Übertragung eines funktionsfähigen Gens und die Kontrolle seiner Wirkung schwierig. Manche Verfahren bargen das Risiko, durch Einfügung an einer unkontrollierten Stelle andere Genomabschnitte zu schädigen. Die Forschung war nicht auf frühe Embryonen beschränkt; auch Körperzellen Erwachsener wurden untersucht.

CRISPR-Cas9 kann eine ausgewählte DNA-Stelle ansteuern. Damit lassen sich Gene ausschalten, Sequenzen entfernen oder mithilfe zelleigener Reparaturprozesse verändern beziehungsweise ergänzen.

CRISPR erleichterte gezielte Veränderungen und eröffnete neue Möglichkeiten für die Editierung außerhalb und innerhalb des Körpers. Genauigkeit, unerwünschte Veränderungen und die Übertragung in die richtigen Zellen blieben wichtige Fragen der Therapieentwicklung.

Neben Cas9 wurden weitere Enzyme wie Cas12 entwickelt. Sie unterscheiden sich bei der Erkennung und Spaltung von Zielsequenzen sowie bei der Bearbeitung mehrerer Ziele. Welches System geeignet ist, hängt vom Ziel und Zelltyp ab.

Die Kerntechnologie von CRISPR Therapeutics beruhte auf Cas9. Editas verwendete im wichtigsten Blutkrankheitsprogramm eine technisch verbesserte AsCas12a-Variante. Zum Vergleich der Systeme können Sie diese wissenschaftliche Publikation und diesen Artikellesen.

Technologie von CRISPR Therapeutics

Das Unternehmen wurde 2013 unter dem Namen Inception Genomics gegründet und ging 2016 an die Börse.

Zu den Gründungsmitgliedern von CRISPR Therapeutics gehört Emmanuelle Charpentier, die das CRISPR-Cas9-Verfahren zur Genomeditierung gemeinsam mit Jennifer Doudna entwickelte und mit ihr den Chemienobelpreis 2020 erhielt. Dieser wissenschaftliche Hintergrund trägt zur technischen Kompetenz des Unternehmens bei.

Die Technologie beruht auf CRISPR-Cas9 und ermöglicht Veränderungen gezielt ausgewählter Genomabschnitte.

Technologie von Editas Medicine

Editas Medicine wurde 2013 gegründet und ging 2016 an die Börse. Das Unternehmen arbeitete mit Cas9 und Cas12a. Sein führender Kandidat für Blutkrankheiten, EDIT-301, nutzte das unternehmenseigene verbesserte AsCas12a-Enzym.

Zu den möglichen Eigenschaften von AsCas12a gehören:

• Die Bearbeitung bestimmter DNA-Ziele, bei denen die erforderlichen Zielsequenzen von Cas9 eine Einschränkung darstellen.
• Eine hohe Editierungseffizienz bei geeigneten Zielen und Zelltypen; eine generelle Überlegenheit gegenüber Cas9 folgt daraus nicht.
• Die Veränderung mehrerer Ziele innerhalb eines Verfahrens.

Entwicklungsprogramme von CRISPR Therapeutics

Bluterkrankungen

CRISPR Therapeutics hat bei 2 Krankheiten, Beta‑Thalassämie und Sichelzellanämie (SCD), die größten Fortschritte erzielt.

Beim Ex-vivo-Verfahren werden blutbildende Stammzellen des Patienten entnommen, im Labor bearbeitet und anschließend zurückgegeben. Exa-cel repariert nicht direkt das veränderte HBB-Gen, sondern bearbeitet einen regulatorischen DNA-Abschnitt, um die Produktion fetalen Hämoglobins zu erhöhen.

Die Studien für beide Krankheiten liefen gemeinsam mit Vertex. Im Juni 2022 wurde berichtet, dass 42 von 44 Thalassämiepatienten während ihrer Nachbeobachtung keine Bluttransfusionen benötigten. Bei den übrigen beiden sank das Transfusionsvolumen um 75 beziehungsweise 89 Prozent. Alle 31 Patienten mit Sichelzellkrankheit blieben nach der Behandlung während der jeweiligen Nachbeobachtung ohne vasookklusive Krisen.

In der Sichelzellgruppe gab es keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die als mit exa-cel zusammenhängend bewertet wurden. Bei zwei Thalassämiepatienten traten solche Ereignisse auf, die exa-cel oder exa-cel und Busulfan gemeinsam zugeschrieben wurden; sie klangen später ab.

Die Ergebnisse waren ermutigend. Zur Behandlung gehörte auch eine Knochenmarkvorbereitung mit Busulfan vor der Zellrückgabe, weshalb die Sicherheit des gesamten Verfahrens zu beurteilen war. Einen Einblick in die Erfahrung eines Teilnehmers gibt dieses Podcastinterview .

Onkologie

Ein weiteres Einsatzgebiet ist die Krebsbehandlung mit veränderten Immunzellen. Bei einigen Therapien aus patienteneigenen Zellen kann die Herstellung mehrere Wochen dauern. Das ist bei rasch fortschreitenden Erkrankungen eine Herausforderung.

Das Unternehmen entwickelte Kandidaten aus Spenderzellen, die sich im Voraus für viele geeignete Patienten herstellen lassen. Dadurch könnte die separate Herstellung für jeden Patienten entfallen. Die Produktion einer Charge für Hunderte von Patienten kann Kosten und Komplexität verringern.

Die im Artikel verwendete damalige Pipelinebeschreibung enthielt acht Krebskandidaten, darunter zwei in klinischen Studien.

Diabetes

CRISPR Therapeutics arbeitete mit ViaCyte an einem Zellersatz mit geneditierten Zellen. Ziel war, Menschen mit Typ-1-Diabetes insulinproduzierende Zellen bereitzustellen. Die Krankheit betraf damals weltweit schätzungsweise acht Millionen Menschen und erfordert in der Regel eine lebenslange Insulinbehandlung.

Bei manchen Zellersatzverfahren ist eine langfristige Immunsuppression nötig, damit das Immunsystem die transplantierten Zellen nicht angreift. Die damit verbundenen Risiken können den Einsatz begrenzen.

Mit Hilfe von CRISPR wollte die Zusammenarbeit Zellen entwickeln, die der Erkennung durch das Immunsystem entgehen, langfristig wirken und den Bedarf an dauerhafter Immunsuppression verringern.

Der Ersatz bestimmter Zelltypen könnte auch bei weiteren Krankheiten untersucht werden. Dazu zählt Typ-2-Diabetes, der mehr als sechs Prozent der Weltbevölkerung betrifft, neben Hepatitis, Zirrhose und anderen degenerativen Erkrankungen. Dies sind mögliche Forschungsgebiete.

In‑vivo‑Techniken

Bei den wichtigsten beschriebenen Zelltherapien in den drei Bereichen werden Zellen außerhalb des Körpers vorbereitet. Bei Geweben wie Muskeln oder Lunge ist die Entnahme und Rückgabe ausreichender Zellen schwieriger. Deshalb untersuchte CRISPR Therapeutics auch die direkte Veränderung im Körper, mit sogenannten „in‑vivo“‑Techniken. Zur Übertragung können virale Vektoren oder Lipidnanopartikel eingesetzt werden, die mRNA und andere Editierungsbestandteile transportieren.

Zu den Forschungsfeldern gehörten Duchenne-Muskeldystrophie und zystische Fibrose gemeinsam mit Vertex sowie Hämophilie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Bayer verfügte bei einigen Programmen über Optionen zur gemeinsamen Entwicklung oder Lizenzierung.

Langfristig wollte das Unternehmen die In-vivo-Editierung zu einem wichtigen Teil seiner Strategie machen. Die Kombination aus Genabschaltung und vollständiger Genkorrektur könnteeinen großen Teil der häufigsten schweren monogenen Erkrankungen adressierbar machen. Dies war ein langfristiges Forschungsziel.

Klinische Studien

Insgesamt hat CRISPR Therapeutics große Fortschritte gemacht.

Anfang 2023 trieben das Unternehmen und Vertex die Zulassungsanträge für die Blutkrankheitstherapie voran. Der Artikel schätzte den anfänglichen potenziellen Markt in den USA und der EU auf etwa 30.000 Patienten. Die Daten vom Juni 2022 waren ermutigend; Zulassung und wirtschaftlicher Erfolg waren damals noch offen. Eine Zulassung hätte das erste zugelassene Produkt des Unternehmens ermöglicht und ein wichtiges Ereignis für die Aktie sein können.

In den langfristigen Szenarien des Artikels könnte ein breiterer Zugang den potenziellen Markt auf 166.000 Patienten erweitern; bei Erfolg eines In-vivo-Verfahrens wurden 450.000 genannt . Diese Zahlen bezeichneten mögliche Märkte, nicht bereits behandelte Studienteilnehmer.

Die Krebsbehandlungsstudien befinden sich noch in einem frühen Stadium, sodass das Ergebnis nicht vorhersehbar ist. Vorläufige Daten sind ermutigend.

Die Behandlung des ersten Patienten in der VCTX210-Diabetesstudie wurde am 2. Februar 2022 bekannt gegeben. Für eine Beurteilung waren mehr Zeit und weitere Daten nötig. Die für 2023 erwarteten Informationen konnten für die Aktie wichtig werden.

Entwicklungsprogramme von Editas Medicine

Augenerkrankung

Editas entwickelte EDIT-101 gegen Sehverlust bei Leberscher kongenitaler Amaurose Typ 10 (LCA10). In den im November 2022 veröffentlichten Daten der Phase-1/2-Studie BRILLIANCE erfüllten drei von 14 Patienten die festgelegten Ansprechkriterien. Die begrenzten Ergebnisse unterstützten das Behandlungskonzept.

Das Unternehmen wollte einen Partner für die weitere Entwicklung finden. Im Januar 2023 kündigte es an, die Mittel auf Blutkrankheiten und In-vivo-Forschung zu konzentrieren. Bei dieser Strategie ist zu berücksichtigen:

1. EDIT-101 beruhte auf Cas9. Der Stopp interner Investitionen in dieses Programm bedeutete nicht, dass das Unternehmen alle Cas9-Technologien aufgab.
2. Editas besaß Lizenzen für Cas9 und Cas12a. Der Einsatz von AsCas12a beseitigte nicht sämtliche Patent- und Schutzrechtsrisiken.
3. Der anfängliche Zielmarkt für LCA10 war klein; der Artikel nannte etwa 1.500 relevante Patienten in den USA.

Bluterkrankung

Das führende EDIT-301-Programm richtete sich sowohl gegen schwere Sichelzellkrankheit als auch gegen transfusionsabhängige Beta-Thalassämie. Damit konnte es mit dem Blutkrankheitsprogramm von CRISPR Therapeutics konkurrieren.

Das Programm nutzte ein verbessertes AsCas12a. Das Unternehmen betonte dessen Effizienz und Spezifität; eine klinische Überlegenheit gegenüber anderen Behandlungen musste anhand von Patientendaten beurteilt werden.

EDIT-301 bearbeitet die Promotorbereiche von HBG1 und HBG2, um die Produktion fetalen Hämoglobins zu steigern. Ausreichend fetales Hämoglobin kann die schädlichen Folgen des Sichelzellhämoglobins vermindern.

Weitere Ziele

Das Unternehmen arbeitete mit BMS an Alpha-Beta-T-Zell-Krebstherapien und mit Immatics an Gamma-Delta-T-Zell-Therapien. Die In-vivo-Editierung blutbildender Stammzellen und anderer Gewebe befand sich ebenfalls in früher Forschung.

Klinische Studien

Die ersten beiden mit EDIT-301 behandelten Patienten zeigten ermutigende erste Hinweise auf Sicherheit und Wirksamkeit in den im Dezember 2022 veröffentlichten Ergebnissen. Während der Nachbeobachtung nach der Behandlung hatten beide keine vasookklusiven Ereignisse, und die Hämoglobinwerte entwickelten sich günstig. Die Datenbasis war sehr klein; weitere Patientendaten wurden für Mitte 2023 erwartet.

Die Phase-1/2-Studie RUBY war für etwa 40 Patienten ausgelegt. Sie hatte bereits begonnen; die Aufnahme und Behandlung weiterer Teilnehmer sollte fortgesetzt werden.

Finanzen und Bewertung

1. CRISPR Therapeutics

Die Bewertung von CRISPR Therapeutics hat sich Anfang 2023 deutlich von einem Höchststand von 13,7 Mrd. $ im Januar 2021 reduziert.

CRSP Preisdiagramm

Da damals noch kein zugelassenes kommerzielles Produkt vorhanden war, finanzierte sich das Unternehmen aus Barmitteln, Anlagen und Vereinbarungen mit großen Pharmaunternehmen.

2021 betrugen die Kooperationserlöse rund 913,1 Mio. US-Dollar; wichtigste Quelle war eine Vorauszahlung von Vertex über 900 Mio. US-Dollar. Forschung und Entwicklung kosteten 438,6 Mio. und die allgemeine Verwaltung 102,8 Mio. US-Dollar. Im betrachteten Zeitraum hatte das Unternehmen etwa 500 Beschäftigte.

Der Artikel bewertete Barmittel und Anlagen mit etwa zwei Milliarden US-Dollar. Bei den damaligen Ausgabenerwartungen wurde dies als Grundlage zur Finanzierung bis 2024 gesehen. Neben begrenzten klassischen Schulden bestanden Verpflichtungen aus dem Betrieb und aus Leasingverträgen für Produktionsstätten.

Die Finanzmittel gaben Zeit für die Entwicklung. Verzögerte Zulassungen oder höhere Kosten konnten allerdings zusätzliches Kapital nötig machen. Nach Ansicht des Autors wäre eine stärkere Kapitalaufnahme zu den hohen Kursen 2021 günstiger gewesen als zur späteren niedrigeren Bewertung.

2. Editas Medicine

Wie bei vielen Biotechaktien war der Börsenwert von Editas Medicine gegenüber dem Höchststand von etwa 5,6 Mrd. US-Dollar im Januar 2021 gefallen.

Mit seiner frühen Studie für ungefähr 40 Patienten befand sich EDIT-301 in einem früheren Stadium als das Blutkrankheitsprogramm von CRISPR Therapeutics. Der Artikel schätzte den Abstand bei einer möglichen Vermarktung auf ein bis zwei Jahre.

2021 betrugen der Nettoverlust von Editas 192,5 Mio. und die Forschungs- und Entwicklungskosten 142,5 Mio. US-Dollar. Die 507,3 Mio. US-Dollar Umlaufvermögen bezogen sich auf Ende 2021. Ende September 2022 beliefen sich Barmittel, Zahlungsmitteläquivalente und handelbare Wertpapiere auf 478,5 Mio. US-Dollar. Nach der Neuausrichtung im Januar 2023 erwartete das Unternehmen eine Finanzierung seiner Tätigkeit bis 2025.

Vor der Vermarktung konnte zusätzliches Kapital erforderlich sein. Bei einer Ausgabe neuer Aktien würde der prozentuale Anteil bestehender Aktionäre sinken. Aus öffentlichen Aktienangeboten nahm Editas nach Abzug der Emissionskosten 2020 rund 203,7 Mio. und 2021 rund 249,5 Mio. US-Dollar ein.

Der wichtigste Blutkrankheitskandidat von Editas befand sich in einem früheren Stadium. Ein fokussiertes Programm konnte die Kostenkontrolle erleichtern, dennoch waren Finanzierungs- und Verwässerungsrisiken bei beiden Unternehmen separat zu beurteilen.

Welches sollte man wählen?

CRISPR Therapeutics war in diesem Vergleich in der klinischen Entwicklung weiter fortgeschritten. Zu den Mitgründern gehört eine Mitentwicklerin des CRISPR-Cas9-Editierungsverfahrens. Die Programme für Blutkrankheiten, Krebs und Diabetes eröffneten einen breiten potenziellen Markt.

Das weiter fortgeschrittene Blutkrankheitsprogramm machte eine mögliche Vermarktung mindestens eines Produkts innerhalb von 12 bis 24 Monaten zum damaligen Zeitpunkt zu einer wichtigen Anlagehypothese.

Cas9 und Cas12a haben unterschiedliche Eigenschaften. Die Nutzung eines bestimmten Enzyms ist für sich genommen keine Schwäche; entscheidend sind Ziel, Übertragung, Sicherheit und klinische Ergebnisse.

Editas Medicine gehörte zu den Vorreitern beim therapeutischen Einsatz eines verbesserten AsCas12a. EDIT-301 konnte direkt um den potenziellen Markt von exa-cel konkurrieren. Für einen Erfolg waren nützliche Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse sowie Marktzugang erforderlich.

Nach der Einschätzung des Artikels waren die Börsenwerte im Zusammenhang mit den unterschiedlichen Entwicklungsständen und Programmen zu betrachten. CRISPR Therapeutics war höher bewertet und breiter aufgestellt; der wichtigste Editas-Kandidat befand sich in einem früheren Stadium. Beide hatten Mittel zur Fortsetzung der Entwicklung, aber nicht in jeder Hinsicht dieselben Risiken.

Damals war auch ein Szenario denkbar, in dem beide Unternehmen die Vermarktung erreichen und in Teilen des Marktes für Blutkrankheiten konkurrieren.

Für Anleger mit Interesse an einem fokussierten AsCas12a-Programmkonnte Editas Medicine eine Option sein.

Für Anleger, die vielfältigere Forschungs- und Entwicklungsprogramme suchten,konnte die Breite von CRISPR Therapeutics interessant sein. Die Erwartung von Wachstum über vier bis sechs Jahre, auch im großen potenziellen Diabetesmarkt, hing vom Forschungserfolg ab.