Next-Gen-CRISPR steigert die Genauigkeit in der Gentherapie

Gen-Editierung präziser machen

Bis vor kurzem waren genetische Modifikationen eher grob und fügten eine neue genetische Sequenz zufällig in die Zielorganismen ein.

Die Einfügemethode war ebenfalls sehr destruktiv. Infolgedessen wurden nur Bakterien und Pflanzen routinemäßig genetisch modifiziert, und jede Gen-Editierung in Organismen wie Säugetieren (einschließlich Menschen) war komplex, teuer und langsam.

Dies hat sich teilweise mit der CRISPR-Technologie geändert, die plötzlich den Weg für präzise und kontrollierte Gen-Editierung öffnete, was zur ersten von der FDA im Jahr 2023 zugelassenen Gentherapie für eine menschliche Erbkrankheit führte.

Allerdings ist CRISPR noch nicht perfekt und führt manchmal zu unerwünschten genetischen Modifikationen.

Dies könnte sich gerade durch eine bahnbrechende Entdeckung von drei MIT-Forschern geändert haben.

Sie kündigten eine neue Methode an, die die Zuverlässigkeit der Gen-Editierung radikal verbessert und den Weg für die Entwicklung neuer Therapien eröffnet.

Sie veröffentlichten ihre Ergebnisse in der renommierten Fachzeitschrift Nature¹ unter dem Titel “Engineered prime editors with minimal genomic errors”.

Von Standard-CRISPR zu Prime Editing

Seit der Zulassung der ersten CRISPR-Cas9-basierten Therapien ist die Idee, die Genome von Patienten zuverlässig zu editieren, um sie zu heilen, keine Science-Fiction mehr. Allerdings modifiziert die CRISPR-Technologie das Zielgen nicht immer so, wie die Wissenschaftler es beabsichtigen.

Das CRISPR-System besteht aus einem Enzym namens Cas9, das an einer bestimmten Stelle die doppelsträngige DNA schneiden kann, zusammen mit einer Leit‑RNA, die Cas9 sagt, wo geschnitten werden soll.

Forscher haben diesen Ansatz angepasst, um fehlerhafte Gensequenzen herauszuschneiden oder neue einzufügen, basierend auf einer RNA-Vorlage.

Seit 2019 haben MIT-Forscher ein neues Konzept namens Prime Editing veröffentlicht, das präziser ist als das herkömmliche CRISPR‑Cas9‑Gen-Editing. Dadurch hat es weniger Off‑Target‑Effekte und ein geringeres Risiko, bereits geschwächten Patienten zusätzliche Gesundheitsprobleme zuzufügen.

Prime Editing verwendet ein modifiziertes Cas9, das mit einem reversen Transkriptase‑Enzym fusioniert ist, wodurch es alle möglichen genetischen Basenmodifikationen sowie kleine Einfügungen und Deletionen von Gensequenzen durchführen kann.

Langfristig wird erwartet, dass Prime Editing die verbesserte und zuverlässigere Version des CRISPR‑basierten Gen‑Editings wird.

Quelle: Benjamin McLeod

Zum Beispiel wurden Prime‑Editoren 2025 erfolgreich eingesetzt, um einen Patienten mit chronischer Granulomatose (CGD), einer seltenen Erbkrankheit, die weiße Blutkörperchen betrifft, zu behandeln.

“Prinzipiell könnte diese Technologie schließlich dazu verwendet werden, mehrere hundert genetische Krankheiten zu behandeln, indem kleine Mutationen direkt in Zellen und Geweben korrigiert werden.”

Vikash Chauhan – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

Aber sie benötigte noch einige Verbesserungen, bevor sie in den Zellen und Körpern von Menschen eingesetzt werden kann.

Wie Prime Editing die Genauigkeit von DNA‑Einfügungen verbessert

Prime Editing schneidet nur einen der komplementären Stränge der Ziel‑DNA‑Sequenz, wodurch ein Flap entsteht, in den eine neue Sequenz eingefügt werden kann.

Sobald die neue Sequenz jedoch kopiert wurde, muss sie mit dem alten DNA‑Strang konkurrieren, um in das Genom integriert zu werden.

Wenn der alte Strang die Oberhand gewinnt, kann der zusätzliche Flap der neu erstellten DNA versehentlich an einer anderen Stelle integriert werden, was zu Fehlern führt.

Solche Fehler könnten letztlich Krebs verursachen, indem sie sich zufällig im Genom einfügen – ein klares Risiko, das reduziert werden muss.

Bei der neuesten Version von Prime‑Editoren liegt diese Fehlerrate je nach Editiermodus zwischen einem Fehler pro sieben bis zu einem Fehler pro 121 Bearbeitungen, was immer noch zu hoch ist.

“Die heutigen Technologien sind wirklich viel besser als frühere Gentherapie‑Werkzeuge, aber es besteht immer noch die Möglichkeit unerwünschter Konsequenzen,”

Vikash Chauhan – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

Großer Sprung in der Zuverlässigkeit von Prime Editing

Im Jahr 2023 entdeckten die MIT‑Forscher, dass einige mutierte Versionen des im Prime Editing verwendeten Cas9‑Proteins den Schnitt manchmal ein bis zwei Basen weiter entlang der DNA‑Sequenz setzten, anstatt immer an derselben Stelle.

Dadurch wurden die alten DNA‑Stränge weniger stabil und abgebaut, was es den neuen Strängen erleichtert, ohne Fehler integriert zu werden.

In dieser neuen Studie von 2025 haben die Forscher mehrere Cas9‑Mutationen identifiziert, die die Fehlerrate auf ein Zwanzigstel des ursprünglichen Wertes senkten.

Als diese Mutationen künstlich in einem einzigen Cas9‑Protein kombiniert wurden, sank die Fehlerrate auf ein Sechsunddreißigstel des ursprünglichen Wertes.

“Dieses Papier beschreibt einen neuen Ansatz für die Gen‑Editierung, der das Liefersystem nicht verkompliziert und keine zusätzlichen Schritte hinzufügt, aber zu einer deutlich präziseren Bearbeitung mit weniger unerwünschten Mutationen führt,”

Phillip Sharp – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

Nicht zufrieden damit, nutzten sie zudem ein Prime‑Editing‑System, das ein RNA‑bindendes Protein enthält, das die Enden der RNA‑Vorlage effizienter stabilisiert.

Das als vPE bezeichnete Endprodukt ihres Gen‑Editierungs‑Toolkits hatte eine Fehlerrate von nur 1/60 des Originals, also nur 101‑543 Bearbeitungen, je nach verwendetem Editiermodus.

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Die nächsten Schritte

Ein weiteres Hindernis der Gen‑Editierung war stets die Lieferung der Gen‑Editierungs‑Proteine sowie DNA/RNA in den Zellkern der Zielzellen oder die gezielte Ansprache bestimmter Gewebe im Körper.

Daher wird dies der nächste Schwerpunkt der Forscher sein, zumal Prime‑Editing‑Techniken im Vergleich zu kleineren und einfacheren „traditionellen“ CRISPR‑Cas9‑Systemen durch eine mangelhafte Delivery begrenzt sind.

Sie glauben außerdem, dass dieses Werkzeug das Fortschreiten der Biotechnologie insgesamt beschleunigen kann, nicht nur im Bereich der Gen‑Editierungs‑Therapien.

Erstens könnte die Technik und die Entdeckung, dass die Modifikation des Cas9‑Proteins seine Zuverlässigkeit verbessert, auf alle CRISPR‑basierten Gen‑Editierungs‑Technologien angewendet werden, nicht nur auf Prime Editing.

Zweitens könnte dies einen kraftvollen Schub für andere Forschungsprojekte darstellen, die Gen‑ und Genom‑Editierung als Forschungswerkzeug nutzen. Zum Beispiel, um Antworten darauf zu finden, wie Gewebe sich entwickeln, wie sich Populationen von Krebszellen evolvieren und wie Zellen auf Medikamentenbehandlungen reagieren.

“Genom‑Editoren werden in Forschungslabors umfassend eingesetzt.

Der therapeutische Aspekt ist spannend, aber wir freuen uns wirklich zu sehen, wie Menschen unsere Editoren in ihre Forschungs‑Workflows integrieren.”

Vikash Chauhan – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

Abschließend könnten die gefundenen Mutationen zur Verbesserung der Cas9‑Zuverlässigkeit nicht alle in dieser Studie entdeckt worden sein. Weitere Analysen und Optimierungen dieses neuen Konzepts könnten in Zukunft noch bessere Ergebnisse liefern.

Investitionen in Gen‑Editierung

Illumina

Während die anderen -Omics im Multi‑Omics‑Bereich (Proteomics, Transcriptomics usw.) wichtig sind, drehen sich fast alle in gewisser Weise um die Genomik, das zentrale „Bedienungshandbuch“ jeder lebenden Zelle.

Und bei weitem ist Illumina der größte Hersteller von Genome‑Sequenziergeräten. Das Unternehmen konzentriert sich auf das Lesen kurzer genetischer Sequenzen, das für die Krebsdiagnostik verwendet wird. Es verfügt derzeit über mehr als 22.000 installierte Sequenzierer in 165 Ländern.

Etwa die Hälfte der Verbrauchsmaterialien der Illumina‑Sequenziergeräte wird in klinischen Anwendungen eingesetzt, die andere Hälfte in öffentlichen und privaten Forschungslabors. In klinischen Anwendungen stammt die Hälfte der Nachfrage aus der Onkologie.

Quelle: Illumina

Da Genomik und Multi‑Omics zum Mittelpunkt des Wirkstoffentdeckungsprozesses sowie der Krebsdiagnostik werden, wird die Ausrüstung von Illumina voraussichtlich stark nachgefragt werden.

Das Unternehmen erwartet, dass die Nachfrage nach NGS (Next Generation Sequencing) für klinische Anwendungen um 18 % CAGR und für die Forschung um 6 % CAGR wachsen wird, wodurch der adressierbare Gesamtmarkt (TAM) des Sektors von 100 Mrd. $ für klinische Anwendungen und 25 Mrd. $ für die Forschung bis 2033 gesteigert wird.

Quelle: Illumina

Illumina hatte eine komplizierte Geschichte mit dem Liquid‑Biopsy‑Unternehmen Grail (GRAL -0,36 %), das ein Spin‑Off von Illumina war, später zurückgekauft wurde und nun von den Wettbewerbsbehörden in den USA und der EU wieder in ein Spin‑Off gezwungen wird.

Nachdem dieses Problem aus dem Weg geräumt ist, könnte Illumina sein langfristiges Wachstum und den Kursanstieg wieder aufnehmen, insbesondere da die Liquid‑Biopsy‑Tests von Grail voraussichtlich weiterhin auf Illumina‑Sequenzierern basieren werden.

In der Zwischenzeit werden mehr Gentherapien ebenfalls die Nutzung von Illuminas Sequenzierern in Forschung und Klinik erhöhen.

(Sie können auch eine detailliertere Analyse von Illuminas Geschäft, zukünftigen Technologien und Geschichte im dedizierten Investitionsbericht lesen.)

Neueste Illumina (ILMN) Aktiennachrichten und Entwicklungen

Referenzierte Studie

^{1. Chauhan, V.P., Sharp, P.A. & Langer, R. Engineered prime editors with minimal genomic errors. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09537-3}