KI-gestützte Genbearbeitung ermöglicht durch ‘OpenCRISPR-1’

Die CRISPR-Revolution

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) ist ein kürzlich entdecktes Werkzeug für die Genbearbeitung. Es ermöglicht sehr präzise und gezielte Genbearbeitung, und seine Entdecker haben den Nobelpreis 2020 gewonnen.

Quelle: Lab Associates

Das zunächst entdeckte CRISPR-System war CRISPR-Cas9, und seitdem wurden viele modifizierte CRISPR-Systeme entdeckt oder entwickelt. Weitere technische Details zu CRISPR finden Sie in unserem Artikel „Was ist CRISPR-Cas12a2? & Warum ist es wichtig?“.

CRISPR steht an vorderster Front der Genomrevolution, wobei die ersten damit entwickelten Gentherapien nun für Bluterkrankungen zugelassen werden, ein Thema, das wir ausführlich in „Wie CRISPR-Unternehmen Sichelzellanämie anvisieren“ behandelt haben.

Seit seiner Entdeckung war es eine mühsame Aufgabe, herauszufinden, wie man CRISPR nutzt, um ein bestimmtes Gen oder eine DNA-Sequenz zu verändern, was viel Fachwissen und manuelle Arbeit erfordert. Doch das könnte sich ändern, dank der raschen Entwicklung von KI-Tools.

KI + CRISPR

Forscher der University of Berkeley haben die Verwendung von LLMs (Large Language Models) in Kombination mit CRISPR-Technologie untersucht und ihre Ergebnisse in dem wissenschaftlichen Papier „Design of highly functional genome editors by modeling the universe of CRISPR-Cas sequences“ veröffentlicht.

Genauer gesagt sammelten sie einen Datensatz von 1 Million CRISPR-Operons aus Datenbanken von Genomen im Umfang von 26 Terabasen (26 Billionen genetischer Basen).

Anschließend nutzten sie die KI, um Millionen verschiedener CRISPR-ähnlicher Proteine zu erzeugen, die in der Natur nicht vorkommen, sowie „single-guide RNA‑Sequenzen für Cas9‑ähnliche Effektor‑Proteine“.

Bei der Prüfung der praktischen Effizienz dieser neuen CRISPR‑ähnlichen Proteine und RNA‑Sequenzen stellten sie fest, dass die erzeugten Gen‑Editoren eine vergleichbare oder verbesserte Aktivität und Spezifität im Vergleich zu SpCas9 aufweisen.

Warum ist das wichtig?

CRISPR-Cas9 wurde zunächst in Bakterien gefunden, die es als Abwehr gegen Viren einsetzen.

Infolgedessen kann das Einbringen von CRISPR-Cas9 in eine menschliche Zelle die Genbearbeitung weniger effizient machen als in einer Bakterienzelle. Das liegt daran, dass die natürlich vorkommenden CRISPR‑Systeme ausschließlich bakteriell sind und nicht für das Funktionieren in komplexeren Zellen optimiert wurden.

Das bedeutet auch, dass es wahrscheinlich ist, dass andere CRISPR‑ähnliche Systeme entwickelt werden könnten, um effizientere, präzisere oder schnellere Ergebnisse zu erzielen als das natürlich vorkommende CRISPR‑Cas9.

Bisher war die Suche nach solchen neuen CRISPR‑ähnlichen Systemen jedoch darauf beschränkt, neue bakterielle CRISPR‑Systeme wie Cas12 (bevorzugt von Editas Medicine) zu finden, und wir hoffen, dass sie leistungsfähiger sind als das zuerst entdeckte.

Mit einer KI, die in der Lage ist, Millionen neuer möglicher Sequenzen zu generieren, eröffnet sich die Möglichkeit, das „perfekte“ CRISPR‑System für Gentherapien beim Menschen zu finden. Und es könnte auch die Gestaltung eines CRISPR‑Systems ermöglichen, das für bestimmte menschliche Gewebe sowie für tierische oder pflanzliche Arten optimiert ist.

Es könnte zudem den Weg für neue Arten der Genbearbeitung ebnen, die mit dem Standard‑CRISPR‑Cas9 nicht möglich sind, wie Base‑, Prime‑ oder Epigenom‑Editing.

Gen-Editierung Open‑AI

Nachdem das Potenzial eines KI‑generierten Gen‑Editors demonstriert wurde, haben die Forscher beschlossen, ihn der Öffentlichkeit zugänglich zu machen.

Diese KI, die mit Base‑Editing kompatibel ist, wurde OpenCRISPR-1 genannt.

Open CRISPR-1 – Quelle: Profluent

Dieses Modell war mit dem in Berkeley ansässigen Startup Profluent, dem KI‑first Protein‑Design‑Unternehmen verbunden. OpenCRISPR-1 als Open‑Source‑Software zu veröffentlichen war eine Entscheidung, die von den Berkeley‑Forschern und Profluent gemeinsam getroffen wurde, im Bestreben, die Technologie zu demokratisieren.

Sie können die Dateien und Dokumentation zu OpenCRISPR-1 auf GitHub finden. Sie ist kostenlos nutzbar, auch für kommerzielle Zwecke, erfordert jedoch eine Lizenzvereinbarung, um zu überwachen, ob das Werkzeug sicher und ethisch eingesetzt wird.

KI‑entworfene individuelle Therapien

Das Potenzial von OpenCRISPR-1 ist enorm, und langfristig könnte es den Weg zu deutlich effizienteren Gentherapien ebnen.

Stattdessen könnten wir uns vorstellen, dass in Kombination mit den derzeit unter 1.000 $ liegenden Kosten für die Einzelgenomsequenzierung eine individualisierte Genbearbeitung möglich wäre. Das CRISPR‑System, das für die Genbearbeitung bei einem einzelnen Patienten eingesetzt wird, könnte also auf sein spezifisches Genom zugeschnitten werden, anstatt einer allgemeinen Vorlage, die für alle verwendet wird.

Allerdings wird es Zeit benötigen, wie das Jahrzehnt zeigt, das von der Entdeckung von CRISPR bis zur Zulassung der ersten Therapien verging. Genbearbeitung ist niemals risikofrei, und die FDA wird mit Sicherheit vorsichtig sein und umfangreiche Daten verlangen, bevor sie die Verwendung ungetesteter Genbearbeitungssysteme beim Menschen genehmigt.

CRISPR-Unternehmen

Profluent ist (noch?) kein börsennotiertes Unternehmen, aber viele andere Firmen sind sehr aktiv in der Entwicklung von CRISPR‑Technologie zu kommerziellen Produkten.

1. CRISPR Therapeutics

Was CRISPR Therapeutics auszeichnet, ist das All‑Star‑Gründerteam, zu dem Dr. Emmanuelle Charpentier gehört, deren bahnbrechende Forschung die Schlüsselmechanismen der CRISPR‑Cas9‑Technologie aufdeckte und die Grundlage für die Nutzung von CRISPR‑Cas9 als vielseitiges und präzises Gen‑Editierungs‑Werkzeug legte. Zahlreiche Auszeichnungen haben ihre Arbeit gewürdigt, darunter der Breakthrough Prize in Life Science.

CRISPR Therapeutics entwickelt eine effiziente und vielseitige CRISPR/Cas9‑Gen‑Editierungsplattform für Therapien zur Behandlung von Hämoglobinopathien, Krebs, Diabetes und anderen Krankheiten.

Die erste Therapie, die sie vorantrieben, richtete sich auf die Bluterkrankungen β‑Thalassämie und Sichelzellanämie.

Sie wurden nun unter dem Handelsnamen Casgevy für beide Anwendungen zugelassen. Das erste allogene CAR‑T‑Programm des Unternehmens, das B‑Zell-Malignome anvisiert, befindet sich ebenfalls in klinischen Studien.

Obwohl Sichelzellanämie ein Markt mit vermutlich geringer Größe ist, können sie, sobald die Technologie ausgereift ist, weitere Krankheitsvektoren anvisieren.

Die Fortschritte in der CRISPR‑Technologie wie OpenCRISPR-1 können für Unternehmen mit zugelassenen Produkten wie CRISPR Therapeutics und dessen Partner Vertex ein großer Vorteil sein. Mit einem neuen, verbesserten CRISPR‑System könnten sie in wenigen Jahren die Therapien für β‑Thalassämie und Sichelzellanämie aktualisieren. Es würde zudem das zugehörige IP und die Patente erneuern, sodass Casgevy länger ein profitables Produkt bleibt.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

Das Unternehmen produziert bedarfsgerechte Organismen für spezifische Anwendungen. Es hat seine Anwendungen breit diversifiziert mit vielen Forschungsprogrammen und Partnerschaften:

• Cannabinoide
• mRNA‑Impfstoffproduktion und Nukleinsäure‑Medizin
• Nahrungsproteine
• Biologische Düngemittelproduktion in Partnerschaft mit Bayer
• Programmierbare Mikroben für Darmerkrankungen
• Bioremediation von Mikroplastik
• Biosecurity und Erkennung von Pathogenen
• Recycling von Abfällen und Verunreinigungen

Viele dieser Modifikationen basieren auf CRISPR oder ähnlichen Gen‑Editierungstechnologien, insbesondere seine CAR‑T‑Krebszelltherapien.

Durch die Bereitstellung einer fertigen Plattform für Zell‑Engineering wird Ginkgo zu einem wichtigen Dienstleister in der Biotech‑Branche, der über die Pharmaindustrie hinaus in Landwirtschaft, Biosecurity und industrielle Chemieprozesse vordringt. Es bietet Fachwissen und Geschwindigkeit und kann helfen, Fixkosten und den Kapitalbedarf für ein Forschungsprojekt zu reduzieren.

Dies wird durch die sehr vielfältige Palette an Kunden und Partnern, die das Unternehmen in den letzten Jahren hatte, demonstriert.

Quelle: Gingko Bioworks

Es ist eine attraktive Aktie für Investoren, die auf Gen‑Editierung und Zell‑Engineering‑Technologien setzen wollen, jedoch nicht auf eine bestimmte Anwendung. Dies ist typischerweise für wachstumsorientierte Investoren interessanter.

Das Auftreten von Open‑Source‑ und kostenlosen Tools wie OpenCRISPR-1 könnte für Unternehmen wie Ginkgo einen enormen Schub bedeuten, die eher darauf ausgerichtet sind, Dutzende oder Hunderte maßgeschneiderter Organismen und Zellen zu entwickeln, als eine bestimmte CRISPR‑Version oder eine einzelne Therapie zu pushen. Auf diese Weise könnten sie schnell CRISPR‑Systeme erhalten, die für eine Pflanzenart spezifisch oder bei Cannabinoid‑Genen wirksamer sind usw.