Wie CRISPR-Unternehmen die Sichelzellanämie behandeln

Eine lähmende und schmerzhafte Krankheit

Sichelzellanämie (SCD) ist eine Bluterkrankung, die durch eine genetische Mutation verursacht wird. Diese Mutation erzeugt abnormales Hämoglobin, das Sauerstoffprotein in den roten Blutkörperchen.

Infolgedessen haben die roten Zellen eine sichelartige Form und neigen dazu, in den Blutgefäßen stecken zu bleiben, was zu reduziertem Blutfluss und Verstopfungen führt. Solche Verstopfungen können extreme Schmerzen, Schwellungen, Sehprobleme und eine erhöhte Infektionsanfälligkeit verursachen.

Dadurch sterben die roten Zellen bereits nach 10 bis 20 Tagen ab, anstatt der üblichen 120 Tage, was bei den Patienten zu Anämie führt.

Quelle: Wikipedia

Dies ist eine Krankheit, die weltweit mehr als 20 Millionen Menschen betrifft, davon 100 000 in den USA.

Sie betrifft auch unverhältnismäßig Menschen afrikanischer Abstammung, wobei 1 von 13 schwarzen oder afroamerikanischen Babys mit dem Sichelzell‑Trägerstatus geboren wird und 1 von 365 schwarzen oder afroamerikanischen Babys mit Sichelzellanämie.

Da die Krankheit jede einzelne vom Körper produzierte Blutzelle betrifft, waren effiziente Therapien lange Zeit unmöglich zu entwickeln; die meisten medizinischen Maßnahmen beschränken sich darauf, die Schwere oder die Folgen der Symptome zu reduzieren.

Rote Blutkörperchen werden zudem ständig im Körper produziert und recycelt, sodass ein Heilmittel idealerweise die Fähigkeit des Körpers wiederherstellen würde, funktionale/normale rote Zellen zu erzeugen.

Das Wunder der Gentherapie

Was die SCD so schwer heilbar machte – ihr genetischer Ursprung – ist zugleich das, was sie besonders geeignet für die neuartigen Werkzeuge der Gentherapie, insbesondere des Gen‑Editings, macht. Die Mutation betrifft nur ein Gen und in den meisten Fällen nur ein einzelnes Nukleotid (einen Buchstaben des genetischen Codes).

Das bedeutet, dass wir, wenn wir diesen einen Buchstaben in der DNA des Patienten verändern könnten, die Krankheit dauerhaft heilen könnten.

Frühere Generationen von Gentherapien hatten Schwierigkeiten, präzise genug zu sein, um eine Heilung für SCD zu ermöglichen. Dies könnte jedoch bald mit dem Aufkommen der CRISPR‑Technologie möglich werden, die Gene exakt ein Nukleotid nach dem anderen gezielt editieren kann.

Viele Unternehmen arbeiten an dieser Technologie, wobei SCD für viele von ihnen im Mittelpunkt steht.

Unternehmen für Gen-Editing, die an einer SCD‑Heilung arbeiten

1. CRISPR Therapeutics

CRSP Preisdiagramm

CRISPR Therapeutics (CRSP ) wurde vom CRISPR‑Cas9‑Miterfinder und Nobelpreisträger 2020 Emmanuel Charpentier gegründet. Das Unternehmen konzentriert sich darauf, das CRISPR‑Cas9‑System in der Humanmedizin anzuwenden.

Quelle: CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics arbeitet in enger Zusammenarbeit mit dem größeren Biotech‑Unternehmen Vertex an der Entwicklung von Therapien für Bluterkrankungen (Beta‑Thalassämie und SCD) sowie an einer potenziellen Heilung für Typ‑1‑Diabetes.

Um sowohl Beta‑Thalassämie als auch SCD zu heilen, strebt CRISPR Therapeutics an, das fehlende Hämoglobin durch fetales Hämoglobin (HbF) zu ersetzen, das natürlich bei allen Menschen vor der Geburt vorkommt und eine höhere Sauerstoffaffinität als das adulte Hämoglobin aufweist.

Die Heilung könnte für beide funktionieren, da SCD‑Patienten die falsche Hämoglobinart besitzen, während bei der Beta‑Thalassämie nicht genügend Hämoglobin vorhanden ist. Durch Zugabe von ausreichend HbF würde das Problem für beide gelöst.

Die Stammzellen, die die Blutzellen produzieren, werden ex‑vivo (außerhalb des Körpers, im Labor) genetisch modifiziert und anschließend im Rahmen eines Prozesses namens „Exa‑cel“ wieder in den Körper des Patienten injiziert.

Im Exa‑cel‑Klinikstudie haben 42 von 44 Beta‑Thalassämie‑Patienten die Bluttransfusionen eingestellt, bei den anderen beiden wurde das Transfusionsvolumen um 75 % bzw. 89 % reduziert. Alle 31 SCD‑Patienten waren frei von der schmerzhaften vaso‑okklusiven Krise (VOC), einem der charakteristischsten und belastendsten Symptome von SCD. Weitere Informationen zur klinischen Studie und ihren Ergebnissen finden Sie in der speziellen Präsentation von CRISPR Therapeutics.

Der Antrag auf Zulassung (MAA), der die Genehmigung zur Vermarktung einer neuen Therapie beantragt, wurde bereits für Exa‑cel eingereicht, wodurch CRISPR Therapeutics die fortschrittlichste Gentherapie für Beta‑Thalassämie und SCD ist.

2. Editas Medicine, Inc.

EDIT Preisdiagramm

Editas wurde von der anderen CRISPR‑Cas9‑Entdeckerin Jennifer Doudna gegründet. Einen Überblick über alle Unternehmen von Jennifer Doudna finden Sie im entsprechenden Artikel „Top Jennifer Doudna Companies to Watch“.

Editas begann mit Cas9 zu arbeiten, konzentriert sich nun jedoch auf eine proprietäre Version von Cas12, die sie entwickelt haben: AsCas12a.

Mehr über die einzigartigen Eigenschaften von Cas12a erfahren Sie in unserem speziellen Artikel „What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?“.

Kurz zusammengefasst, die Einzigartigkeit von Cas12a liegt darin, dass:

• Probleme, die mit Cas9 schwer zu lösen sind, könnten mit Cas12a lösbar sein
• Es führt zu höheren Chancen für ein erfolgreiches Gen‑Editing im Vergleich zu Cas9.
• Mehr als ein Gen kann gleichzeitig mit Cas12a modifiziert werden

Quelle: Editas

Darüber hinaus verschafft dies Editas eine exklusive Lizenz für AsCas12a, und das Unternehmen benötigt keine kommerzielle Lizenz für CRISPR‑Cas9, um seine SCD‑Therapie zu vermarkten.

Editas konzentriert sich stark auf Sichelzellanämie (SCD) und Beta‑Thalassämie, mit 40 Patienten in einer klinischen Studie der Phase 1/2, wobei die ersten Ergebnisse bis Ende 2023 erwartet werden. Weitere Informationen zum Studiendesign und den frühen Ergebnissen finden Sie in der speziellen Präsentation.

Im Oktober 2023 erhielt Editas von der FDA die Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT)-Bezeichnung für EDIT‑301 zur Behandlung schwerer SCD. Dies sollte den klinischen Studienprozess insgesamt beschleunigen, was das Ziel von RMAT ist, einschließlich einer prioritären Prüfung des Antrags auf Zulassung von Biologika (BLA).

Das Unternehmen hat außerdem geplant, die Ausgaben zu senken, was „eine verringerte Geldverbrennung ermöglicht und die operative Laufzeit bis 2025 verlängert“.

3. Beam Therapeutics Inc.

BEAM Preisdiagramm

Das Unternehmen wurde 2017 gegründet und konzentriert sich auf die Entwicklung der Technologie des „Base Editing“. Diese verspricht präziseres Gen‑Editing als die traditionelle CRISPR‑Cas9‑Technologie. Sie könnte zudem mehrere Stellen in einem Gen oder mehrere Gene gleichzeitig editieren.

“Viele bestehende Gen‑Editing‑Ansätze sind wie „Scheren“, die das Genom zerschneiden. Base‑Editoren sind wie „Bleistifte“, die das Löschen und Neuschreiben eines Buchstabens im Genom ermöglichen.” GIUSEPPE CIARAMELLA, Präsident und Chief Scientific Officer.

Beam Therapeutics (BEAM ) befindet sich in einem früheren Stadium als andere CRISPR‑Unternehmen, wobei die Produktionsanlagen voraussichtlich erst Ende 2023 in Betrieb gehen. Der Großteil seiner Pipeline befindet sich noch im Forschungsstadium und steht kurz vor dem Eintritt in Phase 1/2 klinischer Studien.

Es hat im Wesentlichen die gleichen Schwerpunkte wie CRISPR Therapeutics: Hämatologie (Sichelzellanämie), Onkologie und seltenere Erbkrankheiten (gestörter Glykogenstoffwechsel und Alpha‑1‑Antitrypsin‑Defizienz – AATD).

Quelle: Beam Therapeutics

Im Oktober 2023 kündigte BEAM Therapeutics seine Absicht an BEAM‑101 und ESCAPE für Sichelzellanämie sowie BEAM‑302 für Alpha‑1‑Antitrypsin‑Defizienz zu priorisieren.

Die Ankündigung ging einher mit der Unterbrechung seines Hepatitis‑B‑Programms und einer Reduzierung der Mitarbeiterzahl um 20 % (etwa 100 Angestellte). Zusammen mit einem Kostensenkungsprogramm sollte dies dem Unternehmen ausreichend Mittel verschaffen, um bis 2026 mit dem aktuellen Kassenbestand zu operieren.

Angesichts steigender Zinsen und der Schwierigkeit, in der aktuellen Lage weiteres Kapital zu beschaffen, klingt dies nach einer vorsichtigen, aber klugen Strategie für ein Unternehmen ohne Umsatz, das ein vielversprechendes Produkt besitzt und dessen klinische Studien bis 2026 abgeschlossen sein sollten.

4. Precision BioSciences, Inc.

Die meisten CRISPR‑Therapien für SCD (und andere Krankheiten) setzen ebenfalls auf einen „ex‑vivo“-Ansatz, bei dem Zellen aus dem Körper entnommen, im Labor modifiziert und anschließend dem Patienten wieder injiziert werden. Das erleichtert das Gen‑Editing erheblich und macht es sicherer, bringt jedoch eine völlig andere Reihe von Problemen mit sich, um die wieder injizierten Zellen normal funktionieren zu lassen und die Patienten zu heilen.

Theoretisch könnten in‑vivo‑Therapien einfacher zu handhaben sein und weniger Nebenwirkungen haben. In der Praxis kann es jedoch schwierig sein, dass die Gentherapie exakt die richtigen Zellen und keine anderen bearbeitet, sowie ein präzises und vorhersehbares Gen‑Editing ermöglicht, oder einen ausreichend großen Prozentsatz der Körperzellen beeinflusst, um wirksam zu sein.

Dennoch ist dies der von Precision BioSciences (DTIL ) bevorzugte Ansatz, der 2022 eine Partnerschaft mit Novartis zur in‑vivo‑Heilung von SCD einging. Er basiert nicht auf CRISPR, sondern auf ARCUS, einem System, das ein Bearbeitungsenzym, I‑CreI, aus Algen verwendet.

Das Unternehmen befindet sich noch in einem sehr frühen Stadium für seine potenzielle SCD‑Behandlung, wobei das fortgeschrittenste Programm, eine mögliche Therapie für Ornithin‑Transcarbamylase‑Defizienz, in Partnerschaft mit Ecure läuft.

Quelle: Precision Biosciences

Precision Biosciences konzentriert sich nicht ausschließlich auf SCD, könnte jedoch die langfristige Zukunft der Gentherapien darstellen, sofern CRISPR‑Therapien nicht bereits ausreichend sind, um die meisten SCD‑Fälle zu heilen, bevor das ARCUS‑System durch klinische Studien validiert werden kann.

Abgebrochene oder verzögerte Gentherapien

Die Entwicklung von Biotechnologie ist eine schwierige Aufgabe, und einige Programme, die vielversprechend für die Behandlung von SCD erschienen, wurden kürzlich aufgegeben.

Insbesondere sah Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA ) (NTLA), dass sein Partner Novartis (NVS) im Jahr 2014 das Projekt einer CRISPR‑Therapie stoppte. Zu diesem Zeitpunkt gab Intellia sein Interesse an der Verfolgung einer in‑vivo‑Methode an, hat jedoch seitdem kaum etwas zu SCD kommuniziert.

Quelle: IntelliaSangamo Therapeutics (SGMOQ ) (SGMO) und Graphite Bio (GRPH) haben ebenfalls ihre SCD‑Gentherapieprogramme eingestellt. Die Sangamo‑Therapie basierte auf Zinc‑Finger‑Gen‑Editing, und Graphite Bio erzielte schlechte Ergebnisse in den vorläufigen klinischen Studien.