Biotechnologie
Von der FDA zugelassene Gentherapien für Sichelzellenkrankheit – Potenzial der CRISPR/Cas9-Technologien hervorgehoben
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In einer wegweisenden Entscheidung letzte Woche hat die US Food and Drug Administration (FDA) zwei Therapien genehmigt, die zellbasierte Gentherapien umfassen.
Als Behörde des US-Gesundheitsministeriums (Department of Health and Human Services) gewährleistet die FDA die Sicherheit, Wirksamkeit und Sicherheit von Human- und Veterinärmedikamenten, Impfstoffen und anderen biologischen Produkten für den menschlichen Gebrauch sowie von Medizinprodukten.
Die beiden Meilenstein‑Behandlungen, die von der FDA genehmigt wurden, sind Casgevy und Lyfgenia, die die ersten zellbasierten Gentherapien zur Behandlung der Sichelzellenkrankheit (SCD) bei Patienten ab 12 Jahren darstellen.
Die Sichelzellenkrankheit ist eine seltene, schmerzhafte, erbliche Bluterkrankung, die mehr als 100.000 Menschen in den USA betrifft – am häufigsten Afroamerikaner und hispanische Amerikaner, wobei weltweit etwa 20 Millionen Menschen an dieser Krankheit leiden.
Bei dieser Erkrankung besteht das Hauptproblem in einer Mutation des Hämoglobins (Hb), eines Proteins in den roten Blutkörperchen, das für die Sauerstoffversorgung aller Gewebe des Körpers verantwortlich ist. Rote Blutkörperchen sind normalerweise scheibenförmig, doch die Mutation lässt sie eine „Sichel‑“ oder Mondform annehmen.
Diese sichelförmigen roten Blutkörperchen bewegen sich kaum und neigen dazu, zusammenzukleben, wodurch der Blutfluss in den Gefäßen eingeschränkt und die Sauerstoffversorgung der Gewebe reduziert wird. Das führt zu starken Schmerzen sowie zu Problemen wie Schlaganfall, Infektionen und Organversagen.
Die Sichelzellenkrankheit ist nicht nur eine lebenslange Erkrankung, sondern auch lebensbedrohlich und kann zu einem frühen Tod führen. Derzeit ist die einzige Heilung ein Knochenmarkstransplantat von einem Spender. Dieses birgt jedoch das Risiko einer Abstoßung durch das Immunsystem und die schwierige Suche nach einem passenden Spender. Jetzt wird die Gentherapie untersucht, um eine mögliche Heilung für diese potenziell tödliche Krankheit zu bieten.
Bei beiden kürzlich genehmigten Genom‑Editierungs‑Ansätzen werden die eigenen blutbildenden Stammzellen der Patienten verwendet, das heißt, der Patient ist zugleich Spender. Diese Zellen werden anschließend modifiziert und schließlich dem Patienten zurückgegeben.
Diese Stammzelltransplantation des Blutes umfasst eine Einzeldosis, eine einmalige Infusion. In diesem Verfahren werden die Stammzellen vor der Behandlung entnommen. Anschließend durchläuft der Patient eine myeloablationelle Konditionierung, die Zellen aus dem Knochenmark entfernt. Diese Zellen werden dann durch die modifizierten Zellen in Casgevy und Lyfgenia ersetzt.
Patienten, die eine der beiden Therapien erhalten, werden in einer Langzeitstudie beobachtet, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Produkte zu bewerten und festzustellen, ob sie den Patienten tatsächlich helfen, sich zu verbessern und länger zu leben, sowie mögliche Komplikationen zu erfassen.
Beide Genehmigungen zellbasierter Gentherapien werden als ein „wichtiger medizinischer Fortschritt“ angesehen, der potenziell verheerende Krankheiten adressiert und die öffentliche Gesundheit verbessert.
„Gentherapie birgt das Versprechen, gezieltere und wirksamere Behandlungen zu ermöglichen, insbesondere für Personen mit seltenen Krankheiten, bei denen die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten begrenzt sind.“
– sagte Nicole Verdun, MD, Direktorin des Office of Therapeutic Products im Center for Biologics Evaluation and Research der FDA.
Die innovative Gen-Editierungstechnologie
Eine der kürzlich von der FDA genehmigten Therapien, Casgevy, ist die erste Behandlung, die eine neuartige Genom‑Editierungstechnologie nutzt und damit einen bedeutenden Fortschritt im Bereich der Gentherapie markiert. Diese Technologie, bekannt als CRISPR/Cas9, brachte Jennifer Doudna und Emmanuelle Charpentier den Nobelpreis im Jahr 2020 ein. Durch den Einsatz dieser „genetischen Scheren“ können Forscher und Wissenschaftler die DNA von Tieren, Pflanzen und Mikroorganismen präzise verändern – eine Technik mit atemberaubendem Potenzial.
Genom‑Editierung oder Gen‑Editierung ist eine Gruppe von Technologien, die Änderungen an der DNA eines Organismus ermöglichen. Diese Werkzeuge erlauben das gezielte Ansteuern bestimmter Stellen im Genom sowie das präzise Hinzufügen, Entfernen oder Ändern von DNA. Während mehrere Ansätze zur Genom‑Editierung entwickelt wurden, ist CRISPR‑Cas9 ein beliebter, dessen Abkürzung für clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats steht.
Diese einzigartige Form der Genom‑Editierungstechnologie, CRISPR/Cas9, ermöglicht das Bearbeiten von Genomabschnitten durch Hinzufügen, Entfernen oder Modifizieren von DNA‑Sequenzen. Diese Gen‑Editierungstechnologie sorgt in der Wissenschaft für viel Aufsehen, da sie eine einfache, präzise, kostengünstigere, effizientere und vielseitigere Methode der genetischen Manipulation darstellt.
In CRISPR/Cas9 gibt es zwei wesentliche Komponenten – eine Leit‑RNA, die zu einem gewünschten Zielgen passt, und das CRISPR‑assoziierte Protein 9 (Cas9), das einen doppelsträngigen DNA‑Bruch erzeugt, um Änderungen im Genom zu ermöglichen.
Diese Gen‑Editierungstechnologie ist eine Anpassung des Genom‑Editierungssystems, das natürlicherweise in unserem Körper vorkommt und von Bakterien als Immunabwehr genutzt wird. Wenn wir mit Viren infiziert werden, verwenden die Bakterien deren DNA‑Stücke, um sich selbst zu positionieren und CRISPR‑Arrays zu erzeugen. Diese CRISPR‑Arrays sind spezielle Muster, die den Bakterien das Erinnern an die Viren ermöglichen.
Folglich produzieren die Bakterien, wenn die Viren erneut angreifen, RNA‑Segmente (Ribonukleinsäure, die in den meisten Lebewesen und Viren vorkommt und für die meisten biologischen Funktionen essentiell ist) aus den CRISPR‑Arrays, die die virale DNA erkennen und an deren spezifische Regionen binden. In diesem Stadium nutzen die Bakterien dann die molekularen Scheren Cas9, um die DNA zu editieren und so das Virus zu deaktivieren.
Jetzt wird dieses Immunsystem zur DNA‑Bearbeitung adaptiert. Dabei wird ein kleines Stück polymerer RNA mit einer „Leit‑“Sequenz erzeugt, die an eine spezifische Zielsequenz sowohl in der DNA der Zelle als auch am Cas9‑Enzym anlagert. Sobald sie in die Zellen eingeführt wird, erkennt die geleitete RNA die vorgesehene DNA‑Sequenz, und das Cas9 (CRISPR‑assoziiertes Protein 9) spaltet die DNA an dieser Stelle. Abschließend werden mithilfe der eigenen DNA‑Reparaturmechanismen der Zelle Änderungen an der DNA vorgenommen.
Daher ist die Gen‑Editierung von großem Interesse für die Prävention und Behandlung menschlicher Krankheiten, wobei Wissenschaftler daran arbeiten, zu bestimmen, ob dieser Ansatz für den Einsatz beim Menschen sicher und wirksam ist.
Derzeit wird dieser Ansatz in Forschung und klinischen Studien für Krankheiten wie Mukoviszidose, Hämophilie und Sichelzellenkrankheit untersucht und zeigt vielversprechende Ansätze zur Behandlung und Vorbeugung komplexerer Erkrankungen wie Krebs, Herzkrankheiten, Diabetes, Alzheimer und HIV‑Infektion. Aufgrund ethischer und sicherheitsrelevanter Bedenken ist die Genom‑Editierung von Keimzellen und Embryonen jedoch in vielen Ländern illegal.
Wirksamkeit der zellbasierten Gentherapien
Entwickelt von den in Boston ansässigen Unternehmen CRISPR Therapeutics (CRSP ) und Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), ist die CRISPR‑Behandlung ein einmaliger Eingriff, der eine lebenslange Linderung der Symptome bieten soll. Bei dieser Behandlung der Sichelzellenkrankheit, die sich an Patienten ab 12 Jahren richtet, die wiederkehrende vaso‑okklusive Krisen erleben, wird die CRISPR/Cas9‑Technologie eingesetzt, um die blutbildenden Stammzellen der Patienten durch Genom‑Editierung zu verändern.
Die DNA des Patienten wird präzise an den Zielbereichen geschnitten, und die veränderten blutbildenden Stammzellen werden zurückübertragen. Im Patienten heften sich diese Zellen im Knochenmark an, vermehren sich und steigern die Produktion einer speziellen Hämoglobinart (fötales Hämoglobin oder HbF), die die Sauerstoffversorgung verbessert und das Verformen der roten Blutkörperchen verhindert.
Daten zeigen, dass 44 erwachsene und jugendliche Patienten mit Sichelzellenkrankheit (SCD) und einer Vorgeschichte von insgesamt mindestens zwei vaso‑okklusiven Krisen (VOCs) im Rahmen der Studie mit Casgevy behandelt wurden, und 31 von ihnen hatten ausreichende Nachbeobachtungszeit, um ausgewertet zu werden. Davon erreichten 93,5 % (29 Patienten) eine Beseitigung schwerer VOC‑Episoden für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate. Gleichzeitig hatten alle behandelten Patienten eine erfolgreiche Engraftierung, ohne dass ein Abstoßungs‑ oder Fehlversagen gemeldet wurde.
Unter den häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Mundgeschwüre, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Juckreiz. Weitere Nebenwirkungen der Casgevy‑Behandlung waren niedrige Thrombozyten- und Leukozytenzahlen, muskuloskelettale Schmerzen, Bauchschmerzen, Fieber und eine niedrige weiße Blutkörperchenzahl.
Lyfgenia ist eine weitere zellbasierte Gentherapie, die von der FDA für den Arzneimittelhersteller Bluebird Bio Inc. genehmigt wurde. Diese Behandlung nutzt im Gegensatz zu CRISPR‑basierten Therapien ein Gen‑Transportmittel; einen lentiviralen Vektor zur genetischen Modifikation. In dieser konventionelleren Form der Gentherapie werden die blutbildenden Stammzellen von Patienten mit SCD und einer Vorgeschichte vaso‑okklusiver Ereignisse genetisch modifiziert, um HbAT87Q zu produzieren.
HbAT87Q ist ein aus der Gentherapie gewonnenes Hämoglobin, das ähnlich wie das normale adulte Hämoglobin A funktioniert, das bei Personen ohne Sichelzellenkrankheit produziert wird. Modifizierte Stammzellen, die dieses spezielle Hämoglobin enthalten und ein geringeres Risiko für Sichelbildung und Gefäßverstopfung aufweisen, werden anschließend dem Patienten verabreicht.
Bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit von Lyfgenia zeigte die Analyse von Daten einer einarmigen, 24‑Monate‑dauernden multizentrischen Studie bei Patienten, dass 88 % von 32 Patienten, also 22 Patienten, eine vollständige Auflösung der vaso‑okklusiven Ereignisse (VOEs) in diesem Zeitraum erreichten.
Was die Nebenwirkungen betrifft, so gehören niedrige Werte von Thrombozyten, roten Blutkörperchen und weißen Blutkörperchen sowie Mundgeschwüre an Lippen, Mund und Rachen zu den häufigsten. Auch Fieber und eine niedrige weiße Blutkörperchenzahl wurden beobachtet, was mit der Chemotherapie und der Grunderkrankung übereinstimmt. Zusätzlich traten bei Patienten, die mit Lyfgenia behandelt wurden, hämatologische Malignome bzw. Blutkrebs auf. Daher sollten Patienten, die dieses Produkt erhalten, lebenslang auf diese Malignome überwacht werden.
Einschränkungen der neuen Therapien
Von Patienten, Familien, Anbietern und Ärzten sehnlichst erwartet, verändern diese beiden Therapien das Geschehen grundlegend, sodass SCD möglicherweise als heilbare Krankheit statt als schmerzhafte und entkräftende Erkrankung angesehen werden könnte.
Im Hinblick auf diesen Wandel sagte Dr. Alexis Thompson, Leiter der Abteilung Hämatologie am Children’s Hospital of Philadelphia, in einem Interview:
„Ich denke, dies ist ein entscheidender Moment in diesem Bereich. Es ist wirklich bemerkenswert, wie schnell wir von der eigentlichen Entdeckung von CRISPR, über die Verleihung des Nobelpreises, bis hin zur tatsächlichen Zulassung eines Produkts gekommen sind.“
Allerdings sind diese neuen Therapien nicht ohne Probleme. Erstens sind sie sehr teuer. Laut Vertex belaufen sich die Kosten auf atemberaubende 2,2 Millionen US‑Dollar pro Patient, was sie für die meisten, wenn nicht für viele Familien, unerschwinglich macht. Dieser Betrag berücksichtigt noch nicht den vollen Preis, da die mit der Behandlung verbundenen Pflegekosten, wie Chemotherapie oder ein längerer Krankenhausaufenthalt, diese Zahl weiter in die Höhe treiben. Diese Therapien umfassen mehrere Phasen mit monatelanger Nachsorge und einer Erholungsperiode. Tatsächlich ist nicht nur Casgevy, sondern auch der Großhandelspreis von Lyfgenia mit 3,1 Millionen US‑Dollar ebenso teuer.
Um diese Bedenken zu adressieren, weisen Befürworter darauf hin, dass das Leben mit der Krankheit selbst enorme Kosten verursacht. Für Personen mit privater Versicherung betragen die durchschnittlichen Lebenszeitkosten etwa 1,7 Millionen US‑Dollar. Folglich könnte der hohe Anfangspreis der Behandlung durch Einsparungen bei der Vermeidung lebenslanger Komplikationen der SCD ausgeglichen werden. Eine weitere bedeutende Herausforderung ist die Versicherungsdeckung. Die Behandlung kann erst beginnen, wenn die Versicherung des Patienten der Zahlung zustimmt, und dieser Prozess kann Monate dauern.
Zusätzlich zu den Kostenproblemen sind die meisten Krankenhäuser nicht autorisiert, diese bahnbrechenden Behandlungen anzubieten. Derzeit dürfen nur neun Zentren von Vertex die Casgevy‑Behandlung anbieten, mit Plänen, künftig auf etwa 50 zu expandieren. Ähnlich hat Bluebird 27 Zentren für Lyfgenia autorisiert und beabsichtigt, diese Zahl ebenfalls zu erhöhen.
Aber selbst dann erfordert die Genom‑Editierung rigorose und komplexe Verfahren, die viele Krankenhäuser einfach nicht bereitstellen können. Nicht nur Länder mit der Mehrheit der Sichelzellenpatienten fehlen hochentwickelte medizinische Zentren, sondern selbst in den USA kann der Zugang zu dieser komplexen Behandlung nicht unkompliziert und flächendeckend sein.
Dies sind jedoch nicht die einzigen Probleme. Viele Patienten könnten die Behandlung als beängstigend empfinden, und es gibt zusätzliche Bedenken hinsichtlich der Behandlung selbst, wie mögliche langfristige Gesundheitsprobleme durch Editierfehler, die noch unklar sind. Die FDA ist besonders vorsichtig bei den Risiken von „Off‑Target“-Effekten, bei denen das Gen‑Editierwerkzeug nicht‑zielgerichtete DNA verändern und zukünftige unvorhergesehene gesundheitliche Folgen verursachen könnte. In diesem Zusammenhang hat die Behörde eine Warnhinweisbox zu Lyfgenia hinzugefügt, die in einigen Fällen bestimmte Blutkrebserkrankungen auslösen kann. Dieser stärkste Sicherheitshinweis wurde nach dem Tod von zwei Patienten in der klinischen Studie an einer Form von Leukämie erteilt.
Gleichzeitig zeigen diese Behandlungen vielversprechende Ansätze zur Behandlung anderer Krankheiten. Beispielsweise haben CRISPR‑basierte Therapien das Potenzial, familiäre Hypercholesterinämie, eine erbliche Form von hohem Cholesterin, und eine seltene Lebererkrankung namens Amyloidose zu behandeln. Damit ist es ein bedeutender Moment für jene, deren Leben durch diese schmerzhafte und lebensbedrohliche Sichelzellenkrankheit stark beeinträchtigt ist, und eröffnet das Potenzial für vieles mehr.
Dennoch ist deutlich, dass Gentherapie‑Behandlungen noch einen weiten Weg vor sich haben, um zugänglicher zu werden. Dies ist jedoch erst der Beginn einer transformativen Ära in der medizinischen Wissenschaft.
