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CRISPR Therapeutics (CRSP): Maßgeschneiderte Gentechnik

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Endlich, nützliche Gen-Editierung

Das Leben jedes Organismus wird durch seinen genetischen Code gesteuert, der das „Handbuch“ für den Bau der Proteine enthält, die alle biologischen Funktionen ausführen. Folglich kann jede genetische Anomalie tödlich sein oder lähmende Krankheiten verursachen.

Deshalb untersuchen Ärzte und Wissenschaftler seit der Entdeckung, wie Gene bearbeitet werden können.

Das Problem, das den größten Teil des Fortschritts blockierte, ist, dass unser genetisches Material sehr komplex ist und im Zellkern eingeschlossen ist. Zudem müssten die meisten betroffenen Gewebe genetisch modifiziert werden, damit die Symptome verschwinden.

Bis vor kurzem musste jede genetische Modifikation auf relativ grobe Weise durchgeführt werden, mit wenig Kontrolle darüber, wo das neu eingefügte Gen landet, was viele Nebenwirkungen erzeugte. Das wäre auch nicht ausreichend, wenn eine Behandlung die Reparatur eines defekten Gens erfordern würde.

Das hat sich mit der Entdeckung von CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) im Jahr 2012 geändert, einem Mechanismus, mit dem einige Bakterien präzise und kontrollierte Gen‑Editierung durchführen können.

Diese Entdeckung würde die gesamte Biotechnologie schnell revolutionieren und erhielt 2020 den Nobelpreis für Chemie, ein bemerkenswert kurzer Zeitraum nach ihrer Entdeckung im Vergleich zum Durchschnitt der meisten Nobelpreise.

Quelle: Nobel Prize

Eine der beiden Frauen, die diesen Nobelpreis erhielten, Emmanuelle Charpentier, gründete das Unternehmen, das die Kommerzialisierung dieser Technologie vorantreibt, und wurde das erste Unternehmen, das von der FDA eine CRISPR‑Gen‑Editierungs‑Therapie genehmigt bekam: CRISPR Therapeutics.

(CRSP )

Was ist CRISPR?

CRISPR‑Cas9, das CRISPR‑System, das mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde, ermöglicht es uns, Gene gezielt zu „editieren“, indem wir eine bestimmte Stelle des Genoms bestimmen, die durch die gewünschte genetische Sequenz ersetzt werden soll.

CRISPR kann auf verschiedene Weise verwendet werden, um ein bereits vorhandenes Gen zu unterbrechen, eine spezifische Sequenz zu löschen oder die richtige genetische Sequenz zu editieren/einzufügen.

In jedem Fall wird die Gen‑Editierung nur in einem spezifischen Abschnitt des gesamten Genoms auf völlig vorhersehbare Weise durchgeführt. Das ist wichtig, da ungerichtete Geneinfügungen mit gravierenden Problemen, insbesondere Krebsrisiken, in Verbindung gebracht wurden, was ihre therapeutische Nutzung schwierig und umstritten macht.

Zusätzlich ist der CRISPR‑basierte Gen‑Modifikationsprozess für die Zielzellen weitgehend harmlos und reduziert die Toxizität der Behandlung um eine Größenordnung im Vergleich zu zuvor verwendeten Methoden.

Zukunft von CRISPR

CRISPR wird nun für viele Anwendungen untersucht, von denen die fortschrittlichsten und wichtigsten wahrscheinlich unheilbare genetische Krankheiten sowie Krebs behandeln werden. Das ist wichtig, da seltene Krankheiten, bei denen 72 % eine genetische Ursache haben, zu den am schwersten zu heilenden Krankheiten gehören.

CRISPR könnte auch verwendet werden, um neue Methoden zur Bekämpfung von Plastikverschmutzung, zur Schaffung organischer Düngerlösungen, Fleischersatzprodukte, sicherere GVOs, usw. zu entwickeln.

Langfristig wird die CRISPR‑Technologie voraussichtlich stark durch Fortschritte im Bereich KI unterstützt werden.

Zum Beispiel sahen wir 2024 die Veröffentlichung von „OpenCRISPR-1“, einem Open‑Source‑Tool zur Gestaltung besserer CRISPR‑Systeme, oder CREME (Cis‑Regulatory Element Model Explanations), einem neuronalen Netzwerk, das in‑silico das Potenzial von CRISPR‑Gen‑Modifikationen vorhersagt.

Geschichte von CRISPR Therapeutics

Nachdem das Potenzial von CRISPR, zuerst zur Behandlung genetischer Krankheiten eingesetzt zu werden, korrekt erkannt wurde, konzentriert sich CRISPR Therapeutics seit seiner Gründung im Jahr 2013 auf dieses Thema.

Das Unternehmen entschied sich, ausschließlich CRISPR‑Cas9 zu verwenden, im Gegensatz zu einigen Wettbewerbern, insbesondere den Unternehmen von Jennifer Doudna (Mitentdeckerin von CRISPR), die ebenfalls leicht unterschiedliche Systeme wie CRISPR‑Cas12a verfolgten. Letztlich erwies sich dies als die richtige Strategie, wobei CRISPR Therapeutics am schnellsten die FDA‑Zulassung für seine erste Therapie im Jahr 2023 erhielt.

Nur 10 Jahre zwischen der Gründung des Unternehmens und der ersten Zulassung sind im Biotechnologiebereich recht schnell und rekordverdächtig für eine solch neuartige Technologie.

Ein entscheidender Faktor war die Partnerschaft mit dem etablierteren Biotech-Unternehmen Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), das selbst Spezialist für seltene Krankheiten ist, zunächst mit Fokus auf zystische Fibrose und nun diversifiziert.

CRISPR Therapeutics Blutkrankheiten‑Therapie

Das ursprüngliche Ziel von CRISPR Therapeutics war die Heilung der Blutkrankheit Sichelzellanämie (SCD). Sie wird durch eine genetische Mutation verursacht, die abnormales Hämoglobin bildet, das Sauerstoffprotein in den roten Blutkörperchen.

Infolgedessen haben die roten Zellen eine sichelartige Form und neigen dazu, in Blutgefäßen stecken zu bleiben, was zu reduziertem Blutfluss und Verstopfungen führt. Solche Verstopfungen können extreme Schmerzen, Schwellungen, Sehprobleme und Infektionsanfälligkeit verursachen.

Quelle: Wikipedia

CRISPRs Lösung für SCD besteht darin, den genetischen Code der Stammzellen, die die Blutkörperchen des Patienten produzieren, zu verändern. Bei diesem „ex‑vivo“-Ansatz werden die im Labor modifizierten Stammzellen anschließend in den Patienten zurückinjiziert, anstatt sie direkt zu modifizieren.

Sie verwenden CRISPR‑Gen‑Editierung, um einige dieser Stammzellen zu modifizieren und das defekte Hämoglobin durch fetales Hämoglobin (HbF) zu ersetzen, das natürlich bei allen Menschen vor der Geburt vorkommt und eine höhere Sauerstoffaffinität als erwachsenes Hämoglobin aufweist.

Die gleiche Methode kann zur Heilung einer anderen Blutkrankheit, der Beta‑Thalassämie, eingesetzt werden. Diese Krankheit entsteht, weil dem Patienten nicht genug Hämoglobin zur Verfügung steht. Das Hinzufügen von ausreichend HbF kann dieses Problem ebenfalls lösen.

Quelle: Healthline

FDA‑Zulassung und Kommerzialisierung

Die Therapie für SCD wurde 2023 zugelassen und unter dem Markennamen CASGEVY sowie dem technischen Namen exa‑cel kommerzialisiert.

Sie deckt einen adressierbaren Markt von 60.000 Patienten in den Regionen ab, in denen sie zugelassen ist (einschließlich USA und EU), und stellt damit die erste glaubwürdige Chance dar, diese beiden Krankheiten zu eradizieren.

Weitere Zulassungen werden in den Nahost‑Märkten erwartet (weitere 23.000 potenzielle Patienten allein in Bahrain und Saudi-Arabien) sowie mehr Verkäufe aus Nicht‑USA‑Märkten. Zur Unterstützung dessen hat das Unternehmen die Erweiterung seiner Produktionskapazität organisiert, mit einer Vereinbarung mit dem Arzneimittelhersteller Lonza.

Die Exa‑cel / CASGEVY‑Behandlung führte dazu, dass 94,2 % der Beta‑Thalassämie‑Patienten transfusionsunabhängig wurden und 97,4 % der Sichelzellanämie‑Patienten, eine noch beeindruckendere Zahl, da dies die erste Behandlung ist, die die Krankheit zuverlässig heilt, anstatt nur die Symptome zu behandeln.

Pipeline von CRISPR Therapeutics

Neben der ex‑vivo‑Blutkrankheits‑Therapie arbeitet CRISPR Therapeutics an weiteren Anwendungen der CRISPR‑Technologie. Langfristig sollte dies das Unternehmen zu einem Experten in dieser Technologie mit diversifizierten Märkten machen.

In‑vivo‑Gen‑Editierung

Ein wichtiger Schritt wird sein, die In‑vivo‑Gen‑Editierung für Blutkrankheiten zu testen, was die Behandlung viel kostengünstiger, für die Patienten besser verträglich und insgesamt effizienter machen sollte, indem die Stammzellen direkt im Knochenmark modifiziert werden. Gleichzeitig würde der Bedarf an umfangreichen Produktionsanlagen, die die modifizierten Zellen im Labor kultivieren, entfallen, da die Gen‑Modifikation direkt im Körper stattfinden würde.

Quelle: Research Gate

Der bevorzugte Ansatz von CRISPR Therapeutics für diese In‑vivo‑Strategie ist die Verwendung von Lipid‑Nanopartikeln (LNP), ähnlich denen, die für mRNA‑Impfstoffe verwendet werden. Die Studien an Primatenmodellen laufen noch, und diese Methode könnte letztlich über 400.000 Patienten weltweit erreichen, da sie auch andere Blutstörungen adressieren könnte.

Sobald sie für die Blutkrankheits‑Therapien gemeistert ist, könnte der Fortschritt in der In‑vivo‑Gen‑Editierung auf andere Therapieformen übertragen werden.

Insbesondere kardiovaskuläre Erkrankungen und andere seltene Krankheiten stehen im Fokus des Unternehmens, mit insgesamt 6 verschiedenen Molekülen/Therapien in unterschiedlichen Entwicklungsstadien der F&E‑Pipeline.

Zu den potenziell durch diese experimentellen Therapien adressierten Krankheiten gehören atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen (ASCVD), mit bis zu 4 Millionen Menschen in den USA und Europa, die an genetischen Dyslipidämien leiden, und insgesamt 14 Millionen Hochrisikopatienten.

In diesem Fall bestünde das Konzept darin, die Gene der Leberzellen zu editieren, sodass sie Cholesterin- und Triglyceridspiegel senken können, die Grundursache von ASCVD.

Seltene Krankheiten

CRISPR Therapeutics plant, auf weitere bedeutende seltene Krankheiten zu expandieren, wie Muskeldystrophien (Duchenne‑Muskeldystrophie – DMD & Myotonische Dystrophie Typ I – DM1) und zystische Fibrose.

Diese Krankheiten sind gute Ziele für das Unternehmen, da sie bislang unheilbar sind und durch eine einzelne Genstörung verursacht werden. Sie betreffen insgesamt viele Menschen, selbst wenn sie noch „seltene Krankheiten“ sind:

  • 20.000 Kinder werden jährlich mit DMD geboren.
  • 25 Kinder pro 10.000 für DM1.
  • 40.000 Kinder und Erwachsene leben allein in den Vereinigten Staaten mit zystischer Fibrose.

Diese Programme befinden sich jedoch noch relativ in einem frühen Stadium und werden wahrscheinlich Investoren des Unternehmens erst in vielen Jahren beeinflussen.

Krebstherapien

Um Krebs zu bekämpfen, kann eine Methode namens CAR‑T eingesetzt werden. Sie besteht darin, Lymphozyten (weiße Blutkörperchen des Immunsystems) genetisch zu modifizieren, sodass sie Krebszellen erkennen und zerstören. Sie ist Teil des größeren Feldes der „Präzisionstherapie“, das als 4 Mrd. $‑Chance prognostiziert wird.

Diese Methode erfordert komplexe Gen‑Editierung, wobei die Lymphozyten häufig mit 4‑5 zusätzlichen Genen für eine Therapie bearbeitet werden müssen.

CRISPR Therapeutics verfolgt drei verschiedene CAR‑T‑Programme. Die anvisierten Krebsarten sind sehr vielfältig, von Blutkrebs bis zu Krebsarten der Niere, Leber usw.

Krebstherapien sind ein sehr wettbewerbsintensiver Markt, aber die Expertise von CRISPR in der Gen‑Editierung könnte ihr einen Vorsprung bei der Verbesserung standardmäßiger CAR‑T‑Therapien verschaffen, insbesondere bei Krebsarten, die gegenüber aktuellen Behandlungen resistent sind.

Diabetes‑Therapie

Dies ist bei weitem der größte Markt, den CRISPR Therapeutics betrachtet, und zudem potenziell der lukrativste.

Die Idee wäre, die Pankreaszellen so zu modifizieren, dass sie Insulin produzieren können, ohne vom Immunsystem zerstört zu werden (die Grundursache von Typ‑1‑Diabetes).

CRISPR strebt zunächst an, dies zu erreichen, indem die modifizierten Zellen in ein medizinisches Gerät eingesetzt werden, das beim Patienten implantiert wird und eine künstliche Bauchspeicheldrüse aus den eigenen Zellen des Patienten erzeugt. Dieses Verfahren befindet sich derzeit in Phase 1 der klinischen Studien.

Eine weitere Strategie für eine gerätefreie Heilung würde eine andere Art der genetischen Engineering nutzen, um das Immunsystem vollständig zu umgehen.

Dieses Protokoll wurde zunächst gemeinsam von Vertex Pharmaceuticals entwickelt, aber seitdem hat Vertex beschlossen, dieses Projekt allein von CRISPR durchführen zu lassen. Derzeit verfügt das Unternehmen über zwei vollständig im Besitz befindliche potenzielle Diabetes‑Therapien und eine frühere Zusammenarbeit mit Vertex.

Dennoch brachte diese Zusammenarbeit 2023 130 Mio. $ an Voraus- und Meilensteinzahlungen ein, wobei weitere 160 Mio. $ an potenziellen Einnahmen für zusätzliche Forschungs‑ und Entwicklungsmeilensteine verbleiben. Sollte die Therapie später zugelassen werden, würde CRISPR zudem Lizenzgebühren für das zukünftige Produkt erhalten.

Ein Grund für den Rückzug von Vertex aus dem Deal im Januar 2024 könnte sein, dass es sein eigenes, vollständig im Besitz befindliches VX‑264‑Programm bevorzugt, das ein Schutzgerät verwendet, das die Notwendigkeit einer immunsuppressiven Therapie durch Gen‑Editierung oder andere Mittel eliminiert.

Gen‑Editierungs‑Technologie

Neben der Entwicklung von Therapien arbeitet CRISPR Therapeutics auch an neuen geistigen Eigentumsrechten im Bereich der Gen‑Editierung. Dazu gehören die Lipid‑Nanopartikel (LNP) für die Lieferung von Gen‑Editierungen an Leberzellen und andere Organe für die zuvor erwähnten In‑vivo‑Therapien.

Dies umfasst außerdem CRISPR‑X, ein verbessertes CRISPR‑Cas9‑System, das sich auf das Editieren von Genen (mehr als deren Ersatz) konzentriert, einschließlich für nicht‑virale DNA‑Lieferungen und All‑RNA‑Systeme.

Fazit

CRISPR Therapeutics hat sich (nach Maßstäben der Biotech‑Branche) schnell von einem ambitionierten Startup mit einer interessanten Technologie, gegründet und geleitet von einer Nobelpreis‑gekrönten Wissenschaftlerin, zu einem bewährten Entwickler innovativer Therapien für zuvor tödliche und unheilbare Krankheiten entwickelt.

In diesem Kontext ist die Zulassung von CASGEVY für Blutkrankheiten wahrscheinlich ein erster Schritt, bevor weitere Erfolge bei anderen genetischen Krankheiten erzielt werden, was dem Unternehmen trotz seines enormen F&E‑Budgets Gewinne bringen würde.

Investoren werden jedoch voraussichtlich nur dann stark profitieren, wenn das Unternehmen in anderen Märkten, zum Beispiel Diabetes, Krebsbehandlung oder den Ursachen kardiovaskulärer Erkrankungen, einen ernsthaften Durchbruch erzielt.

In all seinen zukünftigen Programmen wird die Geschwindigkeit, mit der CRISPR Therapeutics seine neue Behandlung auf den Markt bringen kann, ein entscheidender Faktor sein. Besonders da andere Unternehmen ebenfalls ähnliche Ziele verfolgen; insbesondere Jennifer Doudnas Editas Medicine (EDIT ), das einen Wechsel zur In‑vivo‑Editierung vollziehen musste nach dem „Rennsieger“-Erfolg von CRISPR Therapeutics bei der Zulassung der ex‑vivo‑Therapie für SCD und Beta‑Thalassämie.

Neueste Informationen zu CRISPR Therapeutics

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Jonathan ist ein ehemaliger Biochemiker-Forscher, der in der genetischen Analyse und klinischen Studien tätig war. Er ist jetzt ein Börsenanalyst und Finanzautor mit Fokus auf Innovation, Marktzyklen und Geopolitik in seiner Publikation The Eurasian Century.