CRISPR Therapeutics (CRSP): Maßgeschneiderte genetische Ingenieure

Endlich, nützliches Gen-Editing

Das Leben jedes Organismus wird von seinem genetischen Code gesteuert, der die “Anleitung” für den Bau der Proteine enthält, die alle biologischen Funktionen ausführen. Daher kann jede genetische Anomalie tödlich sein oder zu behindernden Krankheiten führen.

Dies ist der Grund, warum Ärzte und Wissenschaftler seit ihrer Entdeckung nach Möglichkeiten suchen, Gene zu bearbeiten.

Das Problem, das den meisten Fortschritt blockierte, ist, dass unser genetisches Material sehr komplex ist und innerhalb des Zellkerns gesperrt ist. Und dass die meisten betroffenen Gewebe genetisch verändert werden müssten, damit die Symptome verschwinden.

Bis vor kurzem musste jede genetische Veränderung auf relativ grobe Weise durchgeführt werden, mit wenig Kontrolle über die Position des neu eingefügten Gens, was viele Nebenwirkungen verursachte. Dies würde auch nicht ausreichen, wenn eine Behandlung die Reparatur eines defekten Gens erfordern würde.

All dies hat sich mit der Entdeckung von CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) im Jahr 2012 geändert, einem Mechanismus, mit dem einige Bakterien präzise und kontrollierte Genbearbeitung durchführen können.

Diese Entdeckung würde schnell die gesamte Biotechnologie revolutionieren und erhielt 2020 den Nobelpreis für Chemie, eine bemerkenswert kurze Zeit nach ihrer Entdeckung im Vergleich zum Durchschnitt der meisten Nobelpreise.

Quelle: Nobelpreis

Eine der beiden Frauen, die diesen Nobelpreis erhielten, Emmanuelle Charpentier, gründete das Unternehmen, das die Technologie kommerzialisiert, und wurde zum ersten Unternehmen, das eine CRISPR-Genbearbeitungstherapie von der FDA genehmigt bekam: CRISPR Therapeutics.

Was ist CRISPR?

CRISPR-Cas9, das CRISPR-System, das den Nobelpreis erhielt, ermöglicht es uns, Gene gezielt zu “bearbeiten”, indem es einen spezifischen Punkt des Genoms identifiziert, der durch die genetische Sequenz von Interesse ersetzt werden soll.

CRISPR kann auf verschiedene Weise verwendet werden, um ein bereits vorhandenes Gen zu unterbrechen, eine spezifische Sequenz zu löschen oder die richtige genetische Sequenz zu bearbeiten oder einzufügen.

Quelle: CRISPR Therapeutics

In jedem Fall wird die Genbearbeitung nur in einem bestimmten Abschnitt des gesamten Genoms in völlig vorhersehbarer Weise durchgeführt. Dies ist wichtig, da undichte Geninsertion mit großen Problemen in Verbindung gebracht wurde, insbesondere mit Krebsrisiken, was ihre therapeutische Verwendung schwierig und umstritten macht.

Darüber hinaus ist der CRISPR-basierte Genmodifizierungsprozess für die Zielzellen größtenteils harmlos, wodurch die Toxizität der Behandlung im Vergleich zu früheren Methoden um eine Größenordnung reduziert wird.

Zukunft von CRISPR

CRISPR wird derzeit für viele Anwendungen untersucht, von denen die fortschrittlichsten und wichtigsten wahrscheinlich die Behandlung unheilbarer genetischer Krankheiten sowie Krebs sind. Dies ist wichtig, da seltene Krankheiten, die zu 72 % genetische Ursachen haben, einige der schwer zu heilenden Krankheiten waren.

CRISPR könnte auch verwendet werden, um neue Methoden zu entwickeln, um mit Plastikverschmutzung umzugehen, organische Düngelösungen zu erstellen, Fleischersatz, sichere GVO usw.

Langfristig wird die CRISPR-Technologie wahrscheinlich stark von Fortschritten in der KI unterstützt.

Beispielsweise sahen wir 2024 die Veröffentlichung von ” OpenCRISPR-1“, einem Open-Source-Tool zum Entwurf besserer CRISPR-Systeme oder CREME (Cis-Regulatory Element Model Explanations), einem neuronalen Netzwerk, um das Potenzial von CRISPR-Genmodifikationen vorherzusagen.

Unternehmensgeschichte von CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics hat von Anfang an, 2013, das Potenzial von CRISPR erkannt, um es zuerst bei der Behandlung genetischer Krankheiten einzusetzen.

Das Unternehmen entschied sich, ausschließlich CRISPR-Cas9 zu verwenden, im Gegensatz zu einigen seiner Wettbewerber, insbesondere den Unternehmen von Jennifer Doudna, die auch slightly unterschiedliche Systeme wie CRISPR-Cas12a verfolgten. Letztendlich erwies sich dies als die richtige Strategie, da CRISPR Therapeutics sich als das schnellste Unternehmen erwies, das 2023 die erste CRISPR-Genbearbeitungstherapie von der FDA genehmigt bekam.

Nur 10 Jahre zwischen der Gründung des Unternehmens und der ersten Genehmigung sind ziemlich schnell in der Biotechnologie und rekordverdächtig für eine so neue Technologie.

Ein wichtiger Faktor war die Partnerschaft mit dem etablierteren Biotech-Unternehmen Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), das selbst auf seltene Krankheiten spezialisiert ist, mit einem anfänglichen Fokus auf Mukoviszidose und jetzt diversifiziert.

CRISPR-Therapeutika-Blutkrankheiten-Therapie

Das ursprüngliche Ziel von CRISPR Therapeutics war es, die Blutkrankheit Sichelzellanämie (SCD) zu heilen. Sie wird durch eine genetische Mutation verursacht, die abnormalen Hämoglobin bildet, das Oxygenprotein in den roten Blutzellen.

Als Ergebnis sind die roten Blutzellen wie Sicheln geformt und neigen dazu, in den Blutgefäßen steckenzubleiben, was zu einer verringerten Blutzufuhr und Verstopfung führt. Eine solche Verstopfung kann zu extremen Schmerzen, Schwellungen, Sehproblemen und Infektionsanfälligkeit führen.

Quelle: Wikipedia

CRISPRs Lösung für SCD besteht darin, den genetischen Code der Stammzellen zu ändern, die die Blutzellen des Patienten produzieren. Bei diesem “ex-vivo”-Ansatz werden die Stammzellen im Labor modifiziert und dann in den Patienten injiziert, anstatt direkt modifiziert zu werden.

Sie verwenden CRISPR-Genbearbeitung, um einige dieser Stammzellen zu modifizieren und das defizitäre Hämoglobin durch fetales Hämoglobin (HbF) zu ersetzen, das natürlicherweise in allen Menschen vor der Geburt vorhanden ist und eine höhere Affinität für Sauerstoff als adultes Hämoglobin hat.

Die gleiche Methode kann verwendet werden, um eine andere Blutkrankheit, die beta-Thalassämie, zu heilen. Diese Krankheit wird verursacht, weil der Patient nicht genug Hämoglobin hat. Das Hinzufügen von ausreichend HbF kann dieses Problem auch lösen.

Quelle: Healthline

Zulassung durch die FDA und Vermarktung

Die Therapie für SCD wurde 2023 genehmigt und unter dem Markennamen CASGEVY und dem technischen Namen exa-cel vermarktet.

Sie deckt einen adressierbaren Markt von 60.000 Patienten in den Gebieten ab, in denen sie genehmigt ist (einschließlich der USA und der EU), und bietet damit die erste glaubwürdige Chance, diese beiden Krankheiten auszurotten.

Weitere Genehmigungen werden in den Märkten des Nahen Ostens erwartet (ein weiterer 23.000 potenzieller Patienten in nur Bahrain und Saudi-Arabien), und es gibt weitere Verkäufe aus Nicht-US-Märkten. Um dies zu unterstützen, hat das Unternehmen die Expansion seiner Produktionskapazitäten organisiert, mit einer Vereinbarung mit dem Arzneimittelhersteller Lonza.

Quelle: CRISPR Therapeutics

Die Behandlung mit Exa-cel / CASGEVY führte zu 94,2 % der Patienten mit beta-Thalassämie, die von der Transfusion unabhängig wurden, und 97,4 % der Patienten mit Sichelzellanämie, eine Zahl, die noch beeindruckender ist, da dies die erste Behandlung ist, die die Krankheit zuverlässig heilt, anstatt nur mit den Symptomen umzugehen.

Produktionspipeline von CRISPR Therapeutics

Neben der ex-vivo-Blutkrankheiten-Therapie arbeitet CRISPR Therapeutics an weiteren Anwendungen der CRISPR-Technologie. Langfristig sollte dies das Unternehmen zu einem Experten in der Technologie mit diversifizierten Märkten machen.

Quelle: CRISPR Therapeutics

In-vivo-Genbearbeitung

Ein wichtiger Schritt wird die Erprobung der in-vivo-Genbearbeitung für Blutkrankheiten sein, die die Behandlung viel weniger teuer, verträglicher für die Patienten und insgesamt effizienter machen sollte, indem die Stammzellen direkt im Knochenmark modifiziert werden. Dies würde auch die Notwendigkeit umfangreicher Produktionsanlagen, die im Labor modifizierte Zellen kultivieren, beseitigen, da die Genmodifikation direkt im Körper erfolgen würde.

Quelle: Research Gate

CRISPR Therapeutics bevorzugt für diese in-vivo-Strategie den Einsatz von Lipid-Nanopartikeln (LNP), ähnlich wie bei mRNA-Impfstoffen. Die Studien an Primaten-Modellen sind im Gange, und diese Methode könnte letztendlich 400.000+ Patienten weltweit erreichen, da sie andere Blutstörungen ansprechen könnte.

Sobald die in-vivo-Genbearbeitung für Blutkrankheiten beherrscht ist, kann der Fortschritt in der in-vivo-Genbearbeitung auf andere Arten von Behandlungen übertragen werden.

Insbesondere Herz-Kreislauf-Erkrankungen und andere seltene Krankheiten sind der Schwerpunkt des Unternehmens, mit insgesamt 6 verschiedenen Molekülen/Therapien in verschiedenen Entwicklungsstadien in der Forschungs- und Entwicklungs-Pipeline.

Quelle: CRISPR Therapeutics

Unter den Krankheiten, die durch diese experimentellen Therapien behandelt werden könnten, sind atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD), mit bis zu 4 Millionen Menschen in den USA und Europa, die genetische Dyslipidämie haben, und 14 Millionen Hochrisikopatienten insgesamt.

In diesem Fall würde die Idee darin bestehen, die Gene von Leberzellen so zu bearbeiten, dass sie Cholesterin und Triglyceride reduzieren können, die Ursache von ASCVD.

Quelle: CRISPR Therapeutics

Seltene Krankheiten

CRISPR Therapeutics plant, sich auf andere große seltene Krankheiten wie Muskeldystrophien (Duchenne-Muskeldystrophie – DMD und Myotone Dystrophie Typ I – DM1) und Mukoviszidose auszudehnen.

Diese Krankheiten sind gute Ziele für das Unternehmen, da sie bisher unheilbar sind und durch eine einzelne genetische Dysfunktion verursacht werden. Sie betreffen auch insgesamt viele Menschen, obwohl sie immer noch “seltene Krankheiten” sind:

• 20.000 Kinder werden jedes Jahr mit DMD geboren.
• 25 Kinder pro 10.000 für DM1.
• 40.000 Kinder und Erwachsene leiden in den USA allein an Mukoviszidose.

Diese Programme sind jedoch relativ in den frühen Stadien und werden wahrscheinlich erst in vielen Jahren Auswirkungen auf die Investoren haben.

Krebstherapien

Um Krebs zu bekämpfen, kann eine Methode namens CAR-T eingesetzt werden. Sie besteht darin, Lymphozyten (weiße Zellen, die Teil des Immunsystems sind) genetisch so zu modifizieren, dass sie Krebszellen erkennen und zerstören. Sie ist Teil des größeren “Präzisions-Therapie”-Felds, das als 4-Billionen-Dollar-Chance vorhergesagt wird.

Quelle: Leukämie- und Lymphom-Verein

Diese Methode erfordert komplexe Genbearbeitung, wobei die Lymphozytenzellen oft mit 4-5 verschiedenen zusätzlichen Genen für eine Therapie bearbeitet werden müssen.

CRISPR Therapeutics verfolgt 3 verschiedene CAR-T-Programme. Die Zielkrebsarten sind sehr vielfältig, von Blutkrebs bis hin zu Krebsarten der Niere, Leber usw.

Quelle: CRISPR Therapeutics

Krebstherapien sind ein sehr wettbewerbsintensiver Markt, aber die Expertise von CRISPR in der Genbearbeitung könnte ihm einen Vorteil bei der Verbesserung der Standard-CAR-T-Therapien verschaffen, insbesondere für Krebsarten, die resistent gegen aktuelle Behandlungen sind.

Diabetes-Therapie

Dies ist der größte Markt, den CRISPR Therapeutics in Betracht zieht, und auch der potenziell lukrativste.

Die Idee wäre, Bauchspeicheldrüsenzellen so zu modifizieren, dass sie Insulin produzieren können, ohne von dem Immunsystem zerstört zu werden (die Ursache von Typ-1-Diabetes).

CRISPR Therapeutics plant, dies zunächst zu erreichen, indem die modifizierten Zellen in einem medizinischen Gerät platziert werden, das in den Patienten implantiert wird, und so eine künstliche Bauchspeicheldrüse aus den Zellen des Patienten schafft. Dieses Verfahren befindet sich derzeit in der Phase-1-Studie.

Quelle: CRISPR Therapeutics

Eine weitere Strategie für eine gerätefreie Heilung würde eine andere Art der genetischen Ingenieure verwenden, um das Immunsystem vollständig zu vermeiden.

Dieses Protokoll wurde ursprünglich gemeinsam von Vertex Pharmaceuticals entwickelt, aber seitdem hat Vertex entschieden, CRISPR dieses Projekt alleine durchführen zu lassen. CRISPR Therapeutics hat derzeit also 2 vollständig eigene Diabetes-Therapien und eine gemeinsame Zusammenarbeit mit Vertex.

Quelle: CRISPR Therapeutics

Trotzdem brachte diese Zusammenarbeit 130 Mio. US-Dollar an vorläufigen und Meilenstein-Zahlungen im Jahr 2023, mit 160 Mio. US-Dollar an potenziellen Einnahmen für weitere Forschungs- und Entwicklungsmeilensteine. Später, wenn die Therapie genehmigt wird, würde CRISPR auch Lizenzgebühren auf das zukünftige Produkt erhalten.

Ein Grund für Vertex’ Rückzug aus dem Deal im Januar 2024 könnte sein, dass es sein eigenes vollständig eigenes VX-264-Programm bevorzugen möchte, das ein Schutzgerät verwendet, das die Notwendigkeit einer immununterdrückenden Therapie durch Genbearbeitung oder andere Mittel beseitigen würde.

Genbearbeitungstechnologie

Neben der Entwicklung von Therapien arbeitet CRISPR Therapeutics auch an neuen geistigen Eigentümern im Bereich der Genbearbeitung. Dazu gehören die Lipid-Nanopartikel (LNP) für die Zustellung von Geneditionen zu Leberzellen und anderen Organen für in-vivo-Therapien, die zuvor erwähnt wurden.

Dies umfasst auch CRISPR-X, ein verbessertes CRISPR-Cas9-System, das auf die Bearbeitung von Genen (mehr als deren Ersetzung) ausgerichtet ist, einschließlich nicht-viraler DNA-Zustellung und aller RNA-Systeme.

Zusammenfassung

CRISPR Therapeutics ist schnell (nach Branchenstandards) von einem ambitionierten Start-up mit einer interessanten Technologie, das von einem Nobelpreisträger gegründet und geleitet wird, zu einem etablierten Entwickler innovativer Therapien für zuvor tödliche und unheilbare Krankheiten gewachsen.

In diesem Zusammenhang ist die Zulassung von CASGEVY für Blutkrankheiten wahrscheinlich der erste Schritt, bevor weitere Erfolge bei anderen genetischen Krankheiten folgen, die dem Unternehmen Gewinne bringen, trotz seines massiven Forschungs- und Entwicklungs-Budgets.

Investoren werden jedoch wahrscheinlich nur dann stark von diesem Unternehmen profitieren, wenn es einen ernsthaften Durchbruch in anderen Märkten wie Diabetes, Krebsbehandlung oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen erzielt.

Bei all seinen zukünftigen Programmen wird die Geschwindigkeit, mit der CRISPR Therapeutics seine neuen Behandlungen auf den Markt bringen kann, ein entscheidender Faktor sein. Insbesondere, da andere Unternehmen ähnliche Ziele verfolgen, insbesondere Jennifer Doudnas Editas Medicine (EDIT ), das zu einer Umorientierung auf in-vivo-Bearbeitung gezwungen wurde, nachdem CRISPR Therapeutics den “Wettlauf” zur Zulassung von ex-vivo-SCD- und beta-Thalassämie-Therapien “gewonnen” hatte.

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