CRISPRi-inspiriertes virtuelles Labor „CREME“, das die Schwelle für große Durchbrüche senken soll

Die CRISPR-Revolution

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) ist ein kürzlich entdecktes Werkzeug für die Genbearbeitung. Es ermöglicht sehr präzise und gezielte Gen‑Editierung, und seine Entdecker haben den 2020 Nobelpreis gewonnen, eine Geschichte, die wir in „Investieren in Nobelpreis‑Erfolge – CRISPR für präzises Gen‑Engineering“ untersucht haben.

Quelle: Lab Associates

Das zunächst entdeckte CRISPR‑System war CRISPR‑Cas9, und seitdem wurden viele modifizierte CRISPR‑Systeme entdeckt oder entwickelt. Mehr über die technischen Details von CRISPR können Sie in unserem Artikel „What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?“ nachlesen.

CRISPR steht an vorderster Front der Genomrevolution, wobei die ersten damit entwickelten Gentherapien jetzt für Bluterkrankungen zugelassen wurden, ein Thema, das wir ausführlich in „Sickle Cell Disease Gene Therapies Approved by FDA Highlighting Potential of CRISPR/Cas9 Technologies“ behandelt haben.

Seit seiner Entdeckung war es eine mühsame Aufgabe, herauszufinden, wie man CRISPR nutzt, um ein bestimmtes Gen oder eine DNA‑Sequenz zu verändern, was viel Fachwissen und manuelle Arbeit erforderte. Das könnte sich jedoch dank der raschen Entwicklung von KI‑Tools ändern.

CRISPR & KI

Der erste Schritt zur Verknüpfung von KI mit CRISPR‑Technologie wurde vor einigen Monaten unternommen, mit „OpenCRISPR-1“, einer Open‑Source‑KI, die ein maßgeschneidertes CRISPR‑System für spezifische Situationen entwerfen soll (folgen Sie dem Link zu unserem zugehörigen Artikel).

Jetzt erfolgt ein neuer Schritt mit CREME (Cis‑Regulatory Element Model Explanations). CREME kann in‑silico durch Tausende, ja hunderttausende möglicher Mutationen navigieren und ihr therapeutisches Potenzial beurteilen.

Diese Forschung wurde am Simons Center for Quantitative Biology des Cold Spring Harbor Laboratory in New York von Shushan Toneyan & Peter K. Koo durchgeführt und in *Nature Genetics* unter dem Titel „Interpreting cis-regulatory interactions from large-scale deep neural networks“ veröffentlicht.

Peter Koo – Quelle: CSHL

Skalierung von CRISPRi

Was das CREME‑KI‑System tut, ist eine virtuelle Version von CRISPi, also CRISPR‑Interferenz.

CRISPRi ist eine Methode, um auf Abruf bestimmte Gene mithilfe der CRISPR‑Technologie herunterzuregulieren, indem man damit etwas Ähnliches wie RNAi‑Methoden (RNA‑Interferenz) erzeugt.

Theoretisch kann CRISPRi sehr wertvolle Einblicke in Genfunktionen und deren Zusammenhang mit zellulärer Signalgebung, Stoffwechselwegen, Hormon‑ und Immunantworten usw. liefern.

In der Praxis ist CRISPRi kosten- und zeitintensiv, was seine Anwendung im realen Leben einschränkt. Deshalb entstand die Idee, CRISPRi zunächst mittels KI zu simulieren, bevor entschieden wird, welche Ansätze es wert sind, weiterverfolgt zu werden.

CREME ermöglicht Wissenschaftlern, ähnliche Änderungen in einem virtuellen Genom vorzunehmen und sagt deren Auswirkungen auf die Genaktivität voraus. Mit anderen Worten, es ist fast wie eine KI‑Version von CRISPRi.

„In der Realität ist CRISPRi unglaublich schwierig im Labor durchzuführen. Und man ist durch die Anzahl der Perturbationen und den Umfang begrenzt.

Aber da wir alle unsere Perturbationen [virtuell] durchführen, können wir die Grenzen verschieben. Und das Ausmaß der von uns durchgeführten Experimente ist beispiellos – hunderttausende Perturbations‑Experimente.“

Peter Koo – Assistenzprofessor am Cold Spring Harbor Laboratory.

Genom im großen Maßstab verstehen

Es gibt mindestens Millionen von Mutationen, die für die Forschung in Genetik und Genomik von Interesse sein können. Das ist also sehr ähnlich wie die Suche nach einer Nadel im Heuhaufen.

Und trotz Fortschritten bei der Genomsequenzierung, Multi‑Omics und Laborautomatisierung ist das Testen potenzieller Ideen einzeln immer noch zu zeitaufwendig.

CREME verwandelt diesen Prozess stattdessen in tausende virtuelle Experimente mit einem Klick. Dies kann genutzt werden, um Schlüsselregionen des Genoms zu identifizieren und zu verstehen.

Synergie von KI

Ein wachsender Trend bei der Nutzung von KI für Grundlagenforschung besteht darin, mehrere hochspezialisierte KIs in einem Forschungsprojekt zu kombinieren.

Das liegt daran, dass jede KI in der Regel nur für eine spezifische Aufgabe konzipiert ist. Die Ausgabe einer KI kann zur Eingabe einer anderen KI werden, um weitere Erkenntnisse mit ultrahoher Geschwindigkeit zu gewinnen.

In dieser Forschung kombinierten sie CREME mit einem anderen KI‑Tool, Enformer, einer Google‑KI, die vorhersagen kann, wie DNA‑Sequenzen die Genexpression beeinflussen.

Die Kombination der beiden KIs ermöglichte dem Team von Peter Koo, eine Reihe genetischer Regeln aufzudecken, die Enformer beim Analysieren des Genoms erlernt hatte.

Dies ist eine wichtige Entdeckung, da in der Praxis viele KIs sozusagen eine „Black‑Box“ sind, ohne klare Angabe, wie das Deep‑Learning‑Neuronale Netzwerk zu seinen Schlussfolgerungen gelangt.

Dies könnte auch dazu beitragen, RNAi‑ und CRISPRi‑Techniken präziser zu machen:

„Das Verständnis der Regeln der Genregulation gibt Ihnen mehr Optionen, die Genexpressionsniveaus präzise und vorhersehbar zu steuern,“

Peter Koo – Assistenzprofessor am Cold Spring Harbor Laboratory.

Insgesamt werden diese neuen KI‑Tools wahrscheinlich neue therapeutische Ziele liefern und zu einem besseren Gesamtverständnis darüber beitragen, wie das Genom funktioniert.

Kein Labor nötig?

Ein weiterer Effekt dieser digitalen Werkzeuge ist, dass sie Forschern, die keinen Zugang zu Einrichtungen für fortgeschrittene genetische Labore haben, ermöglichen, zu neuen Erkenntnissen beizutragen.

Nicht alle besten Köpfe in Biologie und Medizin haben zwangsläufig Zugang zu Millionen‑Dollar‑Budgets und hochmodernen Laboren. Aus der Geschichte der Wissenschaft wissen wir auch, dass manchmal die transformativsten Ideen außerhalb des Mainstreams entstehen.

So nicht nur KI‑Tools wie CREME können Forschern, die derzeit mit CRISPR und anderen genomischen Transformationswerkzeugen arbeiten, helfen, sondern sie könnten auch andere Wissenschaftler mit frischen Ideen befähigen, insbesondere in nicht‑westlichen Forschungseinrichtungen, die weniger gut finanziert sind.

Zum Beispiel könnten wir CRISPR und CRISPRi stärker im Bereich Landwirtschaft oder synthetische Biologie eingesetzt sehen.

In CRISPR investieren

Mit der Zulassung der ersten mit CRISPR entwickelten Gentherapie lag der Fokus von CRISPR‑Investitionen bisher auf seltenen Krankheiten und Gentherapien.

Doch die Technologie ist weitaus vielseitiger, mit Potenzial in der Krebstherapie, bei Stoffwechselerkrankungen, dem Altern, der Landwirtschaft, synthetischer Biologie usw.

Sie können in CRISPR‑Unternehmen über zahlreiche Broker investieren, und Sie finden hier, auf securities.io, unsere Empfehlungen für die besten Broker in den USA, Kanada, Australien, dem Vereinigten Königreich, sowie vielen anderen Ländern.

Wenn Sie nicht ausschließlich an CRISPR‑Unternehmen interessiert sind, können Sie auch Biotech‑ETFs wie WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO) (WT ), VanEck Biotech ETF (BBH) oder First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT) in Betracht ziehen, die eine diversifiziertere Beteiligung ermöglichen, um vom wachsenden Biotech‑Sektor zu profitieren.

Oder lesen Sie unseren Artikel über die „Top 5 CRISPR Companies To Invest In“.

CRISPR-Unternehmen

1. CRISPR Therapeutics

Was CRISPR Therapeutics (CRSP ) auszeichnet, ist das All‑Star‑Gründerteam, darunter Dr. Emmanuelle Charpentier, deren bahnbrechende Forschung die Schlüsselmechanismen der CRISPR‑Cas9‑Technologie aufdeckte und die Grundlage für die Nutzung von CRISPR‑Cas9 als vielseitiges und präzises Gen‑Editierungswerkzeug legte. Zahlreiche Auszeichnungen haben ihre Arbeit gewürdigt, darunter der Breakthrough Prize in Life Science.

CRISPR Therapeutics entwickelt eine effiziente und vielseitige CRISPR/Cas9‑Gen‑Editierungsplattform für Therapien zur Behandlung von Hämoglobinopathien, Krebs, Diabetes und anderen Krankheiten.

Die erste Therapie, die sie vorantrieben, richtete sich gegen die Bluterkrankungen β‑Thalassämie und Sichelzellanämie.

Sie wurden nun unter dem Handelsnamen Casgevy für beide Anwendungen zugelassen. Das erste allogene CAR‑T‑Programm des Unternehmens, das auf B‑Zell‑Malignome abzielt, befindet sich ebenfalls in klinischen Studien.

Quelle: CRISPR Therapeutics

Obwohl Sichelzellanämie ein Markt mit vermutlich geringem Volumen ist, können sie, sobald die Technologie ausgereift ist, weitere Krankheitsvektoren ins Visier nehmen.

Fortschritte in der CRISPR‑Technologie wie CREME können ein großer Vorteil für Unternehmen mit zugelassenen Produkten wie CRISPR Therapeutics und dessen Partner Vertex sein. Mit einem neuen, verbesserten CRISPR‑System könnten sie in wenigen Jahren die Therapien für β‑Thalassämie und Sichelzellanämie weiterentwickeln. Dies würde auch das zugehörige IP und die Patente erneuern, sodass Casgevy länger ein profitables Produkt bleiben könnte.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

Das Unternehmen produziert bedarfsgerechte Organismen für spezifische Anwendungen. Es hat seine Anwendungsbereiche breit diversifiziert mit zahlreichen Forschungsprogrammen und Partnerschaften:

• Cannabinoide
• mRNA‑Impfstoffproduktion und Nukleinsäure‑Medizin
• Nahrungs‑Proteine
• Biologische Düngemittelproduktion in Zusammenarbeit mit Bayer
• Programmierbare Mikroben für Darmerkrankungen
• Bioremediation von Mikroplastik
• Biosecurity und Erkennung von Pathogenen
• Recycling von Abfällen und Kontaminanten

Viele dieser Modifikationen basieren auf CRISPR oder ähnlichen Gen‑Editierungstechnologien, insbesondere auf seinen CAR‑T‑Krebszelltherapien.

Durch die Bereitstellung einer sofort einsatzbereiten Plattform für Zell‑Engineering wird Ginkgo zu einem wichtigen Dienstleister in der Biotech‑Branche, der über die Pharmaindustrie hinaus in Landwirtschaft, Biosecurity und industrielle Chemieprozesse vordringt. Es liefert Fachwissen und Geschwindigkeit und kann helfen, Fixkosten und den Kapitalaufwand für ein Forschungsprojekt zu reduzieren.

Dies wird durch die sehr vielfältige Palette an Kunden und Partnern, die das Unternehmen in den letzten Jahren hatte, belegt.

Quelle: Gingko Bioworks

Es ist eine attraktive Aktie für Investoren, die auf Gen‑Editierung und Zell‑Engineering‑Technologien setzen möchten, jedoch nicht auf eine bestimmte Anwendung. Dies ist typischerweise für wachstumsorientierte Investoren interessanter.

Das Auftauchen von Open‑Source‑ und kostenlosen Tools wie CREME, Enformer und OpenCRISPR‑1 könnte für Unternehmen wie Gingko, die stärker darauf ausgerichtet sind, Dutzende oder Hunderte maßgeschneiderter Organismen und Zellen zu entwickeln, als für die Verfolgung einer spezifischen CRISPR‑Version oder einer einzelnen Therapie, einen enormen Schub darstellen.

Auf diese Weise könnte es CRISPR‑Techniken, die spezifisch für eine Pflanzenart sind oder bei manchen Cannabinoid‑Genen, plastik‑abbauenden Enzymen usw. wirksamer sind, schnell nutzen.