Gen-Editierung: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics

Gen-Editierung Hype

Gene-Editierung wird seit einiger Zeit als die neue Grenze der Medizin gefeiert. Der Höhepunkt der Begeisterung der Investoren zu diesem Thema war Anfang 2020, seitdem haben die entsprechenden Aktien an Schwung verloren. Unabhängig von der Markstimmung bleibt Gen-Editierung ein wichtiges Thema für medizinische und pharmazeutische Unternehmen sowie für Patienten und Ärzte.

Zwei der führenden Unternehmen in diesem Sektor sind CRISPR Therapeutics und Beam Therapeutics (BEAM ). Welches, falls überhaupt, sollte man als Investition wählen?

Kurzer Überblick über CRISPR-Gen-Editierung

Viele Krankheiten entstehen durch defekte Gene, die zu nicht funktionierenden Organen oder biochemischen Prozessen führen. Sie sind häufig schwer zu heilen. Infektionskrankheiten können durch das Abtöten von Erregern gelöst werden. Andere Probleme lassen sich durch Operationen oder Medikamente beheben. Wenn jedoch der Fehler in jeder Zelle liegt und der Körper auf DNA-Ebene verändert werden muss, ist das deutlich schwieriger.

Lange Zeit glaubte man, dass die einzige Lösung die Gen-Editierung im frühen Embryonalstadium sei, um das Problem zu lösen, wenn nur eine Zelle oder höchstens ein paar hundert Stammzellen vorhanden sind. Selbst dann war das Einfügen eines neuen, funktionalen Gens in defekte Zellen schwierig und fehleranfällig, da das zufällige Einsetzen des neuen Gens andere Teile des Genoms beschädigen konnte.

Das änderte sich, als das CRISPR-Cas9‑System entdeckt wurde. Es kann verwendet werden, um eine bestimmte Stelle im Genom anzuvisieren. Und dann fast alles zu tun, was Molekularbiologen wollen, vom Ausschalten eines Gens, über das vollständige Löschen bis hin zur Editierung. Es kann auch kontrolliert völlig neue genetische Sequenzen einfügen.

Das veränderte alles. Frühere Methoden waren zu grob, um für die meisten Patienten effizient oder sicher zu sein. CRISPR hebt die Molekularbiologie auf ein neues Niveau und ermöglicht präzise In‑Vivo‑Gen-Editierung, die wiederholbar und vorhersehbar ist.

Andere Techniken sind ebenfalls aufgetaucht, die versprechen, noch zielgerichteter zu editieren als CRISPR (mehr dazu bei der Diskussion der Beam Therapeutics‑Technologie).

Quelle: CRISPR Therapeutics [securities_stock_price_tag symbol="CRSP" exchange="NASDAQ"]

CRISPR Therapeutics Technologie

Einer der Gründer von CRISPR Therapeutics ist Emmanuel Charpentier, der Entdecker von CRISPR‑Cas9 und Nobelpreisträger für Chemie 2020 für diese Entdeckung. Daher kann man davon ausgehen, dass das Unternehmen ein erstklassiges Team im wissenschaftlichen Bereich der CRISPR‑basierten Gen‑Editierung hat.

Das Unternehmen wurde 2013 unter dem Namen Inception Genomics gegründet und ging 2016 an die Börse.

Ihre Technologie basiert auf CRISPR‑Cas9 und ermöglicht die Bearbeitung präzise gezielter Abschnitte des Genoms. Es ist die am meisten untersuchte CRISPR‑Gen‑Editierungsmethode, obwohl es weitere wie CRISPR‑Cas12 oder Cas13 gibt.

Beam Therapeutics Technologie

Das Unternehmen wurde 2017 gegründet mit dem Fokus auf die Entwicklung der Technologie des „Base Editing“. Ohne zu sehr ins technische Detail zu gehen, besteht es aus 2 Komponenten:

• Ein CRISPR‑Protein, das verwendet wird, um einen spezifischen Abschnitt der DNA des Genoms anzusteuern
• Ein Enzym, das eine genetische Base, die kleinste Komponente des DNA‑Codes, modifizieren kann, z. B. ein „C“ in ein „T“ oder ein „A“ in ein „G“ zu verwandeln.

Während es präziser ist als frühere Methoden, birgt CRISPR‑Cas9 weiterhin das Risiko gelegentlicher Einfügungen oder Löschungen unerwünschter genetischer Sequenzen in der Ziel‑DNA.

Da es das CRISPR‑Cas‑System nicht verwendet, um die DNA‑Doppelhelix zu öffnen, ist Base Editing eine noch präzisere Gen‑Editierungstechnik als die konventionelle CRISPR‑Gen‑Editierung.

“Viele bestehende Gen‑Editierungsansätze sind wie ‘Scheren’, die das Genom schneiden. Base‑Editoren sind wie ‘Bleistifte’, die das Löschen und Umschreiben eines einzelnen Buchstabens des Genoms ermöglichen.” – Giuseppe Ciaramella, Präsident & CSO bei Beam Therapeutics

Therapeutische Pipelines

CRISPR Therapeutics Pipeline

Quelle: CRISPR Therapeutics

Bluterkrankungen

CRISPR Therapeutics hat bei zwei Krankheiten, Beta‑Thalassämie und Sichelzellenkrankheiten (SCD), die größten Fortschritte erzielt.

Dies verwendet eine „ex‑vivo“-Technik: Stammzellen der Patienten werden entnommen, mit CRISPR‑Cas9 modifiziert/repariert und wieder in den Körper eingebracht. 

Beide befinden sich in klinischen Studien in Zusammenarbeit mit Vertex. Im Juni 2022 zeigten Ergebnisse einer klinischen Studie, dass 42 von 44 Patienten mit Thalassämie keine Bluttransfusionen mehr benötigen, während die anderen beiden deutlich weniger Bluttransfusionen benötigen.

Bei SCD‑Patienten wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt. Zwei Thalassämie‑Patienten hatten schwere Nebenereignisse, die seitdem geheilt wurden.

Insgesamt scheinen die Bluttherapien mit CRISPR‑Cas9 ein Erfolg zu sein, und das Sicherheitsprofil ist angesichts der lebensbedrohlichen und schwer zu bewältigenden Krankheiten akzeptabel. Sie können mehr über die Erfahrung des geheilten Patienten in diesem Podcast, in dem einer der Studienteilnehmer interviewt wird erfahren.

Onkologie

Eine weitere Anwendung der Technologie von CRISPR Therapeutics ist die Krebsbehandlung. Die Idee ist, modifizierte Immunzellen zu verwenden, um Krebszellen anzugreifen. Bisher mussten die Zellen des Patienten genetisch modifiziert werden, was mehrere Wochen dauerte und oft zu spät für den rasch verschlechternden Gesundheitszustand des Patienten war.

Stattdessen entwickelt das Unternehmen eine modifizierte Zelle, die im Voraus hergestellt werden kann und für alle Patienten geeignet ist. Die Methode, die Krebszelle anzuvisieren, ist nicht neu, aber die Möglichkeit, die Behandlung sofort zu beginnen, ist es. Die Option, eine Charge von Produkten für Hunderte von Patienten gleichzeitig zu produzieren, ist ebenfalls wertvoll, da sie die Komplexität und Kosten dieser Therapie reduzieren kann.

Das Unternehmen hat derzeit 8 Kandidaten in der Pipeline, von denen 2 bereits in klinischen Studien sind.

Diabetes

CRISPR Therapeutics hat zudem mit dem Unternehmen ViaCyte zusammengearbeitet, um sein Produkt zu verbessern. ViaCyte strebt die Heilung von Typ‑1‑Diabetes an. Dies ist eine Krankheit die 8 Millionen Menschen betrifft und eine lebenslange Insulinbehandlung erfordert.

Das Problem beim aktuellen Design von ViaCyte ist, dass es eine lebenslange Immunsuppression erfordert, die mit eigenen Risiken und Problemen verbunden ist. Dies hat wiederum die Marktgröße von ViaCyte drastisch reduziert.

Mit Hilfe von CRISPR zielt ViaCyte darauf ab, seine Lösung in eine lebenslange Heilung für alle Typ‑1‑Diabetes‑Patienten zu verwandeln.

Vielversprechend könnte dieselbe Idee für viele andere Krankheiten verwendet werden, bei denen ein bestimmter Zelltyp ersetzt werden muss. Dies könnte Typ‑2‑Diabetes umfassen, die mehr als 6 % der Weltbevölkerung betrifft, sowie Hepatitis, Zirrhose oder andere degenerative Erkrankungen.

In‑Vivo‑Technologie

Jede dieser drei Anwendungen verwendet den Ex‑Vivo‑Ansatz, bei dem Zellen im Labor modifiziert und dann in die Patienten zurückinjiziert werden. Dies ist bei einigen Krankheiten, zum Beispiel Muskel- oder Lungenerkrankungen, nicht möglich. Daher versucht CRISPR Therapeutics auch, die Zellen der Patienten direkt im Körper zu modifizieren mit sogenannten „In‑Vivo“-Techniken. Dabei werden entweder Viren als Vektoren oder mRNA‑Techniken verwendet, die mRNA‑Impfstoffen ähneln.

Dies zielt auf ein breites Spektrum von Krankheiten ab, darunter Muskeldystrophie und zystische Fibrose (beide in Partnerschaft mit Regeneron), Hämophilie (in Partnerschaft mit Bayer) und Herzkrankheiten.

Langfristig erwartet CRISPR Therapeutics, dass die In‑Vivo‑Technologie ihr Flaggschiff‑Produkt und das Zentrum ihrer kommerziellen Strategie wird, „in der Lage, 90 % der häufigsten schweren monogenetischen Erkrankungen zu lösen“ (siehe Seite 35).

Klinische Studien

Insgesamt hat die CRISPR‑Therapie große Fortschritte gemacht.

Sie arbeitet derzeit daran, ihre Bluttherapieprodukte zu kommerzialisieren, die bis zu 30.000 Patienten in den USA und der EU betreffen könnten. Eine Zulassung ist nie sicher, aber veröffentlichte Daten aus dem Sommer 2022 zeigen eine lebensverändernde Wirksamkeit und ein akzeptables Sicherheitsprofil. Wahrscheinlich könnte das Produkt zumindest für schwere Fälle zugelassen werden. Dies sollte ein starker Katalysator für die Aktie sein, da es die erste Produktzulassung für CRISPR Therapeutics wäre.

Weitere Verbesserungen könnten diesen Markt auf 166.000 Patienten ausdehnen, oder sogar 450.000, wenn die In‑Vivo‑Methode erfolgreich ist (siehe die verlinkte Präsentation, Seite 8).

Die Krebsbehandlungsstudien befinden sich noch in einem frühen Stadium, sodass das Ergebnis nicht vorhersehbar ist. Vorläufige Daten sind ermutigend.

Die Diabetes‑Behandlungen begannen am 2^ten Februar 2022 mit der Studie. Es ist also noch zu früh, um sie zu beurteilen, aber die Ergebnisse dieser Studie könnten ein weiterer starker Katalysator für die Aktie im Jahr 2023 sein.

Beam Therapeutics Pipeline

Beam Therapeutics befindet sich in einem früheren Stadium als CRISPR Therapeutics, da seine Fertigungsanlagen erst Ende 2023 in Betrieb genommen werden sollen. Es hat im Wesentlichen die gleichen Schwerpunkte wie CRISPR Therapeutics: Hämatologie, Onkologie und seltene genetische Erkrankungen.

Quelle: Beam Therapeutics

Bluterkrankungen

Die hämatologischen Ziele richten sich auf die Sichelzellenkrankheit (BEAM-101‑Behandlung) und werden vom Unternehmen als weniger riskant als „einfache“ CRISPR‑Cas9‑Therapien eingeschätzt. Sie könnte auch effizienter sein, was zu einer höheren Konzentration des Moleküls führt, das die Gentherapie produzieren soll.

Sie entwickelt außerdem die „ESCAPE“-Technologie“ (Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion). Diese könnte eine deutlich schonendere und weniger toxische Methode ermöglichen, als derzeit verwendet wird, um die defizitären Stammzellen im Knochenmark zu ersetzen.

Onkologie & Seltene Krankheiten

Das Onkologie‑Produkt (BEAM-201) verspricht stärkere Ergebnisse als herkömmliche Gen‑Editierung, dank der präziseren und kontrollierteren Natur der Base‑Editing‑Technologie.

Die Produkte für seltene Krankheiten (BEAM-301 & 302) konzentrieren sich auf Lebererkrankungen (Beeinträchtigung des Glykogenstoffwechsels) und Alpha‑1‑Antitrypsin‑Mangel (AATD), die Leber- und Lungenerkrankungen verursachen. Beide Behandlungen wären In‑Vivo‑Behandlungen.

Klinische Studien

Klinische Studien stehen noch am Anfang. Die hämatologischen Studien werden 2023 hochgefahren, die Onkologie‑Studien beginnen 2023, und die Studien zu genetischen Krankheiten starten 2024. Es ist zu früh, um die Ergebnisse vorherzusagen, obwohl In‑Vitro‑ und Tierstudien ermutigend sind.

Finanzen und Bewertung

1. CRISPR Therapeutics

Die Bewertung von CRISPR Therapeutics liegt bei 4,3 Mrd. $, nach einem Höchststand von 13,7 Mrd. $ im Januar 2021.

Da das Unternehmen noch kein kommerzialisiertes Produkt hat, ist es auf seine Bargeldreserve angewiesen und arbeitet mit größeren Pharmaunternehmen zusammen.

Beispielsweise erzielte es 2021 Einnahmen von 912 Mio. $ aus der Zusammenarbeit mit Vertex. Dies lässt sich mit 438 Mio. $ für Forschung & Entwicklung und 102 Mio. $ für allgemeine Verwaltungsausgaben im selben Jahr vergleichen. Mit nur 500 Mitarbeitenden wirkt das Unternehmen recht schlank, effizient und innovationsorientiert.

Das Unternehmen verfügt über etwa 2 Mrd. $ in bar, was die Bedürfnisse bis 2024 decken sollte. Es hat keine nennenswerten Schulden oder Verbindlichkeiten über die aktuellen operativen Verbindlichkeiten und Mietverträge für seine Fertigungsanlagen hinaus.

Insgesamt sind die Finanzen des Unternehmens solide, auch wenn es möglicherweise zu einem Zeitpunkt mehr Geld aufnehmen muss, falls seine Sichelzellen- und Thalassämie‑Medikamente nicht schnell zugelassen werden. In dieser Hinsicht hätte der im Jahr 2021 erhöhte Aktienkurs besser genutzt werden können, um Mittel zu beschaffen, anstatt das aktuelle niedrigere Bewertungsniveau zu riskieren.

2. Beam Therapeutics

Die Bewertung von Beam Therapeutics liegt bei 3,4 Mrd. $, nach einem Höchststand von 8 Mrd. $ im Juni 2021.

Es ist ähnlich wie CRISPR Therapeutics, befindet sich jedoch noch weiter von der Kommerzialisierungsphase entfernt, mindestens 1 bis 3 Jahre früher als CRISPR Therapeutics.

Es verfügt über 1,1 Mrd. $ in bar und liquiden Mitteln, ohne nennenswerte Schulden, nur langfristige Mietverträge und aktuelle Verbindlichkeiten.

Der Gewinn der letzten 9 Monate von 40 Mio. $ aus Zusammenarbeit und Lizenzierung wird von den Ausgaben von 65 Mio. $ für allgemeine Kosten und 225 Mio. $ für Forschung & Entwicklung stark übertroffen.

Insgesamt sind die Finanzen von Beam Therapeutics riskanter, da es weniger Bargeld hat und weiter von der Generierung von Einnahmen aus seinem Produkt entfernt ist, da die klinischen Studien gerade erst beginnen. Da klinische Studien stets kostspielig sind, ist eine gewisse Verwässerung der bestehenden Aktionäre fast unvermeidlich. Die einzige mögliche Möglichkeit, einer Verwässerung zu entgehen, ergibt sich aus einem Deal mit Pfizer (PFE ) für Leber- und Muskelerkrankungen, der bei Erreichen zukünftiger Meilensteine mehr als 700 Mio. $ an Finanzierung bereitstellt.

Welches sollte man wählen?

CRISPR Therapeutics ist eine sicherere Wahl, da die Produkte der Kommerzialisierung nahekommen, gute vorläufige klinische Studienergebnisse vorliegen und die Bargeldreserve größer ist. Sein First‑Mover‑Vorteil, da es vom Entdecker von CRISPR‑Cas9 gegründet wurde, zeigt sich in seinem relativen Fortschritt. Der Deal mit ViaCyte verschafft ihm zudem den Einstieg in den riesigen Diabetes‑Markt, was für die Konkurrenz schwer zu reproduzieren ist, da Gen‑Editierung bei Diabetes nur in Kombination mit der patentierten ViaCyte‑Technologie wirksam ist.

Beam Therapeutics ist eine spekulativere Aktie. Seine Technologie scheint fortschrittlicher zu sein und könnte mit der Zeit ein ernstzunehmender Konkurrent zu den Produkten von CRISPR Therapeutics werden. Es bleibt jedoch abzuwarten, ob diese technologische Absicherung in bessere Gesundheitsversorgung oder mehr Preissetzungsmacht übersetzt wird. Daher wird Beam Therapeutics für Personen attraktiver sein, die bereit sind zu wetten, dass die beste Technologie am Ende gewinnt.

Beide Unternehmen werden voraussichtlich langfristig gut abschneiden, da ihre Entwicklungsprodukte die beste Chance darstellen, dass Gen‑Editierung zu einer gängigen medizinischen Option wird.

Allerdings ist die Bewertung von Beam Therapeutics zu nahe an der von CRISPR, wenn man die höheren Verwässerungsrisiken, die längere Markteinführungszeit (um mehrere Jahre), die geringere Bargeldreserve und die weniger fortgeschrittenen klinischen Studien berücksichtigt.

Aufgrund dieses Unterschieds erscheint CRISPR als bessere Investitionsoption, da Investoren bei einem annähernd gleichen Preis eine größere Sicherheitsspanne und einen klareren Weg zur Rentabilität und zum freien Cashflow erhalten. Darüber hinaus hat CRISPR Therapeutics dank seiner Präsenz im Diabetes‑Markt eine höhere Optionalität.