Illumina gegen Pacific Biosciences: Auswahl des Unternehmens für die nächste Generation der Genomsequenzierung

Sequenzierung der nächsten Generation

Die Medizin steht vor einem Wandel, den das schnell wachsende Wissen über das menschliche Genom vorantreibt.

Ein Genom ist das gesamte Erbgut eines Organismus. Das Humangenomprojekt legte 2003 nach 13 Jahren eine nahezu vollständige menschliche Referenzsequenz vor. Rund 3 Milliarden US-Dollar kostete das gesamte Programm, nicht nur eine einzelne Patientenuntersuchung. 2007 kostete die Sequenzierung eines menschlichen Genoms etwa 1 Million US-Dollar. 2014 waren es etwa 1.000 US-Dollar und Anfang 2023, dem Zeitraum dieses Artikels, etwa 600 US-Dollar. Diese Beträge decken nicht zwangsläufig die gesamte klinische Analyse und Interpretation ab. Die erste tatsächlich lückenlose menschliche Referenzsequenz wurde 2022 veröffentlicht.

Vielleicht haben Sie schon von Moores Gesetz gehört, das Computer zu einem Teil unseres täglichen Lebens gemacht hat. Allerdings war der Rückgang der Genomkosten noch spektakulärer.

Next Generation Sequencing (NGS) ermöglicht das parallele Auslesen sehr vieler DNA-Fragmente. Automatisierung und Fortschritte bei Chemie, Optik, Sensoren und Datenverarbeitung senkten die Kosten. Nicht jede Plattform beruht auf modifizierten Siliziumchips.

Dieser starke Kostenrückgang hatte zwei Folgen:

• Mehr Daten, weil zunehmend Genome aus unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen und Krankheitskontexten sequenziert werden. KI und die Analyse großer Datensätze helfen bei der Nutzung; die Bevölkerungsgruppen sind aber noch nicht gleichmäßig vertreten.
• Die Möglichkeit, Genomik als diagnostisches Werkzeug bei Patienten einzusetzen.

Quelle: Illumina

Die Kenntnis der genetischen Sequenz hilft, Varianten zu finden, die mit Körperfunktionen und Krankheiten zusammenhängen. Beispielsweise lassen sich die Genome gesunder Zellen und von Krebszellen vergleichen.

Große Studien können auch genetische Faktoren ermitteln, die mit einem erhöhten Alzheimer-Risiko verbunden sind. Das Genom allein bestimmt nicht, ob jemand erkrankt.

Sequenzierungstechnologien tragen außerdem zur Entwicklung verschiedener Forschungsgebiete bei:

• Metagenomik: Untersuchung des gemeinsamen Erbguts mikrobieller Gemeinschaften, etwa der gesundheitsrelevanten Mikroorganismen im Darm.
• Transkriptomik & Epigenetik: Die Transkriptomik untersucht RNA-Moleküle, die unter bestimmten Bedingungen exprimiert werden. Die Epigenetik erforscht Veränderungen an DNA und Chromatin, die die Genfunktion beeinflussen, ohne die DNA-Sequenz selbst zu verändern. Ist das Genom der Bauplan, helfen diese Gebiete, seine Nutzung zu verstehen. Das ist für die Erforschung von Krankheiten und Stoffwechselstörungen relevant.
• Agrigenomik: Einsatz von Genomik zur Verbesserung landwirtschaftlicher Erträge und der Produktivität von Nutztieren.
• Ökologische Studien: genaue Bewertung der Gesundheit eines Ökosystems und seiner genetischen Vielfalt.
• Synthetische Biologie: Entwicklung neuer Gene, Eigenschaften oder Organismen für einen bestimmten Zweck, beispielsweise kunststoffabbauende Bakterien oder Algen zur Biokraftstoffproduktion.

Hintergrund der Unternehmen

NGS-Plattformen automatisieren das Auslesen von Erbgut mit unterschiedlichen Verfahren. Hier vergleichen wir Illumina mit Pacific Biosciences of California, kurz PacBio. Sie sind nicht die einzigen Anbieter: Unter anderem bietet Oxford Nanopore ebenfalls Sequenzierungssysteme an.

Illumina wurde 1999 gegründet, PacBio 2004.

Illumina profitierte lange vom Vorsprung als früher Marktführer. Zur Zeit des ursprünglichen Artikels wurde die Marktkapitalisierung mit etwa 34 Milliarden US-Dollar angegeben, gegenüber 2,5 Milliarden bei PacBio. Die damals genannten Installationszahlen lagen weltweit bei etwa 21.000 Illumina-Systemen und mehr als 1.000 PacBio-Systemen.

Illumina hat eine starke Branchenposition. 2018 kündigte das Unternehmen eine Vereinbarung zur Übernahme von PacBio für etwa 1,2 Milliarden US-Dollar an. Die Wettbewerbsbehörden befürchteten eine Schwächung des Wettbewerbs zwischen wichtigen Sequenzierungsanbietern.

Die US-amerikanische Federal Trade Commission (FTC) ging im Dezember 2019 gegen die Transaktion vor. Die Unternehmen beendeten die Vereinbarung im Januar 2020. Ob die Selbstständigkeit PacBios den Aktionären nützte, hängt von Kaufpreis und Anlagezeitraum ab.

Das Geschäftsmodell ähnelt den Mainframes der 1980er-Jahre: Geräte werden zusammen mit Verbrauchsmaterialien und Dienstleistungen verkauft. Große Sequenzierer sind teuer und erfordern Fachwissen, kosten aber nicht alle über 1 Million US-Dollar. Revios angekündigter Listenpreis betrug 779.000 US-Dollar. Kunden sind Krankenhäuser, Hochschulen, Labore und Pharmaunternehmen.

Wir befinden uns jetzt im genomischen Äquivalent der 1990er‑Jahre für die Computerindustrie. Einfacher zu bedienende und günstigere Sequenzierer eröffnen neue Märkte im diagnostischen Bereich, in kleineren Forschungseinrichtungen und in allen Krankenhäusern.

Je weiter die Kosten sinken, desto mehr wird Genomik in kleinere Testeinrichtungen vordringen. Das ist sehr ähnlich zur Entwicklung von PCR‑Maschinen, die von Forschungswerkzeugen zu einer massenhaften Nutzung übergingen, etwa während der Pandemie.

Illuminas damalige Prognosen erwarteten bis 2027 einen Anstieg der NGS-Nutzung in der Krebsdiagnostik von 2% auf 8%. Bei genetischen Tests wurde eine Verdopplung, bei reproduktiver Gesundheit und Forschung ein Zuwachs um etwa 50% erwartet.

Nach diesen Unternehmensschätzungen läge die gesamte Durchdringung 2027 dennoch erst bei 14%, mit weiterem Wachstumsspielraum. Die prognostizierte jährliche Marktexpansion betrug etwa 18%, ausreichend für eine Verdopplung um 2026–2027. Es waren damalige Erwartungen, keine bereits erreichten Ergebnisse.

Quelle: Illumina

Quelle: PacBio

Technologie

Illuminas kommerzielle Führung bedeutet nicht, dass jedes Produkt für jede Anwendung überlegen ist. Genauigkeit, Kosten und nachweisbare Varianten hängen von Verfahren und Analyse ab. Beide Unternehmen präsentierten Ende 2022 wichtige neue Systeme.

Quelle: Illumina

PacBio

PacBio übernahm Omniome 2021 und erhielt damit die Kurzlesetechnik Sequencing by Binding (SBB). Das Onso-System wurde für kurze Reads entwickelt, während das Revio-HiFi-System PacBios Langlesetechnologie nutzt, die nicht aus der Omniome-Übernahme stammt. PacBio kündigte unter vorgesehenen Betriebs- und Auslastungsbedingungen eine Kapazität von etwa 1.300 menschlichen Genomen jährlich bei 30-facher Abdeckung an. Das entspricht durchschnittlich etwa vier pro Tag, keiner garantierten Tagesproduktion.

PacBio erwartete ein schnelleres Wachstum für lange Reads als für den gesamten NGS-Markt. Aussagen zur zehnfachen Genauigkeit bezogen sich auf bestimmte Vergleiche und Messgrößen, nicht auf jede klinische Anwendung.

Quelle: PacBio

Ich würde hinzufügen, dass PacBios Marketingstrategie für dieses Produkt recht aggressiv ist und direkt die entsprechenden Produkte von Illumina angreift, wie Sie in diesem Artikel sehen können.

Lange Reads können die Analyse komplexer Regionen und struktureller Varianten erleichtern. Kurze Reads müssen rechnerisch ausgerichtet oder zusammengesetzt werden; lange Reads benötigen ebenfalls Bioinformatik und klinische Interpretation. Es gibt keine allgemeine Regel, dass eine Kurzlesesequenzierung für 500 US-Dollar zwingend weitere Analysen für 1.000 US-Dollar benötigt, um diagnostisch nützlich zu sein.

Der angekündigte Revio-Preis betrug unter bestimmten Bedingungen etwa 995 US-Dollar an Reagenzien pro menschlichem Genom mit 30-facher Abdeckung. Das war keine vollständige klinische Untersuchung für 950 US-Dollar und ersetzte weder Analyse noch Interpretation.

Illumina

Illumina stellte NovaSeq X zur Erzeugung sehr großer Datenmengen vor. Anfang 2023 wurde eine starke Nachfrage nach den ersten Systemen gemeldet; das bewies nicht, dass die gesamte Jahresproduktion bereits verkauft war.

Dies geschieht in Kombination mit den Illumina‑Systemen, die auf einer offenen Plattform und einem standardisierten Datenformat laufen, was einen besseren Vergleich zwischen wissenschaftlichen Studien und mehr Zusammenarbeit zwischen Forschern ermöglicht.

Illumina hatte den Rückkauf von GRAIL bereits im August 2021 abgeschlossen. GRAIL wurde 2016 gegründet, um Krebsfrüherkennung mit Bluttests zu entwickeln. Galleri sucht nach Krebssignalen, erkennt aber nicht jede Krebserkrankung und ersetzt weder reguläre Früherkennung noch Diagnostik. Nach der Verselbstständigung hatte GRAIL etwa 2 Milliarden US-Dollar eingeworben. Die 2020 angekündigte Kaufvereinbarung wurde auf rund 8 Milliarden US-Dollar in Geld und Aktien beziffert.

Illumina schloss den Kauf 2021 während laufender behördlicher Prüfung ab. Die Europäische Kommission untersagte die Transaktion im September 2022 aus Sorge um den Wettbewerb auf dem entstehenden Markt für Bluttests zur Krebsfrüherkennung. Auch die FTC hatte die Transaktion angefochten. Dies war der Stand Anfang 2023, dem Zeitraum des Artikels.

Im zweiten Quartal 2022 erfasste Illumina 609 Millionen US-Dollar für rechtliche Eventualverbindlichkeiten: 453 Millionen für eine mögliche Kommissionsgeldbuße und 156 Millionen für den Vergleich mit BGI. Nicht die gesamte Summe war eine EU-Geldbuße. Anfang 2023 bestand zudem das Risiko, GRAIL wieder abtrennen zu müssen. Nach Ansicht des Autors warf die Vorgehensweise Fragen zur Strategie und zum Management regulatorischer Risiken auf.

Strategische Unterschiede zwischen Illumina und PacBio im NGS-Markt

PacBio entwickelt eine eigene Strategie mit Schwerpunkt auf hochgenauen langen Reads, während Illumina große Datenmengen zu geringen Kosten betont. Das bedeutet nicht, dass Illuminas Daten unzuverlässig sind. Ein reiferer Markt kann spezielle Geräte für besondere Anwendungen rechtfertigen.

In der Technologieanalogie ähnelt Illumina der vielseitigen Microsoft (MSFT ) mit großer Nutzerbasis, PacBio dagegen einer spezialisierten, leistungsorientierten Apple (AAPL ).

Geschäftsvergleiche

Wettbewerbssituation

PacBios genaue lange Reads können bei bestimmten diagnostischen Anwendungen Vorteile bieten. Die Unternehmensführung erwartete damals einen möglichen Anstieg der Durchdringung in der Humangenomik von 5% auf 10% und in der Onkologie von 1% auf 5%. Das waren Unternehmensziele.

Die Ziele können ambitioniert sein. Meiner Einschätzung nach hat PacBio Vorteile bei Analysen, die besonders von langen Reads profitieren.

Illuminas Vorteil scheint eher bei Kosten und Skalierung zu liegen. Für NovaSeq X wurden etwa 200 US-Dollar an Sequenzierungsverbrauchsmaterialien pro menschlichem Genom angekündigt, bei einer bestimmten Flusszelle und Annahmen zur Datenproduktion. Das umfasst nicht die gesamte klinische Analyse. Günstigere Sequenzierung kann die medizinische Nutzung dennoch erleichtern.

Niedrigere Kosten können auch bevölkerungsbezogene Genomikprogramme unterstützen, möglicherweise beginnend bei Neugeborenen. Die Umsetzung hängt außerdem von klinischem Nutzen, Einwilligung und Infrastruktur ab, nicht nur vom Verbrauchsmaterialpreis.

Ich halte es für möglich, dass die Nachfrage die damaligen Erwartungen übertrifft, ähnlich wie die PC-Verbreitung Anfang der 1990er viele überraschte. Häufigere Nutzung von Genomdaten innerhalb von zehn Jahren ab 2023 für individuelle Ernährung, Medikamentendosierung oder die Einschätzung von Infektions- und Krebsveranlagung würde mich nicht überraschen. Das ist eine Prognose, keine feststehende Entwicklung.

Bewertung

Illuminas Aktienkurs lag zur Zeit des ursprünglichen Artikels mehr als 50% unter dem Hoch vom Juli 2021 und war im vorangegangenen Halbjahr relativ stabil. Das genannte Kurs-Umsatz-Verhältnis betrug 7,3.

Im historischen Vergleich waren die Erlöse über zehn Jahre um durchschnittlich 14,1% jährlich gewachsen. Das bedeutet nicht gleich starkes Wachstum in jedem einzelnen Jahr.

ILMN Preisdiagramm

Die Kernfrage betrifft die Rentabilität. Der GRAIL-Kauf, eine mögliche EU-Geldbuße von bis zu 10% des jährlichen Konzernumsatzes und das Risiko einer erzwungenen Abtrennung beeinflussten Anfang 2023 die Bewertung.

Illumina hatte dennoch eine starke NGS-Position und ein großes Forschungsbudget; dem Markt wurde damals eine Verdopplung in vier bis fünf Jahren zugetraut. Das Unternehmen wollte die Sequenzierungskosten von etwa 600 auf 200 US-Dollar pro Genom, also auf ein Drittel, senken. Verbessert sich das Preis-Leistungs-Verhältnis weiter, erwarte ich, dass es für Forschung und Medizin ein wichtiger Anbieter bleibt.

PacBio verzeichnete in den zwei Jahren vor dem Artikel noch größere Kursschwankungen.

Die historischen Preise im Artikel betrugen 3,73 US-Dollar pro Aktie im Juni 2020, 34,97 im Juni 2021, 4,37 im Juli 2022 und etwa 11,21 Anfang 2023. Der Anstieg 2021 fiel mit starkem Interesse an Biotechnologie und genetischen Tests während der Pandemie zusammen.

PACB Preisdiagramm

Der historische Vergleich nannte ein durchschnittliches jährliches Umsatzwachstum von etwa 9,9% in den vorangegangenen fünf Jahren.

Mit den damaligen Zahlen war PacBio relativ zum Umsatz teurer als Illumina: Das Kurs-Umsatz-Verhältnis betrug etwa 18,3. Von 2017 bis 2021 war nur 2020 ein Jahr mit Nettogewinn. Der Nettogewinn von 29,4 Millionen US-Dollar und der positive operative Cashflow dieses Jahres wurden stark von Illuminas Zahlungen im Zusammenhang mit der beendeten Übernahmevereinbarung beeinflusst. Sie belegten keine nachhaltige operative Rentabilität.

SoftBanks Finanzierung von 900 Millionen US-Dollar im Jahr 2021 stärkte die Liquidität, bestand aber aus Wandelanleihen mit 1,5% Zinsen und Fälligkeit 2028. Sie war weder ein bedingungsloses Geldgeschenk noch eine Garantie gegen künftigen Finanzierungsbedarf.

Welche sollte man wählen?

Beide Unternehmen besitzen fortschrittliche Technik mit unterschiedlichen Stärken. Sie konkurrieren in einigen Anwendungen miteinander, aber auch mit anderen Anbietern wie Oxford Nanopore.

Neuere Unternehmen wie Ultima Genomics versuchen ebenfalls, sich zu etablieren. Der Eintritt in einen Markt mit eingespielten Labormethoden und Validierungsanforderungen ist schwierig, wie PacBios Expansion neben Illumina zeigt.

Ich habe die Analogie zu Technologieunternehmen der 1980er‑ und 1990er‑Jahre verwendet. Ich denke, Illumina ist damals vergleichbar mit Intel (INTC ) oder Microsoft. Sie besitzen eine großartige Kerntechnologie und den Vorteil einer massiven Nutzerbasis, die de facto die Standards der Branche setzt.

Die Wettbewerbseinwände der Behörden erinnern an frühere Debatten über Microsofts Marktmacht. Anfang 2023 konnte der Ausgang der GRAIL-Frage weitere Kursrückgänge oder eine Erholung auslösen.

Geringere Kosten und neue Anwendungen können den Markt vergrößern, in dem Illumina einen großen Anteil anstreben kann. Die installierte Basis hilft, fixe Produktions- und Entwicklungskosten auf mehr Verkäufe zu verteilen.

Nach meiner Anlageeinschätzung kann Illuminas starke Position langfristige Erträge stützen, sofern sie erhalten bleibt und in rentables Wachstum mündet. Anleger mit geringerer Risikotoleranz konnten damals mehr Klarheit zur GRAIL-Frage abwarten.

PacBio ist die riskantere Alternative und hatte Schwierigkeiten, dauerhaft rentabel zu werden. Die SoftBank-Finanzierung im Biotech-Boom der Pandemie stärkte die Kasse, brachte aber Schuldenverpflichtungen und mögliche künftige Verwässerung für Aktionäre mit sich.

Trotz finanzieller Schwierigkeiten entwickelte PacBio Technik, die Illumina Konkurrenz machen und bei bestimmten Langleseanwendungen überlegen sein kann. Angesichts des viel kleineren Forschungsbudgets sehe ich das als Leistung.

Deshalb sehe ich Chancen in PacBios Expansion in Onkologie und menschliche Gesundheit.

Die Analogie erinnert an Apple in den 1990er-Jahren: ein technisch starkes Unternehmen mit schweren Finanzproblemen 1995–1997, unterstützt durch Restrukturierung, Finanzierung und eine neue Strategie.

Apples späteres Wachstum beruhte auf fortlaufender Innovation und Produkten, die zunächst auch professionelle Nutzer anzogen, die Leistung höher als Kosteneinsparungen gewichteten. Die Analogie sagt nicht voraus, dass PacBio denselben Weg nimmt.

Ich betrachte PacBio daher als Anlage mit höherem Risiko und möglichem Ertrag als Illumina. Das Unternehmen kann seine Ziele für diagnostische Langleseanwendungen verfehlen oder erfolgreich sein und schneller als der breitere NGS-Markt wachsen.

Eine solche Anlage erfordert Toleranz gegenüber starken Kursschwankungen und Verständnis der Sequenzierungstechnik. PacBios langfristiger Erfolg hängt von Genauigkeit, Kosten, Bedienbarkeit und kommerzieller Nutzung im Vergleich zu Konkurrenzlösungen ab.