Illumina gegen Pacific Biosciences: Auswahl des Unternehmens für die nächste Generation der Genomsequenzierung

Sequenzierung der nächsten Generation

Medicine is on the verge of a revolution driven by an exponentially growing knowledge of the human genome.

Ein Genom ist die vollständige genetische Sequenz einer Person. Das erste menschliche Genom wurde 2003 nach 13 Jahren harter Arbeit sequenziert. Das Projekt kostete $3B. Bis 2007 würde es „nur“ $1M kosten, ein vollständiges Genom zu sequenzieren. Bis 2014 nur $1,000. Heute liegen die Kosten bei etwa $600.

Vielleicht haben Sie schon von Moores Gesetz gehört, das Computer zu einem Teil unseres täglichen Lebens gemacht hat. Allerdings war der Rückgang der Genomkosten noch spektakulärer.

Dieser Fortschritt wurde durch NGS: Next Generation Sequencing ermöglicht. Sie nutzt den Fortschritt von Siliziumchips, liest jedoch keinen Binärcode, sondern genetischen Code. Und je weiter die Siliziumchip‑Herstellung voranschritt, desto effizienter wurde NGS.

This dramatic decline in costs had 2 consequences:

• Eine Flut von Daten, mit immer mehr sequenzierten Genomen, die alle Abstammungen und möglichen Pathologien abdecken. Etwas, das KI‑ und Big‑Data‑Tools jetzt zu nutzen beginnen.
• Die Möglichkeit, Genomik als diagnostisches Werkzeug bei Patienten einzusetzen.

Quelle: Illumina

Das Vorhandensein der gesamten genetischen Karte einer Person erleichtert es erheblich, herauszufinden, was im Körper funktioniert oder nicht. Zum Beispiel könnten wir das Genom gesunder Zellen mit dem Genom von Krebszellen vergleichen.

Forscher werden auch in der Lage sein, groß angelegte Analysen durchzuführen und herauszufinden, warum manche Menschen anfällig für Alzheimer sind, während andere es nicht sind.

And this is not all. The same technology that was used to do the sequencing of the genome’s DNA can also be used to create whole new scientific fields:

• Metagenomik: Sequenzierung des Genoms der Bakterien, die in unserem Darm leben und einen großen Einfluss auf unsere Gesundheit haben.
• Transkriptome & Epigenetik: Wenn das Genom der Bauplan ist, sind die Transkriptome die praktische und Echtzeit‑Umsetzung dieses Bauplans. Dies wird voraussichtlich sehr relevant sein, um viele unheilbare Krankheiten und Stoffwechselprobleme zu lösen.
• Agrigenomik: Einsatz von Genomik zur Verbesserung landwirtschaftlicher Erträge und der Produktivität von Nutztieren.
• Ökologische Studien: genaue Bewertung der Gesundheit eines Ökosystems und seiner genetischen Vielfalt.
• Synthetische Biologie: Die Schaffung neuer Gene, Merkmale oder ganzer Organismen mit einem spezifischen Zweck: zum Beispiel plastik‑fressende Bakterien oder biofuel‑produzierende Algen.

Erfolgsbilanz der Unternehmen

As I said, NGS relies on modified silicon chips designed to read DNA in an automatized process. Only 2 companies are dominating the field: Illumina and Pacific Bioscience of California (Which I will refer to as PacBio for brevity’s sake).

Illumina wurde 1999 gegründet, PacBio 2004.

Der First‑Mover‑Vorteil hat Illumina lange Zeit stark begünstigt. Heute beträgt die Marktkapitalisierung von Illumina 34 Mrd. $, während PacBio bei 2,5 Mrd. $ liegt. Illumina verfügt derzeit über 21.000 weltweit eingesetzte Geräte, PacBio über mehr als 1.000.

Insgesamt ist Illumina das dominierende Unternehmen im Sektor und versuchte, ein Monopol zu werden. 2019 versuchte Illumina, PacBio für 1,2 Mrd. $ zu übernehmen, was den einzigen ernsthaften Konkurrenten ausschalten würde.

Der Deal wurde von der Federal Trade Commission blockiert, aus Sorge um den Erhalt des Wettbewerbs. Angesichts der aktuellen Bewertung von PacBio war das auch für die Aktionäre des Unternehmens vorteilhaft.

Beide Unternehmen verfolgen ein Geschäftsmodell, das den Mainframe‑Computern der 1980er‑Jahre ähnelt. Sequenziergeräte kosten 1 Mio. $ oder mehr und sind komplex im Betrieb, was umfangreiche Schulungen und Erfahrung erfordert. Daher sind ihre Hauptkunden sehr große Krankenhäuser, Universitäten und große Pharmaunternehmen.

Wir befinden uns jetzt im genomischen Äquivalent der 1990er‑Jahre für die Computerindustrie. Einfacher zu bedienende und günstigere Sequenzierer eröffnen neue Märkte im diagnostischen Bereich, in kleineren Forschungseinrichtungen und in allen Krankenhäusern.

Je weiter die Kosten sinken, desto mehr wird Genomik in kleinere Testeinrichtungen vordringen. Das ist sehr ähnlich zur Entwicklung von PCR‑Maschinen, die von Forschungswerkzeugen zu einer massenhaften Nutzung übergingen, etwa während der Pandemie.

Es wird erwartet, dass bis 2027 die Onkologie ihre Nutzung von NGS für Diagnostik vervierfachen wird, von 2 % auf 8 %. Sie sollte sich auch beim Gentest verdoppeln und um die Hälfte für reproduktive Gesundheit und Forschung zunehmen.

Selbst dann würde NGS bis 2027 nur eine Marktdurchdringung von 14 % erreichen, was viel Raum für weiteres Marktwachstum im Vergleich zu anderen Technologien lässt. Das treibt das Wachstum des NGS‑Marktes mit 18 % pro Jahr an, was sich bis 2026‑2027 verdoppeln würde.

Quelle: Illumina

Quelle: PacBio

Technologie

The commercial dominance of Illumina does not mean its products are superior to PacBio. They have similar accuracy and similar costs. Both companies are also releasing groundbreaking new sequencing machines.

Quelle: Illumina

PacBio

PacBio hat kürzlich Omniome übernommen, was ihm einen Genauigkeitsvorteil beim Lesen sehr langer oder sehr kurzer genetischer Sequenzen verschafft. Sein Onso‑System wird sich auf kurze Sequenzen spezialisieren, während sein Revio HiFi System lange Sequenzen lesen und rund um die Uhr arbeiten kann, sodass es jährlich 1,300 vollständige menschliche Genome (etwa 4 pro Tag) verarbeiten kann.

PacBio erwartet, dass lange Sequenzen viel schneller wachsen als der breitere NGS‑Markt und behauptet, dass seine Systeme 10‑mal genauer sind als die Konkurrenz.

Quelle: PacBio

Ich würde hinzufügen, dass PacBios Marketingstrategie für dieses Produkt recht aggressiv ist und direkt die entsprechenden Produkte von Illumina angreift, wie Sie in diesem Artikel sehen können.

Interessanterweise könnte es auch die Gesamtkosten der Genomsequenzierung senken. Ohne zu technisch zu werden, müssen kurze Sequenzen zu einem umfassenden Ganzen zusammengesetzt werden. So kann ein $500‑Kurzlese‑Genom schnell zusätzliche Analysen im Wert von $1.000 erfordern, um als diagnostisches Werkzeug wirklich nützlich zu sein.

Ein Revio‑Langsequenz‑Analyse für $950, die genauer ist, umgeht diesen Schritt und ist für diagnostische Anwendungen günstiger.

Illumina

Illumina führt die NovaSeq X ein, die voraussichtlich das ganze Jahr 2023 ausverkauft sein wird. Das Ziel der NovaSeq‑X‑Serie ist es, eine massive Menge neuer Daten zu erzeugen.

Dies geschieht in Kombination mit den Illumina‑Systemen, die auf einer offenen Plattform und einem standardisierten Datenformat laufen, was einen besseren Vergleich zwischen wissenschaftlichen Studien und mehr Zusammenarbeit zwischen Forschern ermöglicht.

Bezüglich Akquisitionen versucht Illumina, ein Spin‑off des eigenen Unternehmens, genannt Grail, zurückzukaufen. Grail kann Krebs bereits sehr früh anhand einer Blutprobe (Liquid Biopsy) erkennen. Das könnte eine wahre medizinische Revolution sein. Das Unternehmen wurde 2016 ausgegliedert und hat seitdem 2 Mrd. $ eingeworben. Illumina ist bereit, 9,7 Mrd. $ zu zahlen, um es vollständig zurückzukaufen.

Das Problem ist, dass der Deal von der Europäischen Kommission blockiert wurde, um zu verhindern, dass Illumina ein Monopol im Bereich Liquid Biopsy erlangt. Auch die US‑FTC hatte Einwände. Illumina ignorierte alles und erwarb es trotzdem.

Jetzt musste Illumina 609 Mio. $ für eine mögliche Strafe der EU zurücklegen. Und könnte von den Regulierungsbehörden gezwungen werden, Grail erneut auszugliedern, was erhebliche Verluste bedeuten würde. Das wirft ein schlechtes Licht auf das Management von Illumina, das erstens Grail nie hätte ausgliedern dürfen und zweitens die Akquisition und das regulatorische Risiko besser hätte managen sollen.

Strategischer Unterschied zwischen den beiden GNS‑Führern

Im Gesamtkontext scheint PacBio endlich eine eigenständige Strategie zu entwickeln, die nicht nur Illumina folgt, sondern sich auf hochzuverlässige Daten konzentriert im Vergleich zur groß angelegten Datensammlung von Illumina. Dies ist auch das Ergebnis, dass der Markt reif genug ist, um anspruchsvollere Nutzer hervorzubringen, sowie Nischenanwendungen wie lange Sequenzierung nun groß genug sind, um dedizierte Geräte zu rechtfertigen.

Um die Analogie zur Tech‑Industrie beizubehalten: Wenn Illumina das riesige, Allzweck‑Microsoft (MSFT ) der Genomik ist, entwickelt sich PacBio zu einem spezialisierten, leistungsstarken Apple (AAPL ) der Genomik.

Geschäftsvergleiche

Wettbewerbssituation

Der Fokus von PacBio auf hochpräzise Langsequenz‑Analysen sollte ihm in den nächsten Jahren einen Vorsprung im diagnostischen Bereich verschaffen. Das Management von PacBio glaubt, dass dies die Marktdurchdringung des Unternehmens in der Human‑Genomik von 5 % auf 10 % und in der Onkologie (Krebs) von 1 % auf 5 % steigern könnte.

Diese Ziele könnten etwas ambitioniert sein, aber ich glaube, dass PacBio derzeit einen Vorsprung bei klinischen Analysen hat, die von langen Sequenzierungsmethoden profitieren.

Illuminas Vorteil scheint eher bei den Kosten zu liegen. Erwartet wird, dass das NovaSeq‑X‑System die Vollgenomanalyse auf $200 senkt. Dieses Niveau wurde lange als Preis prognostiziert, den Kliniker benötigen, um mit der routinemäßigen Genomsequenzierung zu beginnen.

Dies ist auch ein Preis, der niedrig genug ist, um einige Länder zu rechtfertigen, das Genom ihrer gesamten Bevölkerung zu sequenzieren, vielleicht beginnend mit jedem Neugeborenen. Insgesamt sollte dies den NGS‑Markt massiv ankurbeln.

Ich persönlich erwarte, dass das Nachfragewachstum alle überraschen könnte, einschließlich des Managements von Illumina und PacBio. Ähnlich wie das Aufkommen von PCs Anfang der 1990er‑Jahre alle überraschte, würde mich nicht überraschen, wenn wir in zehn Jahren routinemäßig Genomdaten nutzen, um maßgeschneiderte Ernährungspläne zu entwerfen, Medikamentendosierungen zu optimieren oder unsere Anfälligkeit für bestimmte Infektionskrankheiten oder Krebs zu berechnen.

Bewertung

Illuminas Aktienkurs ist seit seinem Höchststand im Juli 2021 um mehr als 50 % gefallen und hat in den letzten 6 Monaten seitwärts tendiert. Trotzdem ist er mit einem Kurs‑zu‑Umsatz‑Verhältnis von 7,3 immer noch recht teuer.

Der Umsatz ist in den letzten zehn Jahren jährlich um 14,1 % gewachsen und wächst weiterhin aggressiv.

ILMN Preisdiagramm

Die Frage zur Aktie dreht sich eher um die unmittelbare Rentabilität. Die Kosten der Grail‑Akquisition und eine mögliche EU‑Strafe von bis zu 10 % des Unternehmensumsatzes + die erzwungene Ausgliederung von Grail lasten auf der Aktie.

Dennoch kontrolliert das Unternehmen die große Mehrheit des NGS‑Marktes, der in 4‑5 Jahren voraussichtlich verdoppelt wird. Es verfügt zudem bei weitem über das größte Budget für F&E und steht kurz davor, die Kosten pro Genom um das Dreifache zu senken. Solange das Unternehmen also weiterhin in Bezug auf Preis/Genom performt, erwarte ich, dass es der Standard in den meisten genomischen Forschungen und für allgemeine medizinische Zwecke bleibt.

PacBio hatte in den letzten zwei Jahren eine noch ereignisreichere Aktienkursentwicklung.

Im Juni 2020 lag der Kurs bei $3,73 pro Aktie. Im Juni 2021 war er bei $34,97, beflügelt durch den allgemeinen Aufschwung im Biotech‑ und Gentest‑Sektor, ausgelöst durch die Pandemie. Anschließend fiel er im Juli 2022 auf $4,37 und erholte sich bis heute auf $11,21.

PACB Preisdiagramm

Das langfristige Wachstumsprofil des Unternehmens liegt bei „nur“ 9,9 % Umsatzwachstum in den letzten fünf Jahren.

Nach allen Kennzahlen scheint PacBio im Vergleich zu Illumina höher bewertet zu sein: Sein Umsatz‑zu‑Preis‑Verhältnis liegt bei sehr hohen 18,3; seit 2017 hatte es nur ein Jahr mit Gewinn im Jahr 2020, die anderen Jahre verzeichneten Verluste im freien Cashflow und Nettoergebnis.

Dank einer großen Investition von 900 Mio. $ von Softbank im Jahr 2021, das Unternehmen ist nicht gefährdet, dass es kein Geld mehr hat, selbst wenn es derzeit nicht profitabel ist.

Welche sollte man wählen?

Aus technischer Sicht sind beide Unternehmen großartig. Sie verfügen über sehr fortschrittliche Technologie und haben keine echten Konkurrenten außer einander.

Einige Start‑ups versuchen offensichtlich, einzusteigen, zum Beispiel Ultima Genome, aber das wird ein harter Kampf, um in einen sehr konservativen Markt einzudringen, wie der Kampf von PacBio, aus Illuminas Schatten herauszuwachsen, zeigt.

Ich habe die Analogie zu Technologieunternehmen der 1980er‑ und 1990er‑Jahre verwendet. Ich denke, Illumina ist damals vergleichbar mit Intel (INTC ) oder Microsoft. Sie besitzen eine großartige Kerntechnologie und den Vorteil einer massiven Nutzerbasis, die de facto die Standards der Branche setzt.

Die Beschwerden der Regulierungsbehörden erinnern mich daran, wie Microsoft damals beschuldigt wurde, zu groß und zu mächtig zu sein. Wie die Situation rund um die Grail‑Akquisition gelöst wird, könnte ein Katalysator für niedrigere Preise oder eine Erholung sein.

Sinkende Kosten und neue Anwendungsfälle treiben das Marktwachstum voran, das Illumina dann zu einem Großteil erobern kann. Aufgrund seiner dominanten Position ist es zudem der Hauptprofiteur eines größeren Marktes, auf dem es seine fixen Kosten für Herstellung und F&E verteilen kann.

In diesem Kontext werden Investoren in Illumina wahrscheinlich langfristig gute Renditen erzielen, da sie von der anhaltenden dominanten Position des Unternehmens profitieren. Risikoscheue Investoren könnten es vorziehen, auf definitive Neuigkeiten zur Zukunft der Grail‑Akquisition zu warten, bevor sie ihr Geld riskieren.

Im Gegensatz dazu ist PacBio ein riskanteres Investment. Es hat stets Schwierigkeiten gehabt, profitabel zu sein, und hätte ohne die Geldinjektion unter sehr günstigen Bedingungen von SoftBank während des Höhepunkts des Pandemie‑Biotech‑Booms finanzielle Probleme bekommen können.

Trotz dieser schwierigen Vergangenheit hat PacBio nicht nur mit Illumina Schritt gehalten, sondern in einigen Aspekten sogar technisch die Oberhand gewonnen. Insgesamt betrachte ich das als eigenständige Leistung, da PacBio mit einem bei weitem kleineren F&E‑Budget als Illumina arbeitet.

Deshalb erwarte ich, dass PacBios Strategie, aggressiv im Bereich Onkologie und Human‑Health zu expandieren, zunächst recht erfolgreich sein wird.

Tatsächlich hält die Analogie, und PacBio wirkt wie das Apple der 1990er‑Jahre. Erinnern Sie sich, Apple war 1995‑1997 ein Unternehmen, das am Rande des Bankrotts stand und in letzter Minute durch eine Geldinjektion gerettet wurde.

Es wurde zum heutigen Giganten durch schlanke Innovation und die Entwicklung eines technologisch überlegenen Produkts, das für eine Nische von Fachleuten attraktiv ist, die mehr Wert auf optimale Leistung als auf Kosteneinsparungen legen.

Also glaube ich, dass PacBio ein höheres Risiko, aber auch höhere Renditen als Illumina bietet. Es könnte in seinem Bestreben scheitern, die Branche dazu zu bringen, längere Sequenzierung als Diagnostikmethode zu übernehmen. Oder es könnte erfolgreich sein und schneller wachsen als der bereits sehr schnell wachsende NGS‑Sektor.

In jedem Fall ist dies ein Investment, das eher zu erfahrenen Investoren passt, da es stark volatil sein kann. Ein gutes technisches Verständnis der Feinheiten der Sequenzierungstechnologie kann ebenfalls helfen. Das ist wichtig, weil PacBios langfristiger Erfolg davon abhängt, seiner Basissequenzier‑Genauigkeit von Illumina voraus zu sein.