Neue Gen‑Editierungstherapie könnte hohen Cholesterinspiegel bekämpfen

Ein Bericht eines in Massachusetts ansässigen Biotech‑Unternehmens, Verve Therapeutics , zeigte, dass Gen‑Editierung die Cholesterinwerte bei Patienten deutlich senken kann – und das sogar sicher. Das Unternehmen teilte die Ergebnisse der experimentellen cholesterinsenkenden Behandlung, die Gen‑Editierung einsetzte, auf einer Tagung der American Heart Association.

Dies war Teil eines Experiments, bei dem eine Handvoll Patienten mit schwerer Herzkrankheit, die ihnen Brustschmerzen und Herzinfarkte verursachte, sich für eine Behandlung, die Gen‑Editierung nutzte, freiwillig meldeten, nachdem cholesterinsenkende Medikamente ihren Cholesterinspiegel nicht auf das von Kardiologen empfohlene Niveau senken konnten.

Cholesterin ist eine wachsartige Substanz, die in den Zellen Ihres Blutes vorkommt. Es wird vom Körper benötigt, um gesunde Zellen aufzubauen und Vitamin D sowie Hormone zu produzieren. Hohe Cholesterinwerte im Blut führen jedoch zu Fettablagerungen in den Blutgefäßen. Diese verengen oder blockieren die Arterien und erhöhen das Risiko für Herzkrankheiten oder einen Schlaganfall, zwei der führenden Todesursachen in den USA.

Laut den Centers for Disease Control and Prevention (CDC), haben fast 2 von 5 Erwachsenen in den USA hohen Cholesterinspiegel.

Angesichts der Schwere der Situation nutzen Wissenschaftler und Forscher neue Technologien, um dieses Problem zu behandeln. Neben Lebensstiländerungen wie gesunder Ernährung und regelmäßiger Bewegung gehören zu den traditionellen Ansätzen zur Senkung des Cholesterinspiegels Medikamente wie Statine, Ezetimib und PCSK9‑Inhibitoren.

In den letzten Jahren haben Gen‑Editierungstechnologien vielversprechende Ansätze gezeigt, um genetische Faktoren zu adressieren, die zu hohen Cholesterinwerten beitragen, wie in diesem Experiment, das bisher in dieser Form an Patienten getestet wurde.

Gen‑Editierung bzw. Genom‑Editierung bedeutet, die DNA von Organismen wie Pflanzen, Tieren und Bakterien zu verändern. Diese Technologien ermöglichen es Wissenschaftlern, genetisches Material an einer bestimmten Stelle im Genom hinzuzufügen, zu entfernen oder zu verändern. Wissenschaftler nutzen Genom‑Editierung, um Krankheiten, die Menschen betreffen, zu untersuchen und Behandlungen zu entwickeln, die diese verhindern oder behandeln.

Obwohl Genom‑Editierungstechnologien bereits vor vielen Jahrzehnten entwickelt wurden, ist erst in den letzten Jahren CRISPR als populäre Methode zur DNA‑Bearbeitung aufgetaucht. Da dieses neue Werkzeug zur Genom‑Editierung günstiger, einfacher, schneller, effizienter und genauer ist als andere Methoden, verwenden heute viele Wissenschaftler die Technik der Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR).

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Gen‑Editierungsbehandlung senkt Cholesterin

Im neuesten Experiment nahmen nun zehn Patienten von Verve Therapeutics an der Studie in Neuseeland und Großbritannien teil. Diese Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 54 Jahren und eine genetische Anomalie namens familiäre Hypercholesterinämie (FH), die etwa eine Million Menschen in den USA betrifft.

Unter der Leitung von Verves CEO, Dr. Sekar Kathiresan, erhielten die Patienten in dieser neuen Studie eine einzige Infusion mikroskopischer Lipid‑Nanopartikel, die eine molekulare Fabrik enthielten. Diese molekulare Fabrik soll ein bestimmtes Gen in der Leber, dem Ort der Cholesterinsynthese, editieren.

Dieses Gen ist PCSK9, das für die Erhöhung des schlechten Cholesterins, also LDL‑Cholesterin (Low‑Density Lipoprotein), verantwortlich ist. Die Behandlung nutzte eine neuartige und präzisere Form von CRISPR, das sogenannte Base‑Editing, um PCSK9 zu inaktivieren.

In diesem Experiment bestand die Idee darin, das PCSK9‑Gen zu blockieren, indem die Lipid‑Nanopartikel über das Blut direkt zur Leber transportiert werden. Sobald sie in die Leberzellen eindringen und sich öffnen, werden zwei Moleküle freigesetzt: eines leitet die DNA an, ein Gen‑Editierungswerkzeug zu produzieren, das andere dient als Leitfaden, der dieses Werkzeug zum zu editierenden PCSK9‑Gen führt.

Von vielen als „fast wie Science‑Fiction“ angesehen, schaltet die einmalige cholesterinsenkende Behandlung das PCSK9‑Gen für lebenslangen Schutz vor Herzkrankheiten aus. Laut Verve ist dies der „erste jemals nachgewiesene“ Beweis dafür, dass das Umschreiben eines einzelnen DNA‑Buchstabens in der menschlichen Leber eine klinische Wirkung hat.

“Es ist ein Durchbruch, dass in Menschen gezeigt wurde, dass In‑vivo‑Base‑Editing in der Leber effizient funktioniert.”

– Gerald Schwank, Gen‑Editierungsforscher an der Universität Zürich (nicht an der klinischen Studie beteiligt)

Im Rahmen der kleinen Studie erhielten die Patienten nicht dieselbe Dosis, sondern unterschiedliche Dosierungen. Diejenigen, die niedrigere Dosen erhielten, zeigten kaum Ergebnisse. Drei Patienten, die die höchsten Dosen erhalten hatten, verzeichneten jedoch einen signifikanten Rückgang ihres LDL‑Spiegels. Die höchste Dosis führte zu einer Reduktion von 55 %, die nächsthöhere Dosis zu einer Reduktion von 39 % bzw. 48 %.

“Dies ist eine Strategie, die revolutionär sein könnte. Aber wir müssen sicherstellen, dass sie sicher ist.”

– Karol Watson, Kardiologe an der UCLA

Betrachtet man die Patienten, die die höheren Dosen erhalten haben, zeigt die Studie, dass sie für einige Stunden grippeähnliche Symptome hatten. Unter ihnen hatten zwei Patienten schwere unerwünschte Ereignisse; ein Patient erlitt etwa einen Monat nach der Infusion einen Herzstillstand, während der andere einen Tag nach der Infusion einen Herzinfarkt hatte. Eine postmortale Untersuchung zeigte, dass der erstere viele seiner Koronararterien blockiert hatte, während der letztere Brustschmerzen verspürte, diese jedoch nicht meldete. Der unabhängige Daten‑Sicherheits‑ und Überwachungsausschuss der Studie betrachtete diese Ereignisse als Ergebnis der zugrunde liegenden schweren Herzkrankheit des Patienten und beschloss, die Studie fortzusetzen.

Das Unternehmen plant, im nächsten Jahr weitere Patienten in die Studie aufzunehmen und 2025 mit einer größeren Studie zu beginnen. Ende letzten Jahres pausierte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) den Studienstart, hob diese jedoch in diesem Jahr wieder auf, sodass Verve Therapeutics auch in den USA Patienten rekrutieren kann. Die US‑Regulierungsbehörde gab das grüne Licht, nachdem das Unternehmen Erkenntnisse und Daten darüber geteilt hatte, dass die Gen‑Editierung die DNA in Spermien- und Eizellen nicht verändert.

Die vielversprechende Zukunft der Gen‑Editierung in der präventiven Kardiologie

Vor einem Jahrzehnt, als Forscher begannen, das Problem zu untersuchen, entdeckten sie seltene, aber gesunde Menschen mit unmöglich niedrigen Cholesterinwerten aufgrund eines mutierten und nicht funktionierenden PCSK9‑Gens, was diese Personen vor Herzkrankheiten schützte. Dies führte zur Entwicklung von Antikörpern, die PCSK9 blockieren und die Patienten einmal wöchentlich selbst injizieren. Im Laufe der Jahre entwickelte sich dies zu RNA‑Injektionen, die zweimal jährlich verabreicht werden, um die Genexpression zu verhindern.

Das Problem ist, dass selbst nach einer Herzkrankheitsdiagnose weniger als 60 % der Patienten ein Statin einnehmen und nur ein Viertel eines der wirksameren, hochintensiven Statine nutzt. Derzeit umfasst die Behandlung die tägliche Einnahme von Pillen und intermittierende Injektionen über Jahrzehnte hinweg, was nicht nur für die Patienten, sondern auch für Ärzte und das Gesundheitssystem eine große Belastung darstellt, bemerkte Andrew Bellinger, Chief Scientific Officer von Verve Therapeutics. Daher besteht ein Interesse und Fokus auf Gen‑Editierung als einmalige Behandlung mit lebenslanger Wirkung.

Eine Studie Anfang 2018 der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania ergab, dass wir durch Base‑Editing die schützenden Effekte einer genetischen Mutation nachahmen können – den Funktionsverlust des Gens ANGPTL3, das die Cholesterinwerte und das Risiko für Herzkrankheiten senkt.

Laut Kardiologen und Gen‑Editierungsexperten haben diese Behandlungen das Potenzial, die präventive Kardiologie zu transformieren.

“Selbst für erfahrene Veteranen dieses Feldes wie mich ist dies ein Tag, auf den wir zurückblicken werden. Ich sehe heute als einen Rubikon‑Übergang im positiven Sinne. Das ist kein kleiner Schritt. Es ist ein Sprung in neues Territorium.”

– Fyodor D. Urnov, Gen‑Editor am Innovative Genomics Institute in Berkeley, Kalifornien

Die Ergebnisse dieses Experiments könnten für Millionen von Patienten weltweit, die mit Herzkrankheiten kämpfen, wirklich von Nutzen sein, da diese nach wie vor eine der Haupttodesursachen darstellen. Allein in den USA erleiden jährlich über 800.000 Menschen Herzinfarkte.

Die vielversprechenden Daten aus der Studie und das Potenzial der Behandlung veranlassten den Pharmariesen Eli Lilly, einen Beitrag von 60 Millionen Dollar zu leisten, um mit Verve Therapeutics zusammenzuarbeiten. Doch das ist nicht alles. Das Unternehmen entschied sich außerdem, zusätzliche Rechte an Verves Programmen für weitere 250 Millionen Dollar zu erwerben.

Eli Lillys Chief Scientific and Medical Officer, Dr. Daniel Skovronsky, erklärte in einem Interview, dass Gen‑Editierung bisher als Behandlung angesehen wurde, die nur für „sehr seltene Krankheiten, für die es keine andere Therapie gibt“ reserviert sein sollte. Jetzt kann sie jedoch für häufigere Krankheiten eingesetzt werden, vorausgesetzt, die Technik wird „sicher und breit verfügbar“ gemacht.

Diese Behandlung kann für jüngere Menschen, insbesondere mit genetisch bedingten hohen Cholesterinwerten und sehr hohen lebenslangen Risiken, äußerst vorteilhaft sein. Eine frühe Gen‑Editierung bei jüngeren Patienten könnte verhindern, dass die Arterien aushärten. „Es könnte ein unglaubliches Medikament sein“, sagte Dr. Martha Gulati, Direktorin für präventive Kardiologie am Smidt Heart Institute des Cedars‑Sinai Medical Center in Los Angeles. Sie war nicht an der Studie beteiligt und ist Präsidentin der American Society for Preventive Cardiology. Dennoch liegt das noch weit in der Zukunft, da noch geprüft werden muss, ob die Gen‑Editierung sicher, erfolgreich und von dauerhafter Wirkung ist.

Obwohl die Entwicklung aufregend ist, bleibt die Sicherheit das Hauptanliegen, wobei Experten über Off‑Target‑Effekte der Behandlung sprechen, die unbeabsichtigte Gen‑Editierungen umfassen und potenziell Gesundheitsprobleme wie Krebs verursachen könnten, was viele Unsicherheiten mit sich bringt. Laut dem Unternehmen wurden jedoch keine Off‑Target‑Editierungen in menschlichen Leberzellen festgestellt, und das Risiko ist sehr gering.

Der erste Patient wurde erst vor sechs Monaten behandelt, während eine frühere Studie an Affen zweieinhalb Jahre dauerte, das schlechte Cholesterin um bis zu 69 % senkte und anhaltende Ergebnisse zeigte. Es gibt zudem Bedenken hinsichtlich der Behandlungskosten, da einige zugelassene Gentherapien Preisschilder in Millionenhöhe haben.

Dennoch sind die Ergebnisse ziemlich beeindruckend und aufregend, da die bemerkenswerte Behandlung das Potenzial hat, einen kraftvollen neuen Weg zur Vorbeugung von Herzinfarkten und Schlaganfällen zu bieten. Dies ist eindeutig erst der Anfang, da weitere Studien an einer breiteren Patientengruppe noch durchgeführt werden müssen.

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Unternehmen, die das Cholesterinproblem mit einzigartigen forschungsintensiven Methoden angehen

Werfen wir nun einen Blick auf einige namhafte Unternehmen, die mit neuartigen Ansätzen das ernsthafte Cholesterinproblem bei Erwachsenen und jüngeren Generationen erforschen.

#1. Amgen

Das Biotechnologieunternehmen entwickelt und produziert verschiedene Humantherapeutika und ist für seine Arbeit im Bereich kardiovaskulärer Erkrankungen bekannt. Im Jahr 2015 hat die FDA die cholesterinsenkende Medikation von Amgen genehmigt (AMGN ) mit dem Namen Repatha Injection, das PCSK9 hemmt. Im Jahr 2021 erhielt Repatha die FDA‑Zulassung, um schlechtes Cholesterin bei pädiatrischen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) zu senken.

Mit einer Marktkapitalisierung von 151,9 Milliarden $ handeln die AMGN‑Aktien bei 283,90 $, ein Anstieg von 8 % in diesem Jahr. Das Unternehmen verzeichnete einen Umsatz der letzten zwölf Monate (TTM) von 26,833 Milliarden $, bei einem EPS (TTM) von 14,07, einem KGV (TTM) von 20,18 und einer Eigenkapitalrendite (ROE) (TTM) von 133,80 %. Amgen zahlt zudem eine Dividendenrendite von 3,17 %.

#2. Regeneron Pharmaceuticals

Regeneron ist an der Entwicklung von Medikamenten beteiligt, die PCSK9 anvisieren, um LDL‑Cholesterin zu senken. Im Jahr 2021 genehmigte die FDA Evkeeza zur Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten mit einer seltenen, erblichen Form von hohem Cholesterin. Anfang dieses Jahres genehmigte die Behörde zudem die erweiterte Anwendung des Medikaments bei Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren.

Mit einer Marktkapitalisierung von 92,55 Milliarden $ handeln die REGN‑Aktien bei 849,53 $, ein Anstieg von 17,75 % in diesem Jahr. Das Unternehmen verzeichnete einen Umsatz der letzten zwölf Monate (TTM) von 13,097 Milliarden $, bei einem EPS (TTM) von 35,05, einem KGV (TTM) von 24,24 und einer Eigenkapitalrendite (ROE) (TTM) von 17,22 %.

#3. AstraZeneca

Das Pharmaunternehmen, das sich auf kardiovaskuläre und metabolische Erkrankungen konzentriert, gab im vergangenen Jahr bekannt, dass sein AZD8233 die LDL‑Cholesterinwerte um 73 % senkte. In diesem Jahr unterzeichnete AstraZeneca (AZN ) eine dreijährige Vereinbarung mit einem chinesischen Biotech‑Unternehmen, um an neuen Medikamenten zur Bekämpfung von Hypercholesterinämie zu arbeiten.

Mit einer Marktkapitalisierung von 206,14 Milliarden $ handeln die AZN‑Aktien bei 67,40 $, ein Rückgang von 1,92 % in diesem Jahr. Das Unternehmen verzeichnete einen Umsatz der letzten zwölf Monate (TTM) von 44,99 Milliarden $, bei einem EPS (TTM) von 1,89, einem KGV (TTM) von 35,19 und einer Eigenkapitalrendite (ROE) (TTM) von 16,30 %. AstraZeneca zahlt zudem eine Dividendenrendite von 2,18 %.

#4. Pfizer 

Der Pharmariese ist in die Forschung zu cholesterinsenkenden Medikamenten involviert und kündigte 2021 die Top‑Line‑Ergebnisse der Phase‑2b‑Studie seiner experimentellen Antisense‑Therapie namens Vupanorsen zur Senkung von Nicht‑HDL‑Cholesterin an.

Mit einer Marktkapitalisierung von 160,4 Milliarden $ handeln die PFE‑Aktien bei 28,50 $, ein Rückgang von 44,56 % in diesem Jahr. Das Unternehmen verzeichnete einen Umsatz der letzten zwölf Monate (TTM) von 68,538 Milliarden $, bei einem EPS (TTM) von 1,82, einem KGV (TTM) von 15,6 und einer Eigenkapitalrendite (ROE) (TTM) von 11,05 %. Pfizer (PFE ) zahlt zudem eine Dividendenrendite von 5,91 %.

#5. Novartis

Dieses globale Gesundheitsunternehmen ist in Forschung und Entwicklung im Bereich Cholesterinmanagement tätig. Im August dieses Jahres präsentierte Novartis neue Langzeitdaten zu Leqvio (Inclisiran), die seine beständige Wirksamkeit und Sicherheit bei der Senkung von LDL‑Cholesterin über mehr als sechs Jahre Behandlung zeigten, wenn es zweimal jährlich zusätzlich zur Statin‑Therapie eingesetzt wird.

Mit einer Marktkapitalisierung von 224,445 Milliarden $ handeln die NVS‑Aktien bei 98,87 $, ein Anstieg von 8,63 % im Jahr 2023. Das Unternehmen verzeichnete einen Umsatz der letzten zwölf Monate (TTM) von 47,885 Milliarden $, bei einem EPS (TTM) von 3,59, einem KGV (TTM) von 27,42 und einer Eigenkapitalrendite (ROE) (TTM) von 14,94 %. Novartis zahlt zudem eine Dividendenrendite von 3,55 %.

Weitere Unternehmen, die in diesem Bereich tätig sind, sind das Pharmaunternehmen Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), das biopharmazeutische Unternehmen Esperion Therapeutics und Merck & Co., sowie viele weitere.

Insgesamt wird, je weiter die Wissenschaftsgemeinschaft die vollen Implikationen dieses Durchbruchs erforscht, das Versprechen der Gen‑Editierung in der Medizin immer deutlicher.

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