Gentherapie: Durchbruchinnovationen in der Krebsbehandlung, -diagnose und Medikamentenentwicklung

Die Geschichte der Nutzung von Genen als Werkzeug zur Behandlung von Menschen reicht fast fünf Jahrzehnte zurück und markiert einen Wendepunkt in der medizinischen Wissenschaft. 

1972 wurde das Konzept der Gentherapie erstmals als Behandlungsform in Betracht gezogen. Diese bahnbrechende Idee wurde in einem Papier mit dem Titel “Gene therapy for human genetic disease?” veröffentlicht in der Zeitschrift Science und von T Friedman und R Roblin verfasst.

In diesem Papier behaupteten die Autoren, dass „Gentherapie in Zukunft einige menschliche Erbkrankheiten lindern könnte.“ Sie forderten weitere Forschung „zur Entwicklung von Techniken für die Gentherapie“. Dieser Aufruf zur Forschung markierte den Beginn einer neuen Ära in der genetischen Medizin.

Tatsächlich dauerte es weitere 18 Jahre, bis 1990 der erste Gentherapieversuch am Menschen durchgeführt wurde. Dieser Versuch war ein bedeutender Fortschritt und ebnete den Weg für weitere Entwicklungen. 2003 wurde ein weiterer Meilenstein mit dem Abschluss des Human Genome Project erreicht.

Gestartet im Oktober 1990 und im April 2003 abgeschlossen, gilt das Human Genome Project als einer der größten wissenschaftlichen Errungenschaften der Menschheitsgeschichte, da es die erste Sequenz des menschlichen Genoms erzeugte.

Auf diesem Weg des wissenschaftlichen Fortschritts wurde ein weiterer Meilenstein erreicht, als China die erste Gentherapie zur Behandlung von Kopf‑ und Halskrebs genehmigte.

Da diese Entwicklung den Beginn der hier diskutierten Behandlungsmöglichkeiten markiert, wollen wir sie genauer betrachten. 

Das erste zugelassene Gentherapie‑Produkt gegen Krebs

2003 genehmigte die China Food and Drug Administration (CFDA) Gendicine, ein rekombinantes menschliches p53‑Adenovirus, entwickelt von Shenzhen SiBino GeneTech Co. Ltd. Es kam als Gentherapie‑Produkt zur Behandlung von Kopf‑ und Halskrebs auf den Markt. Die Therapie ist für die Verabreichung mittels minimalinvasiver intratumoraler Injektion sowie durch intrakavitäre oder intravaskuläre Infusion konzipiert. 

Eine scientific review die die Leistung der Therapie in den ersten 12 Jahren untersuchte, ergab, dass das Unternehmen 41 Chargen Gendicine und 169.571 Fläschchen hergestellt hat. Beeindruckend konnte die Therapie ohne ernsthafte Nebenwirkungen verabreicht werden, abgesehen von einem vektorassoziierten, vorübergehenden Fieber bei 50‑60 % der Patienten, das nur wenige Stunden anhielt. 

Nachfolgende Gentherapie‑Studien

Nach Chinas erfolgreicher Anwendung des Gentherapieversuchs setzten die Fortschritte fort. 2005 begann die erste Gentherapie‑Studie bei Hämophilie B mit AAV‑Vektor‑Technologie. 

AAV‑Vektoren dienen als bioengineerte Werkzeuge, um genetisches Material sicher zu betroffenen Geweben und Zellen zu transportieren und zu liefern, wobei ein nicht ummanteltes Virus verwendet wird. 2017 genehmigte die USA dann die erste Gentherapie für eine genetische Erkrankung, die zu Erblindung führte.

Mit weiteren wissenschaftlichen Fortschritten in diesem Bereich ist offensichtlich, dass genbasierte Therapien neue Horizonte für die Behandlung von Malignitäten eröffnen werden, die so schwerwiegend sind wie die durch verschiedene Krebsformen verursachten.

Bevor wir jedoch tiefer in dieses Gebiet eintauchen, ist es wichtig zu wissen, was verschiedene genebasierte Therapiebegriffe bedeuten, darunter Gentechnik, Genom, Genomik und Genomsequenzierung.

Was ist Gentechnik?

Das National Human Genome Research Institute definiert Gentechnik als einen Prozess, der „Labor‑basierte Technologien nutzt, um die DNA‑Zusammensetzung eines Organismus zu verändern.“

Die Veränderung der DNA‑Zusammensetzung kann auf verschiedene Weise erfolgen und umfasst ein breites Spektrum an Techniken. Sie kann ein einzelnes Basenpaar ändern, einen gesamten DNA‑Abschnitt löschen und durch ein neues Segment ersetzen oder sogar zwischen Arten arbeiten, indem ein Gen einer Art in einen Organismus einer anderen Art eingeführt wird. Diese Vielseitigkeit der Gentechnik hat sie zu einem unverzichtbaren Werkzeug für Anbieter von Krebstherapielösungen gemacht.

Was ist Genomik?

Genomik ist das Studium der Gene und konzentriert sich darauf, zu verstehen, wie alle Gene einer Person miteinander und mit der Umwelt der Person interagieren. Dieses Feld beinhaltet eine tiefgehende Untersuchung verschiedener Komponenten, einschließlich DNA, Zellen, Histone, Nukleosomen und Chromosomen. Der Begriff „Genomik“ leitet sich von „Genom“ ab, das den vollständigen DNA‑Satz eines Organismus bezeichnet. Jede Zelle im menschlichen Körper enthält bemerkenswerterweise eine vollständige Kopie von fast 3 Milliarden DNA‑Basenpaaren.

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Was ist Genomsequenzierung?

Genome sind genetische Codes, die ein Organismus vom anderen unterscheiden. Wie jeder Mensch unterschiedliche Fingerabdrücke hat, besitzen alle Organismen einen einzigartigen genetischen Code. Daher hilft die Genomsequenzierung, die einzigartigen Identifikationsmuster jedes einzelnen Organismus zu erkennen, sei es ein Bakterium, eine Pflanze oder ein Säugetier. 

Vier Hauptkomponenten ergeben zusammen einen ganzheitlichen Genomsequenzierungsprozess: 

• DNA‑Zerlegung
• DNA‑Barcoding
• DNA‑Sequenzierung
• Datenanalyse

Mit all diesen im Laufe der Jahre entwickelten Genuntersuchungswerkzeugen hat die wissenschaftliche und medizinische Gemeinschaft große Erfolge bei der Behandlung lebensbedrohlicher Erkrankungen, einschließlich Krebs, erzielt. In den nächsten Abschnitten werden wir sehen, wie genbasierte Vorgehensweisen uns bei der Krebsdiagnose und -behandlung voranbringen. 

Die Bedrohung durch Krebs: Der Kaiser aller Krankheiten

Der in Indien geborene amerikanische Arzt und Onkologe Siddhartha Mukherjee bezeichnete Krebs in seinem Buch von 2010 treffend als den Kaiser aller Krankheiten, eine Beschreibung, die angesichts der Auswirkungen der Krankheit nach wie vor eindringlich ist. In Anlehnung an diese Ansicht schätzt die American Cancer Society estimates, dass allein in den USA im Jahr 2022 fast zwei Millionen neue Krebsfälle und mehr als 600.000 Krebstodesfälle auftraten. 

Laut einer weiteren 2020 study war Lungenkrebs die weltweit häufigste Todesursache durch Krebs, mit geschätzten 1,8 Millionen Todesfällen (18 %), gefolgt von Darmkrebs (9,4 %), Leberkrebs (8,3 %), Magenkrebs (7,7 %) und Brustkrebs bei Frauen (6,9 %). 

Besorgniserregenderweise prognostizierte die Studie einen Anstieg der globalen Krebslast um 47 % im Vergleich zu den Werten von 2020. Sie sagte für 2040 mit 28,4 Millionen Fällen, also mehr als 9 Millionen mehr als die 19,3 Millionen Fälle im Jahr 2020.

Die Zahlen zeichnen ein düsteres Bild, und es ist entscheidend, innovative Anstrengungen zur Früherkennung von Krebs zu verstärken, damit Ärzte genügend Zeit haben, die Ursachen zu bekämpfen und zu heilen. Vielversprechend haben mehrere genbasierte Initiativen in dieser Richtung positive Ergebnisse erzielt. 

Unternehmen, die Genomsequenzierung für Krebsdiagnose und -behandlung nutzen

1. SeekInCare

SeekInCare, eine Lösung von SeekIn Inc., ist ein blutbasierter Multi‑Krebs‑Detektionstest, der mehr als zwanzig Krebsarten erkennen kann. Diese fortschrittliche Lösung nutzt die Ganzgenomsequenzierung von zellfreier DNA, eine Technologie, die für ihre diagnostische Fähigkeit zentral ist. 

Wie vom Centers for Disease Control and Prevention definiert, ist die Ganzgenomsequenzierung ein Laborverfahren zur Bestimmung der Reihenfolge der Basen im Genom eines Organismus. Nukleotidbasen bilden die einzigartige Genetik eines Organismus.

Die Forscher untersuchten die Wirksamkeit des Tests an 617 Krebspatienten und erzielten bemerkenswerte Ergebnisse. Sie konnten 404 davon identifizieren, mit einer Sensitivitätsrate von 65,5 % und einer Spezifität von 97,9 %. Die Ergebnisse zeigten, dass je höher das Krebsstadium, desto höher die Sensitivität des Tests. Während sie bei Krebs im Stadium I 46,9 % betrug, stieg sie bei Stadium IV auf 81,8 %.

In einer prospektiven Real‑World‑Studie mit 1.203 Patienten zeigte der Test eine Sensitivität von 60,0 % und eine Spezifität von 96,1 %.

Gegründet Anfang 2018, ist SeekIn Inc. ein Biotech‑Unternehmen, das sich auf die Früherkennung von blutbasierten Pan‑Krebsarten konzentriert. Es ist der Ansicht, dass die Früherkennung von Krebs die Sterblichkeitsrate um etwa 15 % senken kann.

Neben SeekInCare bietet das Unternehmen auch Lösungen wie SeekInCure und SeekIn Clarity. SeekInCure überwacht das Wiederauftreten von Krebs und bewertet das Risiko für Patienten nach einer Krebsoperation. Um dieses Ziel zu erreichen, basiert die Lösung auf der Überwachung der Variation des Krebsgenoms in der zellfreien DNA der Patienten.

SeekInClarity unterstützt die Überwachung der Therapieantwort. Um sein Ziel zu erreichen, kartiert SeekInClarity das panoramische Krebsgenom mithilfe von flacher Ganzgenomsequenzierung (sWGS)-Daten.

Mit Sitz in China ist SeekIn ein privat geführtes Unternehmen und erhielt angel funding von Green Pine Capital Partners und einem weiteren Investor im Jahr 2018. Die Höhe der Finanzierung wurde nicht offengelegt. 

2. Editas Medicines

Editas Medicine (EDIT ) nutzt gene editing, um Medikamente für Krebs und andere schwere Krankheiten zu entwickeln. Seine SLEEK gene editing methods unterstützen die Entwicklung der nächsten Generation von Zelltherapie‑Medikamenten gegen Krebs. Editas verfügt über seine proprietäre, konstruierte AsCas12a‑Nuklease, die eine hoch effiziente, multi‑Transgen‑Knock‑in von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs), T‑Zellen und natürlichen Killer‑Zellen (NK‑Zellen) ermöglicht.

Kürzlich veröffentlichte Editas seine Q3 2023 results, die Einblicke in die finanzielle Leistung des Unternehmens in diesem Zeitraum geben. Für die drei Monate, die am 30. September 2023 endeten, verzeichnete das Unternehmen mehr als 5 Millionen US‑$ an Kooperations‑ und sonstigen Forschungs‑ und Entwicklungsumsätzen. Zusätzlich betrug der Umsatz für die neun Monate, die am 30. September 2023 endeten, mehr als 18 Millionen US‑$.

3. Beam Therapeutics

Im Dezember 2022 hob die US Food and Drug Administration (FDA) den klinischen Stopp auf und genehmigte den Antrag für ein Investigational New Drug (IND) für BEAM-201, um rezidivierende/refraktäre T‑Zell‑akute lymphoblastische Leukämie (T‑ALL)/T‑Zell‑lymphoblastisches Lymphom (T‑LL) zu behandeln. Beam-201 war ein anti‑CD7, multiplex‑editiertes, allogenes chimäres Antigenrezeptor‑T‑Zell‑Entwicklungskandidat von Beam Therapeutics (BEAM ), das für die Entwicklung präziser genetischer Medikamente durch Base‑Editing bekannt ist.

Für die three months ending am 30. September 2023 verzeichnete Beam Therapeutics Inc. Lizenz‑ und Kooperationsumsätze von mehr als 17 Millionen US‑$. Für die neun Monate, die am 30. September 2023 endeten, betrug der Umsatz des Unternehmens mehr als 61 Millionen US‑$, ein erheblicher Anstieg gegenüber fast 41 Millionen US‑$, die in den ersten neun Monaten 2022 erzielt wurden.

Abgesehen von bekannten börsennotierten Unternehmen wie Beam und Editas, die genetisch‑engineerte Lösungstests für Krebs durchführen, laufen auch wissenschaftliche und institutionelle Forschungen. Viele von ihnen versprechen, spannende Möglichkeiten zu eröffnen, um die Bedrohung durch Krebs in Zukunft wesentlich zu heilen oder zu reduzieren.

Klicken Sie hier, um zu sehen, wie Beam Therapeutics im Vergleich zu einem anderen führenden Gene‑Editing‑Unternehmen, CRISPR Therapeutics, abschneidet. (CRSP )

Eine frühe Erkennungsmethode für Bauchspeicheldrüsenkrebs

Ein Forscherteam aus den USA, China, Südkorea und Japan hat ein Biomarker‑Panel entwickelt und getestet, das kleine Mengen von RNA‑genetischem Material erkennen kann, das von den Bauchspeicheldrüsenkrebszellen freigesetzt und im Blutkreislauf zirkuliert. Diese werden als circularRNA oder circRNA bezeichnet. 

Die Forscher nutzten genomweite Expressionsprofilierungs‑Methoden, um eine umfassende Analyse von Patientenproben durchzuführen, was zur Entdeckung von Biomarkern für Bauchspeicheldrüsenkrebs auf Basis von circRNA führte. Dies würde helfen, Tumoren des Bauchspeicheldrüsenkrebses von normalen Gewebeproben bei Patienten im Frühstadium zu unterscheiden. Laut der Studie zeigte der Test „eine robuste diagnostische Genauigkeit“.

Erkut Borazanci, MD, Forschungsdirektor der Cancer Research Division am HonorHealth Research Institute, erläuterte die Bedeutung der Methode weiter. Er sagte:

“Wenn Bauchspeicheldrüsenkrebs frühzeitig erkannt wird, ist die Überlebenschance deutlich höher als bei einer Diagnose im fortgeschrittenen Stadium. Daher besteht ein großer Bedarf, neue Methoden zur Erkennung von Bauchspeicheldrüsenkrebs zu entwickeln.” 

Diese Methode ist ein richtiger Schritt zur Entwicklung einer solchen neuartigen Methode.

Genbasierte Entdeckungen und die Zukunft der Krebstherapie

Zweifellos stehen Gene im Zentrum unserer physiologischen Existenz und unterstreichen die Komplexität und Bedeutung der genetischen Forschung. Die Arbeit mit Genen erfordert daher anspruchsvolle Methoden. Doch wenn sie sorgfältig angewendet werden, haben Ansätze wie Gentechnik, Genomsequenzierung und andere genbasierte Therapien das Potenzial, uns in erheblichem Maße vom Krebsrisiko zu befreien.

Allerdings geht es nicht nur um Heilung, sondern auch um die frühe Erkennung vieler Krebsarten. Und die Früherkennung ist häufig das, was hilft, Krebs an seiner Wurzel zu beseitigen.

Damit gen‑therapie‑basierte Behandlungen langfristig erfolgreicher werden, müssen sie einige Herausforderungen bewältigen. Sie müssen Herausforderungen im Zusammenhang mit Proben, spezifische Herausforderungen der Next‑Generation‑Sequenzierung und die Sequenzierung eines nicht‑malignen Vergleichs berücksichtigen. Computergestützte Analysen und die Interpretation von Varianten können ebenfalls Hindernisse darstellen.

All diese Herausforderungen können jedoch effizient durch innovative Forschung und kollaborative Anstrengungen zwischen Forschungseinrichtungen, Ärzten und Onkologen, Gesundheitszentren und Arzneimittelherstellern bewältigt werden. Die Behandlung darf die nicht‑kreblichen Regionen nicht beeinträchtigen und sollte keine physiologischen Veränderungen einführen, die langfristig schädlich sein könnten, selbst wenn der Krebs kurzfristig geheilt ist.

In den kommenden Tagen können wir erwarten, dass mehr F&E‑Mittel in den Bereich genbasierter Therapien gegen Krebs fließen, wobei die pharmazeutische Industrie weltweit voraussichtlich mehr investieren wird. Dies ist entscheidend, da das Potenzial erheblich ist und wir skalierbare und sichere Lösungen benötigen.

Klicken Sie hier für die Liste der fünf besten Unternehmen für Genomsequenzierung.