RNA-basierte Therapeutika gewinnen an Bedeutung: Welche Optionen haben Investoren?

Ein neues Verständnis

When looking at the mechanics of a cell, we can resume the process as such:

• DNA ist die Vorlage/Bedienungsanleitung.
• RNA ist die tatsächlich gegebene Anweisung.
• Proteine werden gemäß den Anweisungen der RNA hergestellt und sind die “Maschinen”, die die im Körper benötigte Arbeit tatsächlich erledigen.

Quelle: Ark Invest

Jede dieser Ebenen kann für Therapien modifiziert werden. Dieser fokussierte Ansatz wird allgemein als Präzisionstherapie bezeichnet, etwas, das wir kürzlich im Detail in dem Artikel “Precision Therapies could 6x from 500 billion to 3 Trillion by 2030” erklärt haben.

Erst vor sehr kurzer Zeit, vor weniger als 20 Jahren, begannen Wissenschaftler wirklich zu verstehen, wie diese drei Ebenen des “Codierens” in unserem Körper funktionieren. Und noch weniger, dass sie praktische Werkzeuge und preisgünstige Methoden hatten, um damit Medikamente zu entwickeln. Im Jahr 2003 kostete die Sequenzierung eines menschlichen Genoms 1 Milliarde $. Heute liegt der Preis bei 600‑1.000 $. Und das Ziel ist, in ein paar Jahren einen Preis von 100‑200 $ zu erreichen.

Ein neues therapeutisches Paradigma

Die erste Konsequenz all dieses neuen Wissens ist, dass wir nun die Grundursache vieler Krankheiten verstehen. Ein defektes Protein, ein fehlendes Gen oder ein spezifisches Hormon, das seine Aufgabe nicht richtig erfüllt. Anstatt blind die Körperchemie zu verändern und auf das Beste zu hoffen, wissen wir, was falsch ist.

Die zweite Konsequenz ermöglicht es der Pharmaindustrie, sich dem klassischen Ansatz zuzuwenden. Sie kann nun damit beginnen, das, was im Körper falsch ist, zu identifizieren und es zu beheben.

Einzigartigkeit von RNA

DNA kann genetische Krankheiten lösen, aber RNA ist vielseitiger. Sie vereint viele einzigartige Vorteile gegenüber anderen Arten von Präzisionstherapien:

• Sie ist vollständig “programmierbar”, da die RNA-Sequenz für einen bestimmten Zweck geschrieben und programmiert werden kann, ähnlich wie digitaler Code.
• Sie kann leicht Ziele wie das Innere von Zellen erreichen, insbesondere im Vergleich zu Proteinen, die von Zellmembranen blockiert werden.
• Modulierbar: unterschiedliche Konzentrationen oder alternative Versionen können therapeutische Ergebnisse modulieren
• Vielseitig: RNA hat viele verschiedene Funktionen in Zellen und kann daher auf vielfältige Weise für medizinische Zwecke genutzt werden. Es gibt viele verschiedene Arten von RNA: mRNA, RNAi, snRNA, miRNA usw… (wenn Sie eine sehr technische Erklärung aller RNA-Typen wünschen, können Sie diesen Nature-Artikel aus dem Jahr 2022 lesen)

Wachstum von RNA-Therapien

Patente für RNA-Technologien begannen erst 2005 an Fahrt aufzunehmen und beschleunigten sich von dort aus. Die Pipeline klinischer Studien entwickelte sich langsam, wobei Phase‑II-Studien 2010 zahlreicher wurden und Phase‑III-Studien 2017.

Die Anzahl der in Entwicklung befindlichen RNA‑Therapien lag 2022 bei fast 600, verglichen mit kaum 200 im Jahr 2010.

Quelle: Ark Invest

Der “programmierbare” Aspekt von RNA macht sie viel vorhersehbarer und leichter zu verstehen. Er ermöglicht einen deutlich schnelleren Entwicklungszyklus und senkt die Kosten der Medikamentenentwicklung. RNA‑Therapien kosten im Durchschnitt 1,25 Mrd. $ in der Entwicklung und nur 5 Jahre, verglichen mit über 2 Mrd. $ und 10 Jahren für chemische Medikamente und Antikörper.

Quelle: Ark Invest

RNA-Technologien & Unternehmen

mRNA‑Impfstoffe

Der mRNA‑Impfstoff ist die bekannteste mRNA‑Technologie dank Covid‑19. Er hat zudem die Stärke dieser Technologie hervorgehoben, indem er es ermöglichte, einen Impfstoff in nur wenigen Wochen zu “codieren”, sobald das Virusgenom sequenziert war.

Die Technologie wird nun auf viele andere Erreger über Covid hinaus ausgeweitet. Sie ist auch ein guter Kandidat für viele seltene Krankheiten und Krebsbehandlungen. Die offensichtlichen Spitzenreiter sind,

1. BioNTech

BNTX Preisdiagramm

2. Moderna

MRNA Preisdiagramm

Wir haben die Zukunft von mRNA‑Therapien ausführlich in “The Next Application for mRNA Technology: Cancer Therapies“ diskutiert.

RNA-Interferenz (RNAi)

Nicht alle RNA wird zur Proteinproduktion verwendet. Einige RNA wird erzeugt, um mit anderen RNA‑Molekülen zu interagieren und werden RNAi (für RNA‑Interferenz) genannt. Sie kann die Aktivität eines defekten Gens aufheben oder die Produktion eines unerwünschten Proteins reduzieren.

Onpattro und 3 weitere von der FDA zugelassene Medikamente für seltene Krankheiten, vermarktet von Alnylam (ALNY), basieren auf dieser Technologie.

Es gibt auch andere RNAi‑Medikamente in Entwicklung, von denen 5 die Phase‑III‑klinischen Studien erreicht haben:

• Fitusiran, von Sanofi (SNY) & Genzyme (privat)
• Nedosiran von Dicerna Pharmaceuticals (privat)
• Teprasiran von Quark Pharmaceuticals (privat)
• Tivanisiran von Sylentis S.A. (privat)
• Vutrisiran von Alnylam (ALNY)

Die RNAi‑Technologie steckt noch am Anfang. Es werden fortschrittlichere Methoden entwickelt, insbesondere um eine präzisere Aktivität des RNAi‑Moleküls zu ermöglichen oder den Bedarf an einem Träger wie den Lipidvesikeln, die auch in mRNA‑Impfstoffen verwendet werden, zu reduzieren.

Einer der Vorreiter in dieser Richtung ist das koreanische Unternehmen Olix Pharmaceutical (226950.KQ), das cell penetrating asymmetric siRNA (cp-asiRNA) entwickelt und einige Produkte in Phase‑II‑klinischen Studien hat.

Sie können mehr über RNAi‑Therapien in diesem Artikel lesen: RNAi-Based Therapeutics and Novel RNA Bioengineering Technologies.

RNA-Spleißen / Antisense-Oligonukleotide (ASOs)

Einige RNA wird modifiziert, bevor sie als Vorlage für die Proteinproduktion verwendet wird, ein Prozess, der “Spleißen” genannt wird. Dieses Spleißen kann verwendet werden, um defekte Teile eines Gens bei einigen genetischen Krankheiten zu entfernen. Zum Beispiel nutzen die folgenden Medikamente diese Technologie:

• Eteplirsen, vermarktet von Sarepta Therapeutics (SRPT)
• Spinraza, vermarktet von Biogen(BIIB).

Diese Technologie ist besonders vielversprechend für neurologische Störungen und könnte das Potenzial haben, Parkinson‑Krankheit oder Huntington‑Krankheit zu behandeln, obwohl ein Forschungsprogramm für Huntington‑Krankheit von Roche und Wave Therapeutics im Jahr 2021 eingestellt wurde.

Micro‑RNA (miRNA) & Antisense‑RNA (asRNA)

MicroRNA und Antisense‑RNA sind natürlich vorkommende RNA, die für keine Gene kodieren. Stattdessen regulieren sie die Aktivität von Standard‑mRNA in einer dem RNAi sehr ähnlichen Weise.

Sowohl miRNA als auch asRNA wurden als an mehreren Krankheiten beteiligt identifiziert. Eine Behandlung könnte ein Gleichgewicht wiederherstellen

• Regulus(RGLS), das Unternehmen, wurde zunächst als gemeinsames Joint Venture des RNAi‑Führers Alnylam (ALNY) und Ionis Pharmaceuticals  (IONS) gegründet. Dies geschah, damit Regulus exklusive Lizenzrechte für Patente beider Unternehmen nutzen und kombinieren kann. Es hat ein Medikament in Phase I für Nierenerkrankungen.
• Ionis Pharmaceuticals(IONS) ist ein führendes Unternehmen im Bereich Antisense‑RNA‑Therapien. Es hat derzeit 3 kommerzialisierte Medikamente und eine umfangreiche Pipeline potenzieller neuer Medikamente, von denen 9 sich in Phase III klinischer Studien befinden:
  • 12 neurologische Therapien.
  • 8 kardiovaskuläre Therapien.
  • 3 Therapien für seltene Krankheiten.
  • 8 weitere Krankheiten (Hepatitis B, Nierenerkrankungen usw…)