RNA-basierte Therapeutika gewinnen an Bedeutung: Welche Optionen haben Investoren?

Ein neues Verständnis

Die Funktionsweise einer Zelle lässt sich vereinfacht so zusammenfassen:

• DNA ist die Vorlage/Bedienungsanleitung.
• RNA ist die tatsächlich gegebene Anweisung.
• Proteine werden gemäß den Anweisungen der RNA hergestellt und sind die “Maschinen”, die die im Körper benötigte Arbeit tatsächlich erledigen.

Quelle: Ark Invest

Jede dieser Ebenen kann für Therapien modifiziert werden. Dieser fokussierte Ansatz wird allgemein als Präzisionstherapie bezeichnet, etwas, das wir kürzlich im Detail in dem Artikel “Präzisionstherapien könnten bis 2030 von 500 Milliarden auf drei Billionen Dollar wachsen” erklärt haben.

Der grundlegende Zusammenhang zwischen DNA, RNA und Proteinen ist schon wesentlich länger bekannt. In den zwei Jahrzehnten vor diesem Artikel verbesserten sich vor allem die praktischen und bezahlbaren Werkzeuge für die Arzneimittelentwicklung. Das erste menschliche Referenzgenom wurde 2003 in einem großen Forschungsprojekt fertiggestellt. Die Sequenzierung kostete nach einer historischen NHGRI-Schätzung etwa eine Milliarde Dollar; das war nicht der übliche Preis für jedes weitere Genom. Um 2023 wurden Sequenzierungspreise von 600–1.000 Dollar genannt, mit dem Ziel, innerhalb einiger Jahre 100–200 Dollar zu erreichen.

Ein neues therapeutisches Paradigma

Die erste Konsequenz all dieses neuen Wissens ist, dass wir nun die Grundursache vieler Krankheiten verstehen. Ein defektes Protein, ein fehlendes Gen oder ein spezifisches Hormon, das seine Aufgabe nicht richtig erfüllt. Anstatt blind die Körperchemie zu verändern und auf das Beste zu hoffen, wissen wir, was falsch ist.

Außerdem kann die Pharmaindustrie den klassischen Ansatz überwinden: Sie kann bei einem identifizierten Defekt im Körper ansetzen und gezielt versuchen, ihn zu beheben.

Einzigartigkeit von RNA

DNA-basierte Therapien können bestimmte genetische Krankheiten behandeln, aber RNA ist vielseitiger. Sie vereint viele einzigartige Vorteile gegenüber anderen Arten von Präzisionstherapien:

• Sie ist vollständig “programmierbar”, da die RNA-Sequenz für einen bestimmten Zweck geschrieben und programmiert werden kann, ähnlich wie digitaler Code.
• RNA-Therapien können an Vorgängen im Zellinneren ansetzen. RNA durchdringt Zellmembranen jedoch nicht von selbst leicht; für die gezielte Aufnahme sind häufig chemische Veränderungen oder geeignete Transportsysteme nötig.
• Modulierbar: unterschiedliche Konzentrationen oder alternative Versionen können therapeutische Ergebnisse modulieren
• Vielseitig: RNA hat viele verschiedene Funktionen in Zellen und kann daher auf vielfältige Weise für medizinische Zwecke genutzt werden. Es gibt viele verschiedene Arten von RNA: mRNA, siRNA, snRNA, miRNA usw… (wenn Sie eine sehr technische Erklärung aller RNA-Typen wünschen, können Sie diesen Nature-Artikel aus dem Jahr 2022 lesen)

Wachstum von RNA-Therapien

Patente für RNA-Technologien begannen erst 2005 an Fahrt aufzunehmen und beschleunigten sich von dort aus. Die Pipeline klinischer Studien entwickelte sich langsam, wobei Phase‑II-Studien 2010 zahlreicher wurden und Phase‑III-Studien 2017.

Die Anzahl der in Entwicklung befindlichen RNA‑Therapien lag 2022 bei fast 600, verglichen mit kaum 200 im Jahr 2010.

Quelle: Ark Invest

Die Programmierbarkeit von RNA kann die Entwicklung von Arzneimitteln beschleunigen und verbilligen. ARK Invest schätzte im Bericht von 2023 die durchschnittliche klinische Entwicklung einschließlich gescheiterter Projekte auf etwa 1,25 Milliarden Dollar und fünf Jahre für RNA-Therapien, gegenüber mehr als zwei Milliarden Dollar und rund zehn Jahren für kleine Moleküle und Antikörper. Das sind vergleichende Schätzungen, keine festen Kosten oder Fristen für jedes Mittel.

Quelle: Ark Invest

RNA-Technologien & Unternehmen

mRNA‑Impfstoffe

Der mRNA‑Impfstoff ist die bekannteste mRNA‑Technologie dank Covid‑19. Er hat zudem die Stärke dieser Technologie hervorgehoben, indem er es ermöglichte, einen Impfstoff in nur wenigen Wochen zu “codieren”, sobald das Virusgenom sequenziert war.

Die Technologie wird nun auf viele andere Erreger über Covid hinaus ausgeweitet. Sie ist auch ein guter Kandidat für viele seltene Krankheiten und Krebsbehandlungen. Die offensichtlichen Spitzenreiter sind,

1. BioNTech

BNTX Preisdiagramm

2. Moderna

MRNA Preisdiagramm

Wir haben die Zukunft von mRNA‑Therapien ausführlich in “Die nächste Anwendung der mRNA-Technologie: Krebstherapien“ diskutiert.

RNA-Interferenz (RNAi)

Nicht jede RNA dient als Vorlage für die Proteinproduktion. Kleine RNA-Moleküle wie siRNA können andere RNA gezielt ausschalten und dadurch die Expression eines schädlichen Gens oder die Herstellung eines unerwünschten Proteins verringern. Dieser Mechanismus heißt RNA-Interferenz (RNAi); er ist keine eigene Klasse von RNA-Molekülen.

Onpattro und 3 weitere von der FDA zugelassene Medikamente für seltene Krankheiten, vermarktet von Alnylam (ALNY), basieren auf dieser Technologie.

In der Literatur werden unter anderem die folgenden RNAi-Mittel und Programme beschrieben, die Phase III erreicht haben. Vutrisiran war für eine Indikation bereits zugelassen und wurde auch für weitere Anwendungen untersucht:

• Fitusiran, von Sanofi (SNY), zu dem Genzyme gehört
• Nedosiran, entwickelt von Dicerna Pharmaceuticals, seit Dezember 2021 eine hundertprozentige Tochtergesellschaft von Novo Nordisk
• Teprasiran von Quark Pharmaceuticals (nicht börsennotiert)
• Tivanisiran von Sylentis S.A. (nicht börsennotiert)
• Vutrisiran von Alnylam (ALNY), im Juni 2022 von der FDA als Amvuttra zur Behandlung der Polyneuropathie bei Erwachsenen mit hereditärer Transthyretin-Amyloidose zugelassen

Die RNAi‑Technologie steckt noch am Anfang. Es werden fortschrittlichere Methoden entwickelt, insbesondere um eine präzisere Aktivität des RNAi‑Moleküls zu ermöglichen oder den Bedarf an einem Träger wie den Lipidvesikeln, die auch in mRNA‑Impfstoffen verwendet werden, zu reduzieren.

Einer der Vorreiter in dieser Richtung ist das koreanische Unternehmen Olix Pharmaceutical (226950.KQ), das cell penetrating asymmetric siRNA (cp-asiRNA) entwickelt und einige Produkte in Phase‑II‑klinischen Studien hat.

Sie können mehr über RNAi‑Therapien in diesem Artikel lesen: RNAi-basierte Therapien und neue RNA-Bioengineering-Technologien.

RNA-Spleißen / Antisense-Oligonukleotide (ASOs)

Beim Spleißen wird eine RNA-Vorstufe verarbeitet, bevor sie als Vorlage für Proteine dient. Antisense-Oligonukleotide können diesen Vorgang beeinflussen, etwa indem ein Exon übersprungen oder einbezogen wird. Sie entfernen dabei keinen DNA-Abschnitt aus dem Gen. Beispiele für Arzneimittel, die das Spleißen beeinflussen, sind:

• Eteplirsen, vermarktet von Sarepta Therapeutics (SRPT)
• Spinraza, vermarktet von Biogen(BIIB).

Diese Technologie wird bei neurologischen Erkrankungen wie Parkinson und Huntington untersucht. Roche stoppte 2021 die Verabreichung von Tominersen in GENERATION HD1; Wave Life Sciences beendete unabhängig davon zwei Huntington-Programme der ersten Generation. Die Entscheidungen betrafen diese konkreten Programme, nicht das gesamte Forschungsgebiet.

Micro‑RNA (miRNA) & Antisense‑RNA (asRNA)

MicroRNA und natürlich vorkommende Antisense-RNA kodieren in der Regel keine Proteine. Sie können die Genexpression beeinflussen, indem sie Verarbeitung, Stabilität oder Übersetzung anderer RNA verändern. Ihre Mechanismen sind nicht sämtlich mit RNA-Interferenz gleichzusetzen.

Sowohl miRNA als auch Antisense-RNA sind an verschiedenen Krankheiten beteiligt. Therapien, die an diesen Mechanismen ansetzen, werden zur Wiederherstellung gestörter Regulationsprozesse untersucht.

• Regulus(RGLS), das Unternehmen, wurde zunächst als gemeinsames Joint Venture des RNAi‑Führers Alnylam (ALNY) und Ionis Pharmaceuticals  (IONS) gegründet. Dies geschah, damit Regulus exklusive Lizenzrechte für Patente beider Unternehmen nutzen und kombinieren kann. Es hat ein Medikament in Phase I für Nierenerkrankungen.
• Ionis Pharmaceuticals(IONS) ist ein bedeutender Entwickler von Antisense-Therapien. In der beschriebenen Übersicht hatte es drei vermarktete Arzneimittel und eine breite Entwicklungspipeline, darunter neun Kandidaten in Phase III. Die folgenden Zahlen betreffen die gesamte Pipeline, nicht nur diese neun Phase-III-Kandidaten:
  • 12 neurologische Therapien.
  • 8 kardiovaskuläre Therapien.
  • 3 Therapien für seltene Krankheiten.
  • 8 weitere Krankheiten (Hepatitis B, Nierenerkrankungen usw…)