Könnte CRISPR die nächste Superwaffe gegen Viren sein?

Das Potenzial von CRISPR über die Genbearbeitung hinaus

Seit seiner Entdeckung hat CRISPR („Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats“), das den Nobelpreis für Chemie 2020 gewonnen hat, die Medizin und Biotechnologie revolutioniert.

Quelle: Nobel Prize

Das liegt daran, dass CRISPR die erste Methode zur Genbearbeitung ist, die ein sehr präzises Anvisieren einer spezifischen genetischen Sequenz ermöglicht und genetische Fehler entweder in vitro oder in vivo korrigieren kann, ohne das Risiko unerwünschter Mutationen.

Das ist wichtig, da ungerichtete Geneinfügungen mit gravierenden Problemen in Verbindung gebracht wurden, insbesondere Krebsrisiken, was ihre therapeutische Anwendung schwierig und umstritten macht.

CRISPR kann auf verschiedene Weise eingesetzt werden, um ein bereits vorhandenes Gen zu unterbrechen, eine spezifische Sequenz zu löschen oder die richtige genetische Sequenz zu bearbeiten/einzufügen.

Quelle: CRISPR Therapeutics

Dies wurde zu einem medizinischen Durchbruch mit der FDA-Zulassung für die erste CRISPR-basierte Therapie im Jahr 2023, entwickelt von CRISPR Therapeutics (CRSP )  für genetische Bluterkrankungen (Folgen Sie dem Link für einen speziellen Bericht über CRISPR Therapeutics).

Allerdings ist die vom Menschen gesteuerte präzise Genbearbeitung nicht das, wofür CRISPR in der Natur verwendet wird. Es ist in erster Linie ein antivirales Werkzeug, das Bakterien zum Überleben von Virusangriffen einsetzen.

Damit stellt sich die Frage, ob CRISPR auf dieselbe Weise zur Behandlung menschlicher Viren eingesetzt werden könnte, insbesondere jener, die am schwersten mit Impfstoffen oder antiviralen Therapien zu bekämpfen sind.

Diese Idee wird von Forschern der Islamic Azad University (SRBIAU) (Iran), der Semnan University of Medical Sciences (Iran), der Shahid Beheshti University of Medical Sciences (Iran), der Shahroud University of Medical Sciences (Iran) und der University of Bergen (Norwegen) untersucht.

Sie veröffentlichten ihre Ergebnisse in einem systematischen Review laufender Forschung in diesem Feld bei MDPI, mit dem Titel „Progress in CRISPR Technology for Antiviral Treatments: Genome Editing as a Potential Cure for Chronic Viral Infections“.

Die natürlichen Ursprünge von CRISPR als viraler Abwehrmechanismus

Die meisten Bakterien stehen ständig unter der Bedrohung spezialisierter Viren, die sie angreifen, sogenannte Bakteriophagen (wörtlich „Bakterienfresser“). Phagen landen auf dem Bakterium und injizieren ihr genetisches Material, um weitere Viren zu replizieren.

Quelle: Innovative Genomics

Jede im individuellen bakteriellen CRISPR gefundene CRISPR-Gensequenz stammt von einem DNA‑Fragment eines Bakteriophagen, der das Prokaryot oder einen seiner Vorfahren zuvor infiziert hatte.

Auf diese Weise kann das CRISPR‑System das genetische Material des Bakteriophagen erkennen und in Stücke schneiden, bevor es sich zu neuen Viruspartikeln vermehren kann.

Dies bildet eine Art „erworbene Immunität“ für Bakterien gegen Phagenviren. CRISPR ist in etwa 50 % der sequenzierten bakteriellen Genome zu finden.

Angesichts der weiten Verbreitung von CRISPR‑Systemen und ihrer Bedeutung für bakterielle Virusabwehr, könnte eine solche Methode auch zur Behandlung von Viren beim Menschen eingesetzt werden?

Chronische Infektionen mit CRISPR gezielt bekämpfen

Warum chronische Infektionen?

Bei der Diskussion über Virusinfektionen stehen chronische Infektionen für Ärzte im Vordergrund. Dazu gehören Viren wie HIV oder Hepatitis.

Ein spezifisches Problem dieser Krankheiten, das ihnen ermöglicht, sowohl Behandlungen als auch das Immunsystem zu entgehen, ist, dass sie in einen Ruhezustand gehen können, wobei das virale genetische Material in der Zelle eingebettet ist und manchmal jahrelang still bleibt.

Manchmal schaltet das Provirus in einen inaktiven Modus, der nicht transkribiert werden kann, was ein Problem darstellt.

Nicht nur kann das menschliche Immunsystem diese latenten Reservoirs nicht angreifen, sondern auch die antiretroviralen Medikamente wirken nicht auf diese nicht transkribierenden Abschnitte. Einige dieser HIV‑1‑Reservoirs können bis zu 60 Jahre in CD4‑positiven T‑Zellen überleben.

Es gibt einige Möglichkeiten, wie die CRISPR‑Technologie eingesetzt werden könnte, um diese chronischen Virusinfektionen zu bekämpfen.

Kann CRISPR bei der Heilung von HIV/AIDS helfen?

Eine Möglichkeit besteht in der Gentechnik, um menschliche Zellen zu erzeugen, denen die für die Virusinfektion notwendigen Rezeptoren fehlen. Im Fall von AIDS/HIV werden modifizierte immunologische CD4‑positive T‑Zellen ohne die Co‑Rezeptoren CCR5 & CXCR4 resistent gegen das Virus und können dessen Eintritt blockieren.

Dieser Ansatz scheint im Labor zu funktionieren, erfordert jedoch umfangreiche Tierversuche und anschließend klinische Studien am Menschen, um festzustellen, ob er effizient und sicher genug ist, um eine verlässliche Heilung der Krankheit zu werden.

Die gleiche Methode der Modifikation menschlicher Zellen wird für Hepatitis C in Betracht gezogen. CRISPR‑Cas13a, das die Eintrittsstelle des Virus in Leberzellen anvisiert, verhindert die Virusreplikation effektiv bei extrem geringen Schäden an den Leberzellen, deutlich weniger als die durch das Virus verursachten.

CRISPR vs. ruhende Hepatitis‑B‑Infektionen

Ähnlich wie bei HIV bildet das Hepatitis‑B‑Virus ein latentes virales Reservoir mittels „kovalent geschlossener zirkulärer DNA“ (cccDNA) in Leberzellen.

Studien an kultivierten Zellen zeigten, dass CRISPR‑Systeme, die gegen konservierte Sequenzen im Hepatitis‑B‑Genom gerichtet sind, das DNA‑Material von Hepatitis B erfolgreich um 98 % reduzieren können.

Bekämpfung von HPV mit CRISPR

Das humane Papillomavirus, kurz HPV, ist ein sexuell übertragbarer Virus, der präkanzeröse Läsionen verursachen kann, die später zu Krebs führen können, nicht nur am Gebärmutterhals, sondern auch in anderen Organen. Auch es kann in einen Ruhezustand übergehen.

Einige Impfstoffe gegen HPV existieren, decken jedoch nicht alle HPV‑Typen ab und können bei bereits bestehenden Infektionen nicht helfen.

CRISPR‑Systeme können pRb, ein körpereigenes Tumorsuppressor‑Protein, hochregulieren, wodurch das Wachstum von HPV‑positiven Zellen blockiert und deren krebsartige Aktivität gehemmt wird.

Einsatz von CRISPR zur Bekämpfung des Epstein–Barr-Virus (EBV)

Das Epstein–Barr‑Virus, kurz EBV, ist ein Virus, das Immunzellen (B‑Lymphozyten) infiziert und die infektiöse Mononukleose verursacht, wobei es manchmal zu bösartigen Krebserkrankungen wie dem Burkitt‑Lymphom führen kann.

Auch hier kann die Modifikation der Immunzellen deren Entwicklung zu Krebs blockieren und die schlimmsten Auswirkungen von EBV wirksam unterdrücken.

CRISPR vs. traditionelle antivirale Ansätze

Wie wir bei der jüngsten COVID‑Pandemie gesehen haben, besteht ein wiederkehrendes Problem bei Impfstoffen darin, einen Teil des Virus zu targetieren, der zwischen den Stämmen stabil und konstant genug ist, damit der Impfstoff trotz schneller Mutationen wirksam bleibt.

Das liegt daran, dass Viren sehr gut darin sind, ihre Oberflächenproteine zu verändern, die einzigen, die für die durch Impfstoffe erzeugten Antikörper zugänglich sind.

Im Gegensatz dazu können CRISPR‑Cas13d‑basierte Methoden konservierte genetische Sequenzen anvisieren, die für das Kapsid‑Protein und die RNA‑Polymerase codieren, welche für die Virusvermehrung notwendig sind.

Durch die Fokussierung auf diese konservierten Bereiche zielt PAC‑MAN darauf ab, eine Breitbandwirksamkeit gegen verschiedene Virusstämme und sogar verwandte Viren zu erzielen.

Die gleiche Methode könnte für Influenzaviren eingesetzt werden, die noch stärker zu ständigen Mutationen fähig sind und bestehenden Impfstoffen entgehen.

Zum Beispiel wurden bis zu 92 % der bekannten Influenza‑A‑Stämme erfolgreich mit nur sechs crRNAs targetiert, und ein ähnlicher Erfolg wurde bei SARS‑CoV‑2 mit 22 crRNAs erzielt.

CRISPR-Antivirale Therapien: Zukunftsaussichten und Einschränkungen

Selbst wenn das CRISPR‑System in der Lage ist, sich an Mutationen anzupassen, ist dies nicht völlig narrensicher, wie die kontinuierliche Anpassung von Bakteriophagen an natürliche CRISPR‑Systeme zeigt. Daher können diese Methoden zwar einen großen medizinischen Fortschritt darstellen, werden jedoch wahrscheinlich kein Allheilmittel sein.

Off‑Target‑Modifikationen des menschlichen Genoms stellen ebenfalls ein Risiko dar, insbesondere bei CRISPR‑Cas9‑Systemen, die letztlich Mutationen oder Toxizität der Behandlung verursachen können. Dies war bei der Gentherapie tödlicher genetischer Erkrankungen ohne Heilung weniger ein Problem, was zur jüngsten Zulassung dieser Gentherapien führte.

Bei Infektionskrankheiten in größeren Populationen könnte die FDA eine strengere und vorsichtigere Haltung einnehmen, was den Weg zur Kommerzialisierung dieser Therapien verlangsamt.

Das Liefersystem des CRISPR‑Systems in die Wirtszellen ist ebenfalls nicht trivial. Virale Vektoren oder Nanopartikel können unerwünschte Immunreaktionen hervorrufen oder andere Organe als die gewünschten anvisieren.

Fortschritte in der CRISPR‑Therapie, etwa durch den Einsatz anderer Versionen als Cas9 (wie CRISPR‑Cas12a) oder neuer, vom menschlichen Körper besser verträglicher Vektoren, werden ebenfalls den Fortschritt von CRISPR‑antiviralen Therapien fördern.

Zusätzlich sind neue Methoden wie der Einsatz von Cas13, das virale RNA ohne Schädigung der Wirts‑DNA targetiert, besonders geeignet für eine schnelle Reaktion gegen RNA‑Viren wie SARS‑CoV‑2.

Investition in CRISPR‑Innovation

Editas

Editas wurde von der Mitentdeckerin von CRISPR‑Cas9, Jennifer Doudna, gegründet. Editas begann mit Cas9 zu arbeiten, konzentriert sich nun jedoch auf eine proprietäre Version von Cas12a, die sie entwickelt haben: AsCas12a.

Weitere Informationen zu den einzigartigen Eigenschaften von Cas12a finden Sie in unserem speziellen Artikel „What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?“.

Quelle: Editas

Sie können auch einen Überblick über alle Unternehmen von Jennifer Doudna im entsprechenden Artikel „Top Jennifer Doudna Companies to Watch“ lesen.

Editas konzentriert sich auf Sichelzellanämie (SCD) und Beta‑Thalassämie, 2 Krankheiten, bei denen es im Rennen um die erste Therapiezulassung den Konkurrenten CRISPR Therapeutics und BlueBirdBio unterlag.

Insgesamt wurde das SCD‑Programm (kürzlich in Reni‑Cell umbenannt) mehrfach verzögert, was bei Investoren Besorgnis auslöste, und wurde seitdem auf In‑vivo‑Therapie umorientiert, um es von bereits zugelassenen SCD‑Therapien zu unterscheiden.

Dennoch besitzt Editas bedeutende Patente auf CRISPR‑Cas12, die von Forschern der University of New South Wales, Australien, zur Entwicklung eines COVID‑19‑Streifentests verwendet wurden, was das Potenzial der Technologie über die Genbearbeitung hinaus veranschaulicht.

Editas hat außerdem 2023 einen Deal über 50 Mio. $ mit Vertex unterzeichnet, damit das Unternehmen das Cas9‑IP von Editas nutzen kann.

Editas konzentriert sich auf andere CRISPR‑Versionen als das „klassische“ CRISPR‑Cas9, und sein Forschungs‑IP könnte bei der Etablierung von Partnerschaften und der Generierung von Einnahmen ohne ein von der FDA zugelassenes Produkt nützlich sein, zusätzlich zu einer Liquiditätsreserve, die bis 2026 reicht.

Da sich Cas12a zunehmend als erstklassige Methode für die Mehrgen‑Editierung erweist, könnte Editas’ Expertise und Pipeline‑Fokus auf dieser CRISPR‑Variante langfristig eine gewinnende Wette sein.

(Sie können mehr über CRISPR‑Unternehmen in unserem entsprechenden Artikel „Top 5 CRISPR Companies To Invest In“ lesen.)

Neueste Editas (EDIT) Aktiennachrichten und Entwicklungen

Studien zitiert:

^{1. Nouri, F., Alibabaei, F., Forouzanmehr, B., Tahmasebi, H., Oksenych, V., & Eslami, M. (2025). Fortschritte in der CRISPR‑Technologie für antivirale Behandlungen: Genom‑Editierung als potenzielle Heilung chronischer Virusinfektionen. Microbiology Research, 16(5), 104. https://doi.org/10.3390/microbiolres1605010}