O CRISPR poderia ser a próxima superarma contra vírus?

Potencial do CRISPR além da edição genética

Desde sua descoberta, o CRISPR (“Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”), que recebeu o Prêmio Nobel de Química de 2020, revolucionou a medicina e a biotecnologia.

Fonte: Nobel Prize

Isso ocorre porque o CRISPR é o primeiro método de edição genética que permite um direcionamento muito preciso de uma sequência genética específica, possibilitando a correção de erros genéticos tanto in vitro quanto in vivo sem risco de mutações indesejadas.

Isso é importante, pois a inserção gênica não direcionada tem sido associada a problemas graves, notadamente riscos de câncer, dificultando e tornando controverso o uso terapêutico.

O CRISPR pode ser usado de várias maneiras para interromper um gene já presente, deletar uma sequência específica ou editar/inserir a sequência genética correta.

Fonte: CRISPR Therapeutics

Isso se transformou em um avanço médico com a aprovação da FDA para a primeira terapia baseada em CRISPR em 2023, desenvolvida pela CRISPR Therapeutics (CRSP ) para doenças sanguíneas genéticas (confira o link para um relatório dedicado sobre a CRISPR Therapeutics).

No entanto, a edição gênica precisa controlada por humanos não é o que o CRISPR faz na natureza. Ele é, antes de tudo, uma ferramenta antiviral que bactérias utilizam para sobreviver a ataques de vírus.

Portanto, surge a questão de saber se o CRISPR poderia ser usado da mesma forma para tratar vírus humanos, especialmente aqueles que são mais difíceis de combater com vacinas ou tratamentos antivirais.

Essa é a ideia investigada por pesquisadores da Islamic Azad University (SRBIAU) (Irã), Semnan University of Medical Sciences (Irã), Shahid Beheshti University of Medical Sciences (Irã), Shahroud University of Medical Sciences (Irã) e University of Bergen (Noruega).

Eles publicaram suas descobertas em uma revisão sistemática de pesquisas em andamento no campo, na MDPI, sob o título “Progress in CRISPR Technology for Antiviral Treatments: Genome Editing as a Potential Cure for Chronic Viral Infections”.

Origens naturais do CRISPR como defesa viral

A maioria das bactérias está sob constante ameaça de vírus especializados em atacá‑las, chamados bacteriófagos (literalmente “comedores de bactérias”). Os fagos atuam pousando na bactéria e injetando seu material genético para replicar mais vírus.

Fonte: Innovative Genomics

Cada sequência genética CRISPR encontrada dentro de um CRISPR bacteriano individual é derivada de um fragmento de DNA de um bacteriófago que previamente infectou o procarionte ou um de seus ancestrais.

Dessa forma, o sistema CRISPR pode reconhecer o material genético do bacteriófago e cortá‑lo em pedaços antes que ele consiga se reproduzir em novas partículas virais.

Isso forma uma espécie de “imunidade adquirida” para as bactérias contra vírus fagos. O CRISPR está presente em aproximadamente 50 % dos genomas bacterianos sequenciados.

Considerando quão difundidos são os sistemas CRISPR e quão importantes eles são contra infecções virais em bactérias, esse método poderia ser usado para tratar vírus em humanos também?

Alvejando infecções crônicas com CRISPR

Por que infecções crônicas?

Ao discutir infecção viral, as infecções crônicas são a principal preocupação dos médicos. Isso inclui vírus como HIV ou hepatite.

Um problema específico dessas doenças que lhes permite escapar tanto do tratamento quanto do sistema imunológico é que elas podem ficar dormentes, com o material genético viral incorporado à célula, às vezes silencioso por anos.

Às vezes, o provírus muda para um modo inativo que não pode ser transcrito, o que gera um problema.

Não apenas o sistema imunológico humano não consegue atacar esses reservatórios latentes, mas os medicamentos antirretrovirais também falham em agir sobre essas regiões não transcritas. Alguns desses reservatórios de HIV‑1 podem sobreviver até 60 anos em células T CD4+.

Existem algumas maneiras pelas quais a tecnologia CRISPR poderia ser usada para atacar essas infecções virais crônicas.

O CRISPR pode ajudar a curar HIV/AIDS?

Uma opção é por engenharia genética, criando células humanas que carecem dos receptores necessários para a infecção viral. No caso da AIDS/HIV, células T CD4+ modificadas sem os correceptores CCR5 e CXCR4 tornam‑se resistentes ao vírus e podem bloquear sua entrada.

Essa abordagem parece funcionar em laboratório, mas exigirá extensos estudos em animais e, posteriormente, ensaios humanos para determinar se é suficientemente eficiente e segura para se tornar uma cura confiável para a doença.

O mesmo método de modificação das células humanas é considerado para a hepatite C. O CRISPR‑Cas13a direcionado ao sítio de entrada do vírus nas células hepáticas impede a replicação viral de forma eficaz, com danos extremamente limitados às células do fígado, muito menores que os causados pelo vírus.

CRISPR vs. infecções latentes de hepatite B

Semelhante ao HIV, o vírus da hepatite B forma um reservatório viral latente usando “DNA circular fechado covalentemente” (cccDNA) nas células hepáticas.

Estudos em células cultivadas indicaram que sistemas CRISPR direcionados a sequências conservadas no genoma da hepatite B podem reduzir com sucesso 98 % do material de DNA da hepatite B.

Combatendo HPV com CRISPR

O papilomavírus humano, ou HPV, é um vírus sexualmente transmissível que pode causar lesões pré‑cancerosas que mais tarde podem se transformar em câncer, não apenas no colo do útero, mas também em outros órgãos. Ele também pode ficar dormente.

Algumas vacinas contra o HPV existem, mas não cobrem todos os tipos de HPV e não ajudam em infecções preexistentes.

Os sistemas CRISPR podem upregular pRb, uma proteína supressora de tumor do hospedeiro, bloqueando o crescimento de células positivas para HPV e inibindo sua atividade cancerígena.

Usando CRISPR para combater o vírus Epstein–Barr (EBV)

O vírus Epstein–Barr, ou EBV, é um vírus que infecta células imunológicas (linfócitos B) e causa mononucleose infecciosa, podendo às vezes evoluir para cânceres malignos, como o linfoma de Burkitt.

Aqui também, a modificação das células imunológicas pode bloquear sua evolução rumo ao câncer, suprimindo efetivamente os piores efeitos do EBV.

CRISPR vs. abordagens antivirais tradicionais

Como vimos com a recente pandemia de COVID, um problema recorrente das vacinas é como direcionar uma parte do vírus que seja estável e constante entre as cepas para que a vacina permaneça eficaz apesar de mutações rápidas.

Isso ocorre porque os vírus são muito bons em modificar suas proteínas de superfície, as únicas acessíveis aos anticorpos criados pelas vacinas.

Em contraste, métodos baseados em CRISPR‑Cas13d podem direcionar sequências genéticas conservadas que codificam a proteína capsídeo e a RNA polimerase, que são necessárias para a proliferação do vírus.

Ao focar nessas áreas conservadas, o PAC‑MAN pretende oferecer eficácia de amplo espectro contra várias cepas virais e até mesmo entre vírus relacionados.

O mesmo método poderia ser usado para vírus da gripe, que são ainda mais capazes de mutar constantemente e evadir vacinas existentes.

Por exemplo, até 92 % das cepas conhecidas de influenza A foram alvo com sucesso usando apenas seis crRNAs, e sucesso semelhante foi alcançado com SARS‑CoV‑2 usando 22 crRNAs.

Terapias antivirais baseadas em CRISPR: perspectivas futuras e limitações

Mesmo que o sistema CRISPR consiga se adaptar a mutações, isso não é totalmente à prova de falhas, como demonstra a adaptação contínua dos bacteriófagos aos sistemas CRISPR naturais. Portanto, embora esses métodos possam representar um grande avanço médico, é improvável que sejam uma solução única.

A modificação fora do alvo do genoma humano também é um risco, especialmente com sistemas CRISPR‑Cas9, que podem eventualmente causar mutações ou toxicidade do tratamento. Isso tem sido menos preocupante para terapias gênicas de doenças genéticas mortais sem cura, levando à recente aprovação dessas terapias gênicas.

Para doenças infecciosas em grandes populações, a FDA pode adotar uma postura mais rígida e cautelosa, retardando o caminho para a comercialização dessas terapias.

O sistema de entrega do CRISPR às células hospedeiras também não é trivial. Vetores virais ou nanopartículas podem gerar reações imunes indesejadas ou atingir órgãos diferentes dos desejados.

O progresso na terapia CRISPR, usando versões diferentes de Cas9 (como CRISPR‑Cas12a) ou novos vetores mais tolerados pelo corpo humano, também beneficiará o avanço das terapias antivirais baseadas em CRISPR.

Além disso, novos métodos como o uso de Cas13, que tem como alvo o RNA viral sem danificar o DNA do hospedeiro, são especialmente adequados para respostas rápidas contra vírus de RNA como o SARS‑CoV‑2.

Investindo em inovação CRISPR

Editas

A Editas foi fundada pela co‑descobridora do CRISPR‑Cas9, Jennifer Doudna. A Editas começou a trabalhar com Cas9, mas agora está focada em uma versão proprietária de Cas12a que eles desenvolveram: AsCas12a.

Você pode ler mais sobre as propriedades únicas do Cas12a em nosso artigo dedicado “What Is CRISPR‑Cas12a2? & Why Does It Matter?”.

Fonte: Editas

Você também pode ler uma visão geral de todas as empresas de Jennifer Doudna no artigo correspondente “Top Jennifer Doudna Companies to Watch”.

A Editas está focada em Doença Falciforme (SCD) e beta‑talassemia, 2 doenças nas quais perdeu a corrida pela primeira aprovação de tratamento para concorrentes CRISPR Therapeutics e BlueBirdBio.

No geral, o programa SCD (recentemente renomeado Reni‑Cell) foi adiado várias vezes, gerando preocupação entre investidores, e desde então foi redirecionado para terapia in vivo a fim de diferenciá‑lo das terapias SCD já aprovadas.

No entanto, a Editas detém patentes significativas sobre o CRISPR‑Cas12, que foram usadas por pesquisadores da University of New South Wales, Austrália, para desenvolver um teste rápido de COVID‑19, ilustrando o potencial da tecnologia além da edição genética.

A Editas também assinou em 2023 um acordo de US$ 50 milhões com a Vertex para que a empresa use a propriedade intelectual de Cas9 da Editas.

A Editas foca em outras versões de CRISPR além do “clássico” CRISPR‑Cas9 e sua propriedade intelectual de pesquisa pode ser útil para estabelecer parcerias e gerar receitas sem um produto aprovado pela FDA, além de contar com um fluxo de caixa que se estende até 2026.

À medida que o Cas12a parece se tornar cada vez mais comprovado como método de melhor classe para edição de múltiplos genes, a expertise da Editas e seu foco de pipeline nessa variante CRISPR podem se revelar uma aposta vencedora a longo prazo.

(Você pode ler mais sobre CRISPR empresas em nosso artigo correspondente “Top 5 CRISPR Companies To Invest In”.)

Últimas notícias e desenvolvimentos das ações da Editas (EDIT)

Estudos Referenciados:

^{1. Nouri, F., Alibabaei, F., Forouzanmehr, B., Tahmasebi, H., Oksenych, V., & Eslami, M. (2025). Progresso na Tecnologia CRISPR para Tratamentos Antivirais: Edição Genômica como Potencial Cura para Infecções Virais Crônicas. Microbiology Research, 16(5), 104. https://doi.org/10.3390/microbiolres1605010}