Les neurones PT détiennent le secret de l’impact du psilocybine sur la santé mentale

Les champignons ne concernent pas seulement les visuels hallucinants et les sensations d’euphorie. Ces ‘magic mushrooms’ sont également connus pour leur incroyable promesse thérapeutique. Mais vous êtes‑vous déjà demandé ce qui se cache réellement derrière cet effet hallucinogène que vous ressentez avec les champignons ? 

Eh bien, la star de ce spectacle est la psilocybine, qui n’est pas présente dans tous les champignons mais seulement dans certains types. Cet ingrédient actif est ce qui apporte la ‘magie’ aux ‘magic mushrooms’, et il attire beaucoup d’attention non seulement pour ses effets hallucinogènes mais aussi pour son potentiel à guérir l’esprit.

Une étude menée¹ par le Département de psychiatrie de la Washington University School of Medicine l’été dernier a montré qu’une seule dose de psilocybine suffit à produire des effets thérapeutiques rapides et persistants chez l’homme.

Des études ont également montré que la psilocybine est efficace pour traiter la dépression et l’anxiété, ainsi que les troubles liés à la consommation de tabac et d’alcool. La diminution des symptômes cliniques a en fait été démontrée pendant jusqu’à douze mois après seulement une à trois administrations de psilocybine. 

Une autre étude² réalisée il y a quelques années par le Center for Psychedelic and Consciousness Research, Département de psychiatrie et des sciences du comportement, Johns Hopkins University School of Medicine, a découvert que la psilocybine peut même augmenter la plasticité émotionnelle et cérébrale. Les résultats soutiennent également l’hypothèse que les effets négatifs pourraient constituer une cible thérapeutique pour la psilocybine.

Alors que la psilocybine est connue pour susciter l’euphorie, la paix et l’éveil spirituel, ses effets vont bien au-delà de cela.

D’autres effets potentiels de ce composé psychédélique comprennent une pensée déformée, la déréalisation, la dépersonnalisation, des étourdissements, de la somnolence, la paranoïa, la confusion, des nausées, des hallucinations effrayantes et, surtout, une perception altérée du temps et de l’espace ainsi que des changements intenses d’humeur et de sentiment.

Malgré cela, l’utilisation des champignons magiques augmente tant à des fins récréatives que pour améliorer la santé mentale.

Bien que la psilocybine ait connu une large adoption et de grandes avancées prometteuses, elle reste encore mal comprise. Ainsi, les chercheurs et les scientifiques cherchent constamment à comprendre ce composé psychédélique classique ainsi que les changements qu’il peut apporter à l’esprit humain.

Dans le but d’aider cela, des chercheurs de l’Université Cornell ont étudié le psychédélique classique. Ils ont révélé deux principaux mécanismes cérébraux qui aident à clarifier comment la psilocybine peut créer des effets antidépresseurs durables.

Ils ont identifié des neurones spécifiques, les neurones PT du cortex frontal, et le 5‑HT2A, un récepteur de sérotonine, comme des composants essentiels médiant l’action à long terme de la psilocybine, la plasticité cérébrale et le comportement lié à la dépression.

La clé de l’action thérapeutique de la psilocybine

Le psychédélique est connu pour traiter efficacement les troubles psychiatriques, les essais cliniques montrant qu’une ou deux séances de thérapie assistée par la psilocybine réduisent les symptômes de la dépression pendant plusieurs semaines. 

On a émis l’hypothèse que les antidépresseurs agissent en formant et en renforçant les synapses dans le cortex préfrontal. Cela empêche la dysfonction synaptique dans la dépression. 

Conformément à ce cadre, des études chez la souris ont montré qu’une dose unique de drogues psychédéliques telles que la psilocybine entraîne une augmentation de la taille et de la densité des épines dendritiques apicales, qui jouent un rôle crucial dans la plasticité synaptique et le traitement de l’information, dans les cellules pyramidales corticales.

Cependant, les neurones sont divers, il n’est donc pas clair comment les adaptations neuronales induites par les psychédéliques se manifestent dans différents types cellulaires excitatoires. 

En particulier, il existe deux principales populations non chevauchantes de cellules pyramidales corticales, les neurones les plus courants du cortex cérébral. Celles‑ci comprennent les neurones intratelencéphaliques (IT) et les neurones à tractus pyramidal (PT), chacun avec des propriétés cellulaires distinctes.

Ces neurones participent également à différents circuits à longue distance car ils envoient des projections axonales différentes (chemins formés par les longues projections minces des neurones qui transmettent des impulsions électriques à d’autres neurones) pour communiquer avec différentes régions du cerveau.

Ces types de cellules pyramidales soutiennent une gamme de fonctions comportementales, et leurs déficiences ont été liées à des troubles neuropsychiatriques.

Quant à la façon dont ces neurones (PT et IT) répondent à la psilocybine, les études existantes donnent des signaux différents quant à la manière dont ils devraient contribuer à l’action des drogues psychédéliques.

La dernière étude a mesuré l’impact aigu et à long terme de la psilocybine sur les neurones PT et IT du cortex frontal médial des souris. Pour étudier l’impact de la psilocybine sur les types de cellules pyramidales, les chercheurs ont utilisé l’électrophysiologie spécifique aux types cellulaires, la perturbation chimogénétique et l’imagerie optique in vivo.

Il a été constaté que les neurones PT sont spécifiquement stimulés par la psilocybine pour augmenter les transitoires calciques synaptiques, qui sont de brèves augmentations de la concentration d’ions calcium cruciales pour la plasticité synaptique. Ces transitoires augmentent également l’activité de spiking chez les animaux. 

Alors que la psilocybine évoque une plasticité structurelle à la fois dans les neurones PT et IT, l’étude a en outre constaté que les manipulations causales montrent que les neurones PT du cortex frontal sont nécessaires aux effets de la psilocybine dans les tests comportementaux liés au stress. 

De plus, l’étude a noté que le récepteur 5‑HT2A est nécessaire au remodelage structurel induit par la psilocybine dans les neurones PT. En tant que sous‑type du récepteur de sérotonine, le récepteur 5‑HT2A est impliqué dans diverses fonctions physiologiques et conditions telles que la psychose et les effets hallucinogènes. 

Cette identification pourrait permettre aux produits pharmaceutiques de délivrer les bienfaits modulateurs d’humeur de la psilocybine tout en limitant le trip hallucinatoire en ciblant les neurones spécifiques et leur récepteur sérotoninergique spécifique dans le cortex frontal médial.

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Le voyage neuronal de la psilocybine

La dernière étude, soutenue par les National Institutes of Health, le Connecticut Department of Mental Health and Addiction Services, la Source Research Foundation et le One Mind–COMPASS Rising Star Award, a été dirigée par Alex Kwan, professeur associé de génie biomédical. Elle s’appuie sur une étude précédente.

L’étude de 2022 a utilisé la microscopie optique ainsi que d’autres outils pour découvrir comment les psychédéliques illuminent les neuropathies du cerveau, qui sont les connexions entre les neurones du cerveau et du système nerveux.

Un an avant cela, Kwan a utilisé la microscopie à deux photons pour démontrer qu’une dose unique de psilocybine entraînait une augmentation de 10 % du nombre de connexions neuronales dans le cerveau d’une souris. 

L’autre étude de Kwan, réalisée il y a quelques mois, à la fin de l’année dernière, a partagé des informations sur la façon dont les drogues psychédéliques, la psilocybine et le mescaline, réduisent l’anxiété. Le DOI psychédélique (2,5-diméthoxy-4-iodoamphétamine) le fait en activant l’hippocampe ventral (vHPC), qui est impliqué dans la mémoire sociale et l’émotion, ainsi que les interneurones à décharge rapide qui y résident, connus pour inhiber d’autres neurones et représentant 10 % à 15 % des cellules de la région vHPC.

Pour son travail, Kwan a reçu le One Mind Rising Star Award 2022 pour la recherche en santé mentale, puis a poursuivi ses investigations pour comprendre la création de nouvelles connexions neuronales, quels chemins sont renforcés, et si ces changements soutiennent les effets thérapeutiques de la psilocybine.

Ainsi, en utilisant la microscopie à deux photons, le traçage viral et les manipulations optogénétiques, ils ont cartographié la réponse neuronale du cerveau aux substances psychoactives.

À l’époque, Kwan a noté le « grand vide en termes de compréhension » de ce que les psychédéliques font au cerveau au niveau des circuits neuronaux. « Il y a une chaîne d’événements qui se produisent et qui conduisent finalement à des changements comportementaux aigus et durables qui pourraient être utiles pour le traitement. Mais entre‑temps, beaucoup de cela reste une boîte noire », a‑t‑il ajouté.

“Nous avons commencé à jouer avec ces types cellulaires, et nous nous sommes demandé : Quels sont importants pour les effets comportementaux de la psilocybine ? Si nous réduisons l’activité de certains de ces neurones, la psilocybine pourra‑t‑elle encore agir et être thérapeutique ?” 

Pour les effets thérapeutiques, c’est le cortex frontal qui est important. En revanche, les effets perceptuels subjectifs, alias « le trip », dépendent probablement d’une autre région du cerveau, par exemple les voies visuelles. Cela pourrait donc avoir d’importantes implications pour le traitement pharmaceutique.

Comme l’a souligné Kwan, les entreprises pharmaceutiques se concentrent actuellement sur le développement de médicaments capables d’éliminer le trip tout en conservant les bienfaits du traitement des maladies mentales. Selon Kwan, qui a dirigé ce projet :

“Mais ce que montre ce travail, c’est que cela pourrait être difficile, car au final, ils ciblent le même récepteur. On pourrait donc envisager de délivrer le médicament à des zones cérébrales spécifiques, ce qui pourrait être une meilleure approche.” 

Pour l’étude, les chercheurs ont utilisé la microscopie à deux photons (TPM), une technique d’imagerie par fluorescence qui permet de visualiser les tissus vivants en profondeur, sur des souris génétiquement modifiées et ont ciblé les neurones PT et IT dans leurs cerveaux.

Alors que la silenciation des neurones IT n’a pas modifié les effets comportementaux de la psilocybine, l’inactivation des neurones PT a rendu le médicament inefficace. Cela a prouvé que les neurones PT et leur voie, qui part du cortex frontal jusqu’au mésencéphale et au tronc cérébral, sont essentiels aux effets de la psilocybine.

Le récepteur 5‑HT2A de ce type cellulaire s’est avéré tout aussi important. Lorsque les récepteurs ont été supprimés, les effets comportementaux positifs de la psilocybine ont également disparu. Le récepteur joue un rôle essentiel dans l’expérience des trips hallucinatoires aigus et de courte durée. 

“Cela suggère que c’est réellement le même récepteur sérotonine 2A qui est également très important pour les effets comportementaux à long terme. Le circuit cérébral est celui qui diffère.”

– Kwan

Dans l’ensemble, en présentant les types cellulaires et les récepteurs responsables de l’action psychédélique, l’étude met en lumière les circuits neuronaux qui pourraient constituer des cibles prometteuses pour la neuromodulation et les traitements de précision.

Entreprise innovante

Mind Medicine (MindMed) Inc.

Parmi les entreprises qui explorent activement la psilocybine et les domaines thérapeutiques associés, la société cotée au NASDAQ Mind Medicine est une figure de proue, développant des médicaments inspirés des psychédéliques, y compris des dérivés de la psilocybine.

MindMed est une société biopharmaceutique qui développe de nouveaux candidats pour traiter les troubles de la santé cérébrale. Elle vise à mener des traitements qui ouvrent de nouvelles opportunités pour améliorer les résultats des patients en construisant un portefeuille de candidats produits axés sur les voies des neurotransmetteurs.

Avec ses produits, l’entreprise offrira de meilleurs résultats en restaurant les voies neuronales pour une rémission soutenue, en améliorant l’expérience du patient grâce à une administration unique, en réduisant les coûts grâce à un dépistage opportun et à un traitement précoce, et en améliorant l’expérience des cliniciens via des traitements avec des améliorations significatives.

En particulier, l’entreprise s’efforce de concrétiser le potentiel thérapeutique des psychédéliques et d’autres composés novateurs pour traiter le trouble anxieux généralisé (GAD), qui touche 20 millions d’adultes, le trouble dépressif majeur (MDD), affectant 31 millions de personnes, et le trouble du spectre autistique (ASD), influençant 5,4 millions d’adultes aux États‑Unis.

Aujourd’hui, les actions de la société dont la capitalisation boursière s’élève à 368,55 millions de dollars se négocient à 4,80 $, en baisse de 29,74 % cette année. Cette performance boursière décevante survient après une forte année 2024, bien que les prix soient restés faibles pendant plus de deux ans et loin du sommet de 154 $ atteint par MNMD en mars 2017.

La dernière période difficile pour les actions MNMD survient alors que l’ensemble du marché boursier américain fait face à des turbulences suite à l’annonce de tarifs du président Donald Trump, qui a suscité des craintes d’une guerre commerciale. 

Le marché boursier large connaît actuellement une forte vente avec le S&P 500 en baisse de 19 %, le Nasdaq en baisse de 23 % et le Dow Jones en baisse de 16,4 % par rapport à leurs sommets historiques (ATH) atteints plus tôt cette année.

Cette semaine, Trump a également déclaré que le tarif « majeur » sur les importations pharmaceutiques serait annoncé bientôt.

Ensuite, il y a le fait qu’en tant que société biopharmaceutique en phase clinique dont le focus est sur les médicaments inspirés des psychédéliques, MindMed opère dans un secteur très spéculatif et volatile. Dans de telles industries, le sentiment des investisseurs peut être particulièrement sensible aux résultats des essais cliniques, aux développements réglementaires et aux changements de l’environnement économique plus large. Avec cela, l’EPS (TTM) de MNMD est de -1,81 et le ratio P/E (TTM) est de -2,71.

Cette nouvelle arrive quelques mois après que la société a annoncé son ajout à l’indice Nasdaq Biotechnology (NBI) en décembre.

“Nous sommes dans une phase pivotale de notre croissance et l’ajout au NBI valide davantage notre potentiel à offrir une valeur à long terme aux actionnaires alors que nous faisons progresser notre portefeuille et visons à fournir une innovation transformationnelle pour les personnes vivant avec des troubles de la santé cérébrale.”

– CEO Rob Barrow

Cette réalisation a marqué la fin d’une « année transformationnelle » au cours de laquelle la société a exécuté de nombreuses étapes importantes. Celles‑ci comprenaient l’obtention d’un brevet pour le comprimé orodispersible MM120 (ODT), l’expansion du portefeuille MM120 ODT pour le MDD, et le lancement de Voyage, l’étude de phase 3 du MM120 ODT dans le GAD. Son étude de phase 2b MM120 dans le GAD a également reçu une désignation de thérapie de rupture de la FDA.

Le comprimé orodispersible (ODT) MM120 est la forme propriétaire et pharmaceutiquement optimisée de la LSD de MindMed, qui est explorée pour ses applications potentielles dans de nombreux troubles graves de la santé cérébrale. MM402, quant à lui, est la forme propriétaire de R(-)-MDMA de MindMed, spécifiquement destinée au traitement des symptômes centraux de l’ASD.

Plus récemment, la société a nommé Matt Wiley au poste de directeur commercial. Fort d’une vaste expérience dans l’introduction de thérapies neuroscientifiques, Wiley supervisera la stratégie commerciale pour le lancement potentiel de son premier produit, le MM120.

Cela fait suite à la première dose administrée par MindMed à un sujet dans l’étude de phase III Panorama d’une forme propriétaire de LSD, le MM120 ODT, pour le traitement du GAD. L’essai de 52 semaines vise à recruter environ 250 sujets et se déroulera aux États‑Unis et en Europe. Selon le directeur médical, Dan Karlin :

“MM120 ODT représente un traitement potentiellement révolutionnaire pour les personnes vivant avec le GAD, et si notre programme de phase III réussit, il pourrait offrir une option différenciée et convaincante pour l’un des besoins non satisfaits les plus importants en psychiatrie.”

En ce qui concerne les finances de l’entreprise, elle a déclaré disposer de 273,7 millions de dollars en liquidités et équivalents de trésorerie à la fin de 2024, contre 99,7 millions de dollars à la fin de l’exercice précédent. MindMed a en fait levé 250 millions de dollars grâce à deux financements en actions auprès de plusieurs nouveaux investisseurs institutionnels qui prolongeront sa trésorerie jusqu’en 2027.

Pour le quatrième trimestre 2024, la société a déclaré avoir dépensé 25,4 millions de dollars en trésorerie nette dans les activités opérationnelles, contre 20,6 millions de dollars au même trimestre de l’année précédente, tandis que pour l’ensemble de l’année, le montant était de 79,1 millions de dollars. 

Ses dépenses de R&D étaient de 21,8 millions de dollars pour le trimestre, soit une hausse de 10,3 millions de dollars par rapport au 4 T23 en raison du lancement des essais de phase 3 du programme MM120, et de 65,3 millions de dollars pour l’ensemble de l’année. Les dépenses G&A en 2024, quant à elles, ont légèrement diminué à 38,6 millions de dollars en raison d’une réduction des frais et dépenses de services professionnels, partiellement compensée par les activités de pré‑commercialisation et l’augmentation des dépenses de rémunération en actions.

Conclusion

Nous avons parcouru un long chemin depuis les débuts de l’utilisation de la psilocybine, qui était principalement limitée aux usages récréatifs et cérémoniels traditionnels. Aujourd’hui, elle est activement étudiée pour traiter des troubles mentaux tels que l’anxiété, la dépression, la dépendance, la consommation de substances, le TOC, le SSPT et bien d’autres.

Les études montrent que le potentiel de la psilocybine dans le traitement de ces problèmes de santé mentale n’est plus une spéculation mais une science réelle. 

Bien qu’elle montre un énorme potentiel pour traiter efficacement ces troubles, on sait encore peu de choses sur la façon dont le composé psychédélique populaire fonctionne et impacte le cerveau humain.

La dernière étude a tenté de percer les mystères du fonctionnement de ce produit chimique, jusqu’aux neurones et récepteurs spécifiques. De telles connaissances aident efficacement la psilocybine à devenir une réalité médicale qui promet un bond massif pour la thérapie de santé mentale.

La découverte que les neurones PT et le récepteur 5‑HT2A jouent un rôle crucial dans les effets durables de la psilocybine apporte non seulement une nouvelle clarté à la recherche sur les psychédéliques, mais ouvre également la voie à l’utilisation médicale grand public de ce médicament et à un avenir de traitements plus ciblés et de prochaine génération.