¿Controlará IL-11 la extensión de la vida humana algún día? Los primeros resultados son tentadores

La clave para la vejez

Longamente visto como una fatalidad o simplemente la expresión de la acumulación de oxidación y daño genético, el envejecimiento se entiende cada vez más como un programa biológico llamado senescencia, regulado por nuestros genes.

Por ejemplo, estudios han demostrado que, a través de todas las especies de mamíferos, cada uno tiene alrededor de mil millones de latidos del corazón por vida. Así que, no es sorprendente, que la salud de nuestro corazón sea un factor clave para aumentar la esperanza de vida, como se discute en “New Research Reveals Integral Role of Cardio Fitness in Boosting Health and Longevity.”

Esto cambia radicalmente nuestra perspectiva sobre la longevidad. Si es un programa, tal vez podamos ralentizarlo o reprogramarlo. Especialmente ahora que finalmente contamos con las herramientas analíticas para comprender realmente lo que ocurre dentro de nuestras células, con todo el espectro de multi‑ómicas (genómica, transcriptómica, proteómica, etc.).

Esto ha abierto el camino en muchos estudios sobre cómo aumentar la longevidad en modelos animales, e investigar cómo podría transferirse a los humanos. En “Innovative Approaches to Improving Human Longevity” exploramos algunas opciones:

• Senolíticos, fármacos diseñados para eliminar células senescentes de forma selectiva.
• Optimización del microbioma (el ecosistema de bacterias en nuestro cuerpo).
• Reducción de la inflamación y mejora de las funciones mitocondriales.
• Restricción calórica extrema (ECR).

También discutimos terapias antienvejecimiento como el rejuvenecimiento epigenético y el restablecimiento de telómeros en “Aging is a Part of Life – That Doesn’t Mean We Can’t Put Up a Fight”.

Longevidad genética

Un concepto que va un paso más allá es la modificación genética. Esta es obviamente una idea altamente controvertida, ya que, por ahora, la modificación genética humana se considera una acción de último recurso solo ética para enfermedades genéticas mortales o cáncer.

Sin embargo, cuanto más practicamos la modificación genética para salvar vidas, más se desmorona este tabú. Y paralelamente, se vuelve claro que alguna modificación genética podría aumentar radicalmente nuestra esperanza de vida.

Este es el hallazgo descubierto por investigadores de la Duke–National University of Singapore Medical School, National Heart Research Institute Singapore, Max Delbrück Center for Molecular Medicine en la Helmholtz Association (Alemania), MRC Laboratory of Medical Science (Reino Unido), University of Melbourne (Australia).

En un artículo publicado en Nature, “Inhibition of IL-11 signaling extends mammalian healthspan and lifespan”, los investigadores encontraron que ratones genéticamente modificados podrían ver su esperanza de vida incrementarse en un 25 % al eliminar solo un gen.

Aumentar la longevidad con manipulación genética

Una idea clave de la teoría de la senescencia programada es que el envejecimiento es mayormente una consecuencia de programas bioquímicos en el cuerpo. Las razones por las que tal mecanismo existiría están en debate, pero algunas razones propuestas son:

• Es un efecto secundario de otras funciones útiles.
• Es una herramienta evolutiva para renovar la genética poblacional.
• La limitación del envejecimiento es irrelevante para la supervivencia de la especie más allá de la edad reproductiva pico.

Ya sea que el envejecimiento sea una herramienta de la evolución para aumentar la diversidad genética de la especie o no, sigue significando que podríamos tomar el control de este programa y, al menos, moderarlo.

Una advertencia importante será distinguir entre mayor esperanza de vida (supervivencia más larga) y mayor salud‑vida (aumento de la duración de la vida saludable), ya que es mucho menos relevante extender la vida por sí sola.

Inhibición de IL-11

IL-11 es una citoquina proinflamatoria de la familia IL-6. Las citoquinas son proteínas de señalización que ayudan a controlar la inflamación en tu cuerpo. Y sabemos que la inflamación juega un papel clave en la senescencia, especialmente el “eje ERK–AMPK–mTORC1”, que se activa inicialmente por IL-11.

Fuente: Nature

Los investigadores ya sabían que IL-11 se expresa más con la edad y está asociada con la senescencia, y que la eliminación del gen IL-11 mejora el metabolismo en ratones. Eliminar el gen IL-11 también mejoró dramáticamente la esperanza de vida, especialmente en ratones machos.

Fuente: Nature

Los investigadores también estudiaron el efecto de inhibir IL-11 en ratones envejecidos en lugar de eliminarlo desde el nacimiento. Encontraron que los ratones perdieron grasa corporal, mejoraron su metabolismo de glucosa, aumentaron su fuerza muscular y tuvieron un metabolismo más flexible en general.

En última instancia, los ratones sin el gen IL-11 no solo vivieron más tiempo, sino que también fueron mucho más saludables, incluso a una edad temprana.

La singularidad de IL-11

Muchos caminos del envejecimiento han sido estudiados, y todos juegan un papel en el proceso de senescencia. Sin embargo, IL-11 es algo singular al estar bastante upstream de la mayoría de los otros genes involucrados en el envejecimiento. Esto llevó a los investigadores a proponer que IL-11 actúa a través de muchos mecanismos simultáneamente.

Y como estos efectos son un mecanismo compartido no solo entre todos los mamíferos sino entre todos los animales vertebrados, brinda una muy buena probabilidad de que funcione en humanos también.

“Proponemos que los beneficios pleiotrópicos observados con la inhibición de IL-11 reflejan su modulación de múltiples vías de envejecimiento (como ERK, AMPK, mTOR y JAK–STAT3), como se ve usando polifarmacia en flie

La inhibición de IL-11 mejoró características determinísticas del envejecimiento que son comunes entre los vertebrados (como fragilidad y sarcopenia), mostrando beneficios anti‑envejecimiento genéricos a nivel del organismo.”

Una ventaja más de IL-11 como objetivo para “curar” el envejecimiento es que sería mucho más fácil convertirlo en una cura.

Esto se debe a que otros objetivos propuestos hasta ahora actúan sobre el envejecimiento, pero los fármacos que trabajan en estos procesos tienden a tener efectos secundarios tóxicos, reduciendo enormemente sus aplicaciones médicas.

“La inhibición de ERK o mTOR o la activación de AMPK mediante trametinib, rapamicina o metformina, respectivamente, aumentan la esperanza de vida en organismos modelo, y dichos fármacos son defendidos por algunos para su uso en humanos. Sin embargo, estos agentes presentan toxicidades on‑ y off‑target, junto con efectos variables y, a veces, perjudiciales sobre la salud‑vida y la inflamación.

Nuestros datos sugieren que la terapia anti‑IL‑11, que tiene un perfil de seguridad tranquilizador y está actualmente en ensayos clínicos de fase temprana para enfermedades fibroinflamatorias, es un enfoque potencialmente traducible para extender la salud‑vida y la esperanza de vida humana.”

Impacto potencial

Fármacos anti‑envejecimiento

Tal estudio es solo la punta del iceberg en la investigación de longevidad. Cada vez se descubren e investigan más objetivos para terapias innovadoras.

La pregunta clave será decidir qué hacer con este conocimiento.

El camino más directo será encontrar fármacos químicos o terapias biológicas como anticuerpos que puedan modificar la expresión de estos genes. Por ejemplo, los anticuerpos anti‑IL‑11 se usaron para suprimir la citoquina en ratones viejos en este estudio.

Esto, paradójicamente, probablemente suceda primero en animales antes que en humanos, con, por ejemplo, los fármacos candidatos de Loyal LOY‑001, LOY‑002 y LOY‑003 para aumentar la esperanza de vida de los perros. Loyal está bastante avanzado en sus ensayos clínicos, y la compañía espera comercializar para 2025 y 2027.

Con el tiempo, terapias más complejas que involucren varios genes como IL‑11 a la vez probablemente también saldrán, ya que es probable que actúen en sinergia. Así, modificar varias vías metabólicas a la vez podría no producir resultados aditivos, sino más bien multiplicativos.

Ingeniería genética

Un enfoque más controvertido sería modificar la genética humana. Si un gen causa envejecimiento, ¿por qué no eliminarlo? Si un gen reduce el envejecimiento, ¿por qué no potenciar su expresión diez veces?

Por supuesto, no es tan simple. Apenas estamos comenzando a entender qué hacen realmente estos genes en el cuerpo. Así que cualquier cosa tan radical como la ingeniería genética humana probablemente permanecerá fuera de límites al menos una década.

Esto es especialmente cierto ya que la FDA considera el envejecimiento un “proceso natural” y, por lo tanto, será muy reacia a aprobar tratamientos, incluso menos la terapia génica. Así que cualquier terapia en este campo probablemente necesite demostrar su eficacia contra enfermedades reales, como hipertensión, insuficiencia cardíaca, etc., que están relacionadas con el envejecimiento, pero no en “curar el envejecimiento”.

Impactos del aumento de la longevidad

Si lográramos aumentar la longevidad, esto tendría sin embargo consecuencias masivas.

La primera sería que probablemente necesitaríamos reformar completamente nuestros sistemas de pensiones. En países con redistribución, la edad de jubilación tendría que incrementarse drásticamente. Y en países con pensiones basadas en inversión, el cálculo de cuán grande debe ser el nido de ahorro cambiaría por completo.

De manera similar, la forma en que se logre dicho tratamiento de longevidad tendría grandes impactos sociales.

Si es un tratamiento complejo y costoso, podría generar una seria división social, con solo los más ricos capaces de vivir más tiempo, aumentando aún más la brecha de salud entre clases sociales y los problemas de desigualdad en general.

Si el tratamiento es lo suficientemente barato, su reducción de costos de salud para hipertensión, enfermedades cardíacas, diabetes, etc., y, por supuesto, retrasar la muerte y añadir años productivos probablemente justificaría su reembolso total por parte del Estado.

Finalmente, podría tener consecuencias culturales de gran alcance, con cohortes de población mayor viviendo más tiempo y permaneciendo influyentes tanto en el lugar de trabajo como en la política mucho más tiempo, potencialmente agravando la tendencia de las democracias occidentales a convertirse en “gerontocracia” (gobierno de los ancianos).

Invertir en longevidad

La longevidad es, por ahora, un mercado apenas emergente, mayormente tocado por terapias en otros dominios biotecnológicos, como terapias contra el cáncer, investigación con células madre, etc.

Esto, sin embargo, podría ser el producto biotecnológico/farmacéutico definitivo, con prácticamente todos en la Tierra como potenciales consumidores ávidos, al menos durante décadas hasta que todos puedan ser genéticamente modificados desde el nacimiento para beneficiarse de lo mismo.

Puedes invertir en compañías relacionadas con la longevidad a través de muchos corredores, y aquí puedes encontrar, en securities.io, nuestras recomendaciones para los mejores corredores en EE. UU., Canadá, Australia, Reino Unido, así como muchos otros países.

Si no te interesa seleccionar compañías de longevidad, también puedes mirar ETFs como Global X Aging Population ETF (AGNG), ARK Genomic Revolution ETF (ARKG) o Vanguard Health Care ETF (VHT) que proporcionarán una exposición más diversificada para capitalizar la creciente industria de la longevidad a través de la exposición a la salud y la biotecnología.

O puedes consultar nuestro artículo sobre las “Top 5 Companies Offering Solutions to Increased Human Longevity”.

Compañías de longevidad

1. Lassen Therapeutics

Como se mencionó arriba, IL‑11 ya se investiga como objetivo terapéutico en fibrosis, por Lassen Therapeutics. Esto se debe a que IL‑11 no solo es un mediador del envejecimiento, sino también de la inflamación a través de las vías ERK que conducen a la fibrosis.

Fuente: Lassen Therapeutics

Lassen ha desarrollado un anticuerpo anti‑IL‑11 para ayudar con la fibrosis. La terapia está ahora en fase 1 de ensayos clínicos para dos enfermedades: una de los ojos y una de los pulmones.

La compañía también trabaja en oncología (cáncer) con un anticuerpo anti‑IL‑18, que podría reducir el crecimiento de ciertos tipos de tumores que dependen de la inflamación creada por IL‑18.

Fuente: Lassen Therapeutics

Por supuesto, los resultados en ratones que discutimos arriba podrían darle al anticuerpo anti‑IL‑11 un mercado masivo en anti‑envejecimiento también. Esto necesitaría confirmarse primero en humanos, pero al menos, el ensayo clínico en curso para fibrosis aclarará el perfil de seguridad del anticuerpo.

Si el anticuerpo anti‑IL‑11 fuera aprobado por la FDA para fibrosis, sería una tarea relativamente fácil obtener una nueva indicación para enfermedades metabólicas, comparado con iniciar desde cero con una nueva terapia.

Así que los inversores en Lassen Therapeutics probablemente querrán contar mayormente con el mercado de fibrosis al valorar la compañía, pero también deben tener en cuenta que los anticuerpos anti‑IL‑11 tienen el potencial de ser una terapia mucho más interesante para otras enfermedades, incluyendo quizá todas las enfermedades metabólicas relacionadas con la edad.

2. Longeveron

Longeveron está trabajando en terapias celulares para reparar tejidos dañados, enfermedades degenerativas y los efectos del envejecimiento.

Su tecnología principal es Lomecel‑B™. Estas son células recolectadas de médulas óseas de donantes jóvenes, seleccionadas y luego producidas en masa. Son células multipotentes llamadas células de señalización medicinal (MSC) con la capacidad de reparar tejidos dañados y/o inflamados.

Fuente: Longeveron

Un factor clave es la regulación de la inflamación a través de la vía de citoquinas, la misma clase de molécula a la que pertenece IL‑11.

El pipeline de la compañía se centra en tres aplicaciones diferentes para Lomecel‑B:

• Síndrome del corazón izquierdo hipoplásico (HLHS), un defecto congénito de nacimiento.
• Enfermedad de Alzheimer.
• Fragilidad asociada al envejecimiento, un estado crónico proinflamatorio de bajo nivel separado de los efectos normales del envejecimiento.

Los resultados tempranos de ensayos clínicos parecen indicar una tasa de supervivencia creciente para HLHS, una mejora dependiente de la dosis de la fragilidad del envejecimiento y una mejora cognitiva y de calidad de vida en pacientes con Alzheimer.

Lomecel es un método basado en células madre que busca revertir el envejecimiento o regenerar tejidos dañados.

Este enfoque parece exitoso y muestra que el envejecimiento podría corregirse al menos parcialmente con el reemplazo de células dañadas por células madre “frescas”.

También podemos imaginar que en el futuro, las células madre modificadas genéticamente podrían usarse para tener un impacto aún mayor a medida que aprendamos más y más sobre el papel de genes como IL‑11.