El envejecimiento es una parte de la vida – eso no significa que no podamos luchar

De la terapia contra el cáncer a la longevidad

El envejecimiento y la longevidad son procesos biológicos muy definidos vinculados a la acumulación de células senescentes (de envejecimiento). Y una terapia contra el cáncer modificada podría ayudar a revertir este proceso.

Corina Amor Vegas, profesora asistente en el Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), ha logrado modificar una célula inmune blanca (linfocito T) para que ataque a las células senescentes. Este logro le valió un lugar en la lista Forbes 30 Under 30 Europa 2022.

Para ello, reutilizaron una tecnología llamada CAR-T (células T con receptor de antígeno quimérico). CAR-T se usa comúnmente en terapia contra el cáncer para que las células T modificadas ataquen células cancerosas. Esta capacidad de dirigirse específicamente a un perfil celular único en el cuerpo puede, en este caso, reutilizarse para enfocarse en células envejecidas en lugar de células cancerosas.

Estas células senescentes se consideran una causa principal del envejecimiento en mamíferos y provocan inflamación sistémica a medida que se acumulan con el tiempo.

Convertir las células CAR-T en un tratamiento anti‑envejecimiento en ratones resultó en:

• menor peso corporal
• mejor metabolismo y tolerancia a la glucosa
• mayor actividad física

Otro aspecto impresionante del uso de CAR-T es que podría ser un tratamiento de por vida. Apuntar a la senescencia no es un concepto nuevo, pero los enfoques anteriores se centraban mayormente en fármacos, lo que requeriría tomar una píldora o una inyección de forma regular. Esto podría resultar demasiado caro, inconveniente o aumentar los riesgos de efectos secundarios.

En contraste, las células T tienen una memoria prolongada y pueden “aprender” unas de otras. Por eso, las terapias CAR-T pueden tener efectos que duren muchos años. Una combinación perfecta para enfermedades crónicas, que es como cada vez se considera más al envejecimiento, en lugar de una fatalidad.

Los muchos caminos hacia la longevidad

Aunque la investigación del Prof. Vegas sobre CAR-T es prometedora, no es el único camino que los investigadores están explorando para mejorar la longevidad humana. Otros enfoques se centran en rejuvenecer las células envejecidas en lugar de eliminarlas.

Sabemos con certeza que una célula “vieja” puede volver a ser joven desde el punto de vista metabólico y genético. Esto ocurre de hecho en cada generación, ya que la primera célula de los nuevos embriones se “reinicia” respecto al envejecimiento.

Existe un argumento de que el envejecimiento es algo que evolucionó en lugar de ser solo un subproducto de los daños acumulados (la teoría de la evolutividad, en contraste con otras teorías sobre la evolución del envejecimiento).

En ese contexto, el envejecimiento se ve como un mecanismo seleccionado por la evolución. Y si ese es el caso, es un mecanismo que podría apagarse, una idea que ha ganado impulso en los últimos diez años.

Fuente: Nature.com

Rejuvenecimiento epigenético

Desde hace tiempo, los investigadores han encontrado formas de convertir células adultas en células inmaduras, similares a embriones, una tecnología llamada células madre pluripotentes inducidas (iPS). Aunque esto puede ayudar en algunas terapias de tejido y en la reparación de órganos dañados, esas células no diferenciadas no son ideales y podrían incluso causar cáncer.

Para una cura del envejecimiento, una mejor opción sería reiniciar las células a un estado más juvenil pero manteniéndolas diferenciadas.

Este es el proceso de rejuvenecimiento epigenético. Restituye al “estado joven” las modificaciones realizadas al genoma (epigenéticas) que causan envejecimiento al cambiar el perfil de expresión génica. Entre las modificaciones genómicas con la edad se encuentran la metilación del ADN, modificaciones de histonas, remodelado de cromatina y modificaciones de ARN.

Fuente: Nature.com

Una forma de realizar el rejuvenecimiento epigenético es mediante pequeñas moléculas activas. Estas tienden a ser específicas de órganos o tejidos, por lo que un rejuvenecimiento corporal completo podría requerir un cóctel de moléculas.

Fuente: Nature.com

Otra opción es usar el mismo método general para crear células madre pluripotentes inducidas (iPS). Pero en lugar de una reprogramación a largo plazo (con los riesgos de cáncer asociados), apuntar a una reprogramación transitoria, a menudo mediante un método basado en ARNm, no es del todo diferente de las vacunas de ARNm. En vez de un antígeno viral, el ARNm se usa para producir durante un corto período un factor rejuvenecedor/reprogramador.

Restablecimiento de telómeros

Los telómeros son una secuencia genética específica al final de cada cromosoma. Se sabe desde hace tiempo que los telómeros se acortan progresivamente con el envejecimiento, y esto es especialmente cierto en células dañadas o envejecidas. De ahí la idea de regenerar los telómeros para combatir el envejecimiento.

Fuente: Wikipedia

Esta idea se reforzó cuando, en 2015, se descubrió que la extensión de telómeros en células humanas las hacía “comportarse” como células mucho más jóvenes. Esto también se logró mediante ARNm modificado. En 2020, se encontró que pequeñas moléculas podrían lograr este mismo resultado.

Desafortunadamente, lograr modificar los telómeros dentro del cuerpo de los pacientes ha resultado más difícil que en cultivos celulares. Sumado a la necesidad de que la regeneración de telómeros sea transitoria (para evitar riesgos de cáncer), esto ha hecho que el restablecimiento de telómeros se quede algo rezagado frente al rejuvenecimiento epigenético.

Estilo de vida y cambios metabólicos

Por supuesto, se sabe que un estilo de vida saludable puede ayudar a vivir más tiempo. Pero esta idea puede ir más allá.

Por ejemplo, se ha demostrado que las restricciones calóricas (comer menos alimentos energéticos) pueden ampliar dramáticamente la esperanza de vida de ratones de laboratorio. Más interesante aún, las restricciones calóricas (40 % menos calorías) en monos, nuestros parientes evolutivos cercanos, también han mostrado un perfil de metilación sanguínea mucho más joven.

Los ciclos circadianos sin interrupciones (sueño y descanso) y el ejercicio regular también han demostrado influir en cambios epigenéticos como la metilación del ADN.

Así que, aunque optimizar nuestra genética y restablecer la edad de los tejidos existentes probablemente sea el camino hacia una verdadera extensión de la vida, el estilo de vida y la dieta también deben ser consideraciones importantes al discutir la longevidad.

Ingeniería inversa de la naturaleza

El envejecimiento es un fenómeno muy común en especies animales, pero no en todas. Por ejemplo, una medusa llamada Turritopsis Dohrnii es, a todos los efectos, inmortal. Cuando enfrenta daño físico o inanición, vuelve a un pólipo, una etapa larvaria/embrionaria del desarrollo de la medusa. Esto muestra que no hay un límite teórico a cuánto un animal puede rejuvenecerse a sí mismo.

Por supuesto, los humanos son organismos mucho más complejos que las medusas. Pero los vertebrados también pueden vivir mucho tiempo. Los tiburones de Groenlandia pueden vivir al menos 250‑500 años, siempre que no sufran lesiones y encuentren suficiente alimento. Así, algunos de estos tiburones podrían haber estado presentes desde que los primeros navegantes europeos descubrieron América.

Los tiburones de Groenlandia son un estudio interesante, ya que no presentan ninguna de las características comunes entre la mayoría de los animales longevos:

• Organismos pequeños o simples como medusas o almejas.
• Baja actividad como las tortugas.
• Herbívoros como los elefantes.

Los tiburones, en general, también se conocen por presentar tasas muy bajas o nulas de cáncer y enfermedades neurodegenerativas. Por lo tanto, comprender su genética podría permitirnos replicar en humanos lo que funciona en los tiburones.

Una audaz expedición de investigadores de Chequia en aguas islandesas, enfrentando temperaturas gélidas, tiburones e incluso terremotos y volcanes, fue a recolectar datos genéticos. Descubrieron que el agua de Groenlandia contiene proteínas p53 y H2AX únicas, ambas previamente vinculadas a la modificación de la longevidad.

A muy largo plazo, es posible que descubramos cómo modificar permanentemente nuestros cuerpos para imitar la longevidad y la resistencia al cáncer y a las enfermedades de los tiburones de Groenlandia. Así, aunque sea una perspectiva más distante, la idea de ciencia ficción de modificar genéticamente a la raza humana para lograr vidas de varios siglos podría convertirse en una realidad antes de lo esperado.

Acciones centradas en la longevidad humana

1. Longeveron

Longeveron está trabajando en terapias celulares para reparar tejidos dañados, enfermedades degenerativas y los efectos del envejecimiento.

Su tecnología principal es Lomecel‑B™. Estas son células recogidas de la médula ósea de donantes, seleccionadas y luego producidas en masa. Son células multipotentes llamadas células de señalización medicinal (MSCs) con la capacidad de reparar tejidos dañados y/o inflamados.

Fuente: Longeveron

El pipeline de la compañía se centra en 3 aplicaciones diferentes para Lomecel‑B:

• Síndrome de la arteria izquierda hipoplásica (HLHS), un defecto congénito de nacimiento.
• Enfermedad de Alzheimer.
• Fragilidad por envejecimiento, un estado crónico proinflamatorio de bajo nivel separado de los efectos normales del envejecimiento.

Los resultados tempranos de los ensayos clínicos parecen indicar una tasa de supervivencia creciente para HLHS, una mejora dependiente de la dosis de la fragilidad por envejecimiento y una mejor cognición y calidad de vida en pacientes con Alzheimer.

Lomecel es un método basado en células madre que busca revertir el envejecimiento o regenerar tejidos dañados. Este enfoque parece exitoso y muestra que el envejecimiento podría corregirse al menos parcialmente mediante el reemplazo de células dañadas por células madre “frescas”.

2. Lineage Cell Therapeutics

Lineage está produciendo más de 200 tipos diferentes de células humanas para implantación, comenzando con células pluripotentes y usando un método propietario de diferenciación guiada.

Lineage tiene 2 productos potenciales bien avanzados en fase 2 de ensayos clínicos, y 3 más en una etapa anterior.

Fuente: Lineage

El producto estrella es OpRegen, en asociación con Genentech, que trata problemas oculares, incluida la degeneración macular relacionada con la edad (AMD). Lineage recibió de Genentech 50 M $ por adelantado y es elegible para 620 M $ en pagos por hitos y regalías de dos dígitos. El ensayo inicial logró una regeneración retinal sin precedentes en 5 de 12 pacientes.

El segundo programa más avanzado es OPC1 (Transplantes de Células Oligodendrocíticas) para lesiones de la médula espinal. El tratamiento podría ayudar a proteger la médula espinal y reducir drásticamente el número de pacientes que no muestran mejoría. Los resultados iniciales han sido alentadores, con muchos pacientes recuperando sensaciones que probablemente no habrían tenido sin el tratamiento.

Fuente: Lineage

“No podía beber, no podía alimentarme, no podía enviar mensajes ni prácticamente hacer nada, básicamente solo existía. No estaba viviendo mi vida, solo existía.” – Kris Boesen, paciente de OPC1

A largo plazo, la plataforma VAC también podría ser muy prometedora. No solo podría ayudar a combatir el cáncer, sino que también podría desplegarse para crear inmunidad contra enfermedades infecciosas.

3. MeiraGTx Holdings

MeiraGTx (MGTX ) es una empresa de terapia génica centrada en el envejecimiento y que utiliza el virus adeno‑asociado (AAV) como vector para la entrega de genes. El enfoque en AAV permite a la compañía desarrollar terapias muy personalizables para diferentes patologías y tipos celulares.

“Pequeñas diferencias en las proteínas de la cápside pueden modular la eficiencia con la que distintas cápsides entregan genes a distintas células, permitiendo así seleccionar diferentes cápsides AAV para dirigirse de manera más eficaz a tipos celulares particulares.”

La tecnología también incluye un “riboswitch” de encendido/apagado que activa el gen añadido al cuerpo del paciente bajo demanda, ofreciendo un nivel extremadamente alto de control sobre la terapia génica.

La compañía está activa en 3 campos terapéuticos: ocular, neurodegenerativo (incluyendo la enfermedad de Parkinson) y enfermedades de las glándulas salivales.

En diciembre de 2023, MeiraGTx firmó un acuerdo de compra de activos de 415 M $ con Janssen para su tratamiento de retinitis pigmentosa ligada al cromosoma X (XLRP). La empresa también tiene 2 ensayos clínicos oculares en curso en asociación con Janssen.

Fuente: MeiraGTX

El nivel extremo de control sobre la activación de la terapia génica de la tecnología MeiraGTx podría ser altamente relevante para futuras terapias de longevidad. Podríamos imaginar que los efectos de CAR‑T o la regeneración epigenética se modulen de esta manera, reduciendo los riesgos de efectos secundarios no deseados que a menudo obstaculizan las perspectivas de terapias anti‑envejecimiento.

Esto es claramente algo que está entre los objetivos de la compañía, ya que actualmente está trabajando en un sistema ribo‑CAR, con células inmunes activadas bajo demanda mediante la tecnología riboswitch, de forma dependiente de la dosis, lo que también podría desplegarse para terapias CAR‑T en el tratamiento del cáncer.