Inteligencia artificial
La Modelización Prospectiva Señala un Futuro Brillante para el Descubrimiento de Fármacos Basado en IA
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Predicción de Interacciones Químicas
El descubrimiento de fármacos inicialmente dependía de probar aleatoriamente nuevos compuestos químicos o intentar encontrar compuestos activos en la naturaleza y la medicina tradicional. Una versión más moderna de este proceso consiste en encontrar una proteína objetivo en el cuerpo y determinar qué molécula se uniría a ella (un “ligando”).
Normalmente, encontrar el ligando correcto implica un largo proceso de prueba y error. Sin embargo, a medida que aumenta la potencia de cálculo, la posibilidad de simular completamente proteínas (formadas por decenas de miles, si no millones, de átomos) a nivel atómico se vuelve realista.
Es aún más factible ahora que los algoritmos de aprendizaje profundo permiten que la IA “adivine” la respuesta correcta en lugar de intentar un enfoque de “fuerza bruta” a estas preguntas computacionales.
Un software de este tipo es AlphaFold, una IA propietaria creada por DeepMind, una rama de Alphabet (GOOG ) /Google. Con el lanzamiento de AlphaFold 3 en mayo de 2024, vale la pena observar los resultados de la versión anterior, AlphaFold 2, y si realmente coinciden con las interacciones proteína‑ligando en la vida real.
¿Cómo Funciona AlphaFold?
AlphaFold está diseñado para aprender de la configuración 3D conocida de 100 000 proteínas. A partir de esto, la máquina comenzó a encontrar reglas y conjeturas sobre cómo se pliegan las proteínas.
Esta es información crucial porque las proteínas son, en esencia, la maquinaria que hace que las células funcionen. Su función depende no solo de sus secuencias (que pueden conocerse a partir del genoma), sino también de su configuración 3D una vez que la proteína se pliega sobre sí misma.
Fuente: News Medical
Tecnologías como la resonancia magnética y la cristalografía de rayos X pueden usarse para encontrar esta estructura 3D, pero es un proceso muy costoso y lento. Además, la configuración 3D de algunas proteínas no puede determinarse con estas técnicas.
Por último, la forma en que una proteína interactúa con otras sustancias químicas es clave para que la mayoría de los medicamentos potenciales sean efectivos. Esto añade otra capa de complejidad a la cuestión.
Con 300 000 proteínas diferentes en el cuerpo humano y 300 000 000 proteínas diferentes en la Tierra, se necesita otro método como AlphaFold.
Validación de AlphaFold 2
Verificar la precisión de AlphaFold 2 es lo que los investigadores hicieron en un artículo científico titulado “Las estructuras de AlphaFold2 guían el descubrimiento prospectivo de ligandos”.
El trabajo se realizó mediante una gran colaboración entre 20 investigadores de la Universidad de California, la Universidad de Carolina del Norte, la Universidad de Stanford, la Harvard Medical School y Chemspace LLC en Ucrania.
Los investigadores usaron dos proteínas, sigma‑2 y 5‑HT2A, involucradas en enfermedades neuropsiquiátricas como la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia. Estas proteínas se utilizaron porque AlphaFold 2 no había sido entrenado con datos que involucraran a estas proteínas, lo que permitía comprobar si podía “deducir” nuevos hallazgos desde cero.
Estudio Retrospectivo
Lo primero que hicieron los investigadores fue preguntar a AlphaFold 2 sobre las interacciones con ligandos que ya sabían que se unen a la proteína en la vida real. En algunos casos, las interacciones se predijeron correctamente, pero no siempre.
Esto no es realmente una novedad, y esta limitación de los estudios retrospectivos para AlphaFold 2 a veces ha llevado a los investigadores a cuestionar su utilidad.
Así que, el siguiente paso fue comprobar si AlphaFold podría ayudar a encontrar nuevas interacciones proteína‑ligando que antes eran desconocidas.
Estudio Prospectivo
En este estudio, los investigadores proporcionaron a AlphaFold 2 la estructura de las proteínas y le pidieron que verificara la interacción con 1,6 millones de posibles ligandos/fármacos.
AlphaFold predijo varios candidatos a fármacos para cada una de las proteínas.
Los investigadores luego comprobaron en la vida real si estos ligandos potenciales funcionaban realmente.
Los investigadores determinaron que la proporción de compuestos que alteraron la actividad de la proteína para cada uno de los modelos fue de alrededor del 50 % y 20 % para los receptores sigma‑2 y 5‑HT2A, respectivamente. Un resultado superior al 5 % es excepcional.
Considerando que el descubrimiento de fármacos es muy similar a intentar encontrar manualmente una aguja en un pajar, una tasa de éxito del 50 % al “adivinar” dónde está la aguja desde el primer intento es, de hecho, excepcional.
Esto podría reducir radicalmente los costos del descubrimiento de fármacos, ya que permite rastrear digitalmente bases de datos químicas que contienen millones de candidatos potenciales.
La situación ideal es, por supuesto, cuando el nuevo candidato a fármaco ya está aprobado por la FDA y tiene un perfil de seguridad conocido, lo que aceleraría la fase de ensayos clínicos.
De los cientos de millones de combinaciones potenciales, el 54 % de las interacciones fármaco‑proteína utilizando los modelos de proteína sigma‑2 de AlphaFold2 se activaron con éxito mediante un candidato a fármaco unido. El modelo experimental para sigma‑2 produjo resultados similares con una tasa de éxito del 51 %.
Esto muestra que, incluso si los estudios retrospectivos no siempre son concluyentes, la IA es una herramienta extremadamente poderosa para el descubrimiento de nuevos fármacos basados en ligandos.
La Entrada de la IA en la Atención Sanitaria
Descubrimiento de Fármacos
El descubrimiento de fármacos es un gran segmento del potencial de la IA en la atención sanitaria, especialmente a medida que el costo de desarrollar un nuevo fármaco ha aumentado en las últimas décadas, alcanzando a menudo cifras de miles de millones de dólares o más.
AlphaFold es solo un ejemplo, y evaluar adecuadamente la seguridad de un fármaco, o encontrar nuevas formas de producirlo eficientemente, también es posible. No tiene que ser con software propietario, ya que la aparición de IA de código abierto, incluida para la edición genética, como discutimos en “IA habilitando la edición genética posible con ‘OpenCRISPR‑1’”.
Finalmente, el descubrimiento de fármacos mediante IA también puede dirigirse a proteínas no humanas, por ejemplo, encontrar desde cero nuevas clases de antibióticos, como se discute en “MRSA es cada vez más común en entornos de salud – ¿Ha proporcionado la IA una herramienta para combatirlo?”.
Diagnóstico y Gestión de Pacientes con IA
La IA se está utilizando ahora para analizar imágenes de radiología y determinar la presencia de cáncer. Es incluso más precisa que los médicos humanos al detectar infecciones de oído, como se discute en nuestro artículo “IA preparada para convertirse en una herramienta de diagnóstico médico invaluable”.
Incluso puede determinar cuándo debe administrarse TXA, un fármaco arriesgado pero a menudo vital, después de un trauma, como se discute en “Protocolos de emergencia obsoletos listos para ser modernizados mediante aprendizaje automático”.
Los LLM (Modelos de Lenguaje Extenso) también podrían convertirse pronto en buenos diagnostadores, ayudando a los pacientes ya sea en colaboración con médicos o por sí mismos.
Gestión de Datos con IA
Los datos de los pacientes solían limitarse a unos pocos radios o escáneres, análisis de sangre y notas de los médicos.
Pronto incluirán datos de estilo de vida (dieta, ejercicio), monitoreo mediante dispositivos portátiles (sueño, frecuencia cardíaca, presión arterial, glucosa en sangre) e incluso datos genómicos completos.
La IA también puede ayudar a la productividad de los médicos al rellenar previamente los archivos de los pacientes y ayudar con la integración de múltiples softwares y fuentes de datos.
Encontrar los datos relevantes y determinar cómo mejorar los resultados de salud a partir de ellos dependerá cada vez más de reunir estos datos y de que las IA los analicen.
Esto será igualmente cierto para los conjuntos de datos a escala poblacional, lo que nos permitirá encontrar nuevas formas de mejorar la salud pública al descubrir vínculos previamente desconocidos entre enfermedades y estilo de vida o sustancias químicas.
Robótica
La cirugía se realiza cada vez más con robots, lo que permite un tratamiento más preciso y mayor comodidad para los cirujanos. Y este sector está creciendo muy rápidamente.
Fuente: Grand View Research
Los robots también pueden permitir que los cirujanos estén a cientos o miles de kilómetros de distancia, controlando el robot de forma remota. Analizamos a los líderes de esta revolución médica en nuestro artículo “Las 5 Mejores Acciones de Cirugía Robótica”.
Implantes Avanzados
Otro uso más futurista, pero ya no limitado a la ciencia ficción, de la tecnología en la salud son los implantes artificiales.
Los exoesqueletos están ahora incorporándose al conjunto de soluciones para ayudar a los pacientes, como se ilustra en “Independencia y Movilidad mediante Robótica – Cómo los Exosuits pueden ayudar a personas con enfermedad de Parkinson”.
Un paso más será la interfaz directa humano‑máquina, notablemente a través de chips como el Neuralink de Elon Musk. Podría usarse para controlar directamente extremidades artificiales o computadoras con solo un pensamiento.
Los implantes cerebrales, exoesqueletos y prótesis son solo algunos componentes de la revolución que exploramos en “Evolución de Próximo Nivel: Mejorando el Cuerpo Humano con Anthrobots, Transistores Orgánicos, Implantes Cerebrales y Más”.
Empresas de Descubrimiento de Fármacos con IA
(Las empresas en esta lista van a utilizar herramientas de IA, como hardware de NVIDIA (NVDA ). Sin embargo, nos centramos aquí en empresas puramente de descubrimiento de fármacos y no en IA en general o empresas tecnológicas como Google).
1. Schrödinger, Inc.
SDGR Gráfico de precios
La empresa se especializa en modelos basados en la física para encontrar la mejor molécula posible para un objetivo dado, equilibrando métricas conflictivas como potencia, solubilidad, vida media, sintetizabilidad, etc.
También utiliza aprendizaje automático “normal”, pero la incorporación de un modelo basado en la física le permite probarse en campos totalmente novedosos para los que no existe un conjunto de datos que “entrene” a la IA. Esto permite a Schrödinger (SDGR ) pasar de 1 mil millones de moléculas potenciales a solo 8 candidatos sólidos en cuestión de días, exclusivamente mediante cálculo digital.
Fuente: Schrodinger
Schrödinger firmó con Bayer un acuerdo de colaboración de 5 años en 2020 por ingresos de $10M. La idea del acuerdo es usar la tecnología de Schrödinger junto con los modelos de predicción in silico de Bayer.
Otro reciente partnership es con Lilly en 2022, con hasta $425 M en pagos totales por hitos para descubrimientos exitosos.
Colaboraciones pasadas incluyeron a Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), Bristol Myers Squibb y otras compañías farmacéuticas más pequeñas.
En general, Schrödinger está construyendo un portafolio en crecimiento, incluyendo cada vez más moléculas propietarias y de propiedad total. Actualmente tiene 8 productos en su pipeline propietario, con 2 en fase I de ensayos clínicos. Y 23 productos en programas y colaboraciones asociadas, con 5 en fase I y 3 en fase II de ensayos clínicos.
Fuente: Schrodinger
Aunque no tiene ingresos, la empresa aún no es rentable, enfocándose en la expansión y el gasto en I+D para mejorar su tecnología. No debería ser una preocupación seria a corto plazo, ya que la compañía cuenta con varios años de efectivo equivalente a sus operaciones en su balance.
También está considerando expandirse a nuevos segmentos más allá del descubrimiento de fármacos, como biofarmacéuticos complejos o incluso materiales como químicos, baterías o polímeros.
Fuente: Schrodinger
Los inversores querrán vigilar las nuevas colaboraciones, ya que reflejarán los avances de la tecnología de Schrödinger, según la evaluación de los líderes de la industria a partir de datos confidenciales, así como el posible éxito en expandir la tecnología central a nuevos mercados.
2. Exscientia
La empresa está utilizando IA para desarrollar terapias de precisión. Ejecuta una tecnología de descubrimiento de fármacos basada en IA de “pila completa” con software dedicado en cada etapa del proceso de descubrimiento de fármacos.
Fuente: Exscientia
En lugar de buscar moléculas existentes, la Precision Design AI de Exscientia diseña moléculas personalizadas para coincidir con el objetivo encontrado por su Precision Target AI.
La tecnología de Exscientia reduce en un 70 % el tiempo necesario para pasar de un objetivo biológico a encontrar un fármaco correspondiente y hace el proceso un 80 % más eficiente en capital.
Parte del ahorro de tiempo y costos proviene de un proceso altamente automatizado, con “automatización robótica integral a lo largo de todo el ciclo de experimentación“.
Esto resultó en 4 compuestos en etapas clínicas tempranas, centrados principalmente en oncología (cáncer) y enfermedades inflamatorias. La empresa muestra un potencial de $4 B en hitos precomerciales.
Fuente: Exscientia
La empresa apenas está comenzando a registrar ingresos, pero cuenta con una larga reserva de efectivo equivalente a varios años de gasto en su balance.
Al situarse en la intersección entre el descubrimiento de fármacos con IA y la terapia de precisión, Exscientia apunta a dos de los campos más transformadores de la ciencia médica. Según la asociación establecida con Merck, Sanofi y BMI, otras compañías farmacéuticas consolidadas también consideran que la plataforma tiene un gran potencial.
