Opioides de Nueva Generación vs. Hongos Marinos – Reimaginando el Futuro de los Analgésicos

Opioides – Una Crisis Continua

En los últimos 20 años, el número de muertes por sobredosis de drogas, incluidos los opioides, en EE. UU. pasó de menos de 20 000 al año a más de 100 000. Aunque esto ha afectado mayormente a los hombres, las sobredosis en mujeres también están aumentando.

Fuente: NIDA

Este aumento de 5 veces se debe en gran parte al mayor abuso de opioides, a menudo comenzando con recetas legales de médicos para tratar el dolor. En 2022, 81 806 muertes por sobredosis involucraron opioides, de un total de 107 941, alrededor de 4/5 del total. Esto también incluyó 14 716 muertes por uso de opioides legales.

La razón por la que los opioides están tan vinculados a muertes por sobredosis y al abuso de drogas en general es que son extremadamente adictivos. Desde los dens de opio de la Inglaterra victoriana hasta la crisis actual de opioides, la droga ha causado numerosos problemas sociales.

Y empeoró en la última década, con la aparición de opioides químicamente alterados como la heroína y el fentanilo, que son mucho más adictivos que el opio y la morfina tradicionales. El fentanilo y sus variantes son particularmente peligrosos. Mientras que una dosis de 200 miligramos de heroína es fatal, solo dos miligramos de fentanilo pueden matar.

Fuente: Wex Pharma

Pero al mismo tiempo, los opioides, una clase de fármacos que incluye la morfina, son algunos de los analgésicos más eficaces conocidos por el ser humano y una herramienta vital en los tratamientos médicos modernos. Y si somos honestos, los opioides también siempre han sido un gran negocio, desde las dos Guerras del Opio que introdujeron la droga en China en el siglo XIX hasta el reciente rechazo por parte de la Corte Suprema del acuerdo de 6 mil millones de dólares para el vendedor de opioides Purdue Pharma y la familia Sackler asociada.

Parte de la solución será una mejor gestión de los opioides, desde evitar recetas innecesarias hasta ayudar a los pacientes a superar la adicción después de haber sido recetados opioides. Pero quizás una solución más duradera sería encontrar analgésicos alternativos que no conlleven un riesgo tan alto de dependencia.

Opioides de Nueva Generación

Todos los opioides actúan conectándose a receptores en las células nerviosas que reducen la señal de dolor. Pero ese mismo efecto bioquímico también está relacionado con la creación de adicción. Esto también conlleva síntomas de abstinencia, como dolor muscular, náuseas y vómitos.

Peor aún, los opioides pueden ralentizar y superficializar la respiración, un efecto secundario que puede volverse fatal en caso de sobredosis.

Por ello, los investigadores han estado estudiando “ajustar” las moléculas de opioides para que se unan a los receptores de las células nerviosas de manera diferente, con la esperanza de reducir los efectos adversos mientras se mantiene el efecto analgésico.

Una molécula llamada C6 guano mostró un perfil prometedor, con buen potencial analgésico y una retirada mucho más fácil y menos alteración de la respiración que los opioides tradicionales. Sin embargo, el fármaco no podía cruzar la barrera hematoencefálica, lo que lo hacía inútil para tratar a pacientes reales.

¿Fármaco Derivado del Fentanilo para Resolver la Crisis de los Opioides?

Investigadores de la Universidad de St Louis, Washington University, Stanford y la Universidad de Florida podrían haber encontrado una solución, que publicaron bajo el título “Modulación de Señal Mediata por Interacciones de Agua del Ligando con el Sitio de Sodio en μOR”.

De manera algo irónica, al probar 10 moléculas diferentes los investigadores hallaron RO76, una molécula derivada del fentanilo, que actuó de forma similar a C6 Guano, pero con la capacidad de alcanzar las células nerviosas cruzando la barrera hematoencefálica.

Debido a que RO76 captura moléculas en la proximidad del receptor activado, actúa de forma diferente a otros opioides.

Fuente: ACS

La interacción resultante con el nervio, cuando se probó en ratones, tuvo el mismo nivel de supresión del dolor que la morfina, con una reducción drástica del enlentecimiento de la respiración, haciendo que el fármaco sea inherentemente más seguro. Los efectos de abstinencia también se redujeron.

Una última ventaja es que el fármaco también puede administrarse por vía oral, con solo una ligera disminución del efecto analgésico, abriendo la posibilidad de una medicación oral para humanos usando esta molécula, lo que podría ser un factor clave para que reemplace a los opioides actualmente utilizados.

Aunque todavía no es perfecto, una mejora como esta sobre los opioides existentes podría ser un buen paso adelante para reducir el número de pacientes que desarrollan adicción, así como para disminuir el riesgo de muerte por sobredosis, sea cual sea el usuario, legal o no.

Analgesicos Derivados de Hongos

Una Aguja en un Pajar

Los opioides han sido el analgésico principal para el dolor severo desde que ingresaron a la farmacopea moderna en forma de morfina, que se deriva de la planta de amapola cargada de opio. Este origen natural sugiere que quizá exista en la naturaleza un analgésico igualmente potente, con menos efectos secundarios. Eso es lo que proponen investigadores alemanes de la Universidad Johannes Gutenberg, el Hospital Universitario de Heidelberg y la Universidad de Würzburg.

Los investigadores comenzaron con una base de datos de 40 000 compuestos químicos naturales. Luego empezaron a comprobar cómo cada uno se uniría al receptor analgésico en las células nerviosas usado por los fármacos opioides.

También realizaron cálculos aproximados a partir del perfil químico conocido para verificar si las moléculas serían aptas para convertirse en fármacos, por ejemplo, si eran solubles en agua. Para ello, utilizaron la supercomputadora MOGON de la Universidad Johannes Gutenberg.

Finalmente, redujeron la selección a 100 fármacos candidatos, sobre los cuales realizaron más pruebas. Esto los llevó a un top 10 de candidatos, y los sometieron a análisis bioquímicos:

• Primero se verificó la toxicidad exponiendo células renales humanas a la sustancia.
• Luego se comprobó si la fuerte unión al receptor predicha por la simulación informática ocurría realmente en condiciones reales.
• Finalmente, se confirmó que la unión desencadenaba el tipo de efecto analgésico que buscaban.

Fuente: Chemistry Europe

Al final de este arduo proceso, encontraron una molécula que cumple con todos los criterios de seguridad, unión y efecto analgésico: aniquinazolina B. La sustancia es producida por el hongo marino Aspergillus nidulans, lo que explica por qué nunca se habría descubierto usando el enfoque tradicional de investigar plantas tradicionalmente usadas como la amapola de opio.

Más interesante aún, el uso de análisis transcriptómico (microarrays, q‑PCR, Western blot), o sea, qué genes se activan con la molécula, demuestra que el mecanismo de acción es diferente al de los opioides.

Esto explicaría por qué la aniquinazolina B también tiene muchos menos efectos secundarios que los opioides, convirtiéndola en una muy buena candidata para reemplazar a toda la clase de fármacos opioides.

 “Los resultados de nuestras investigaciones indican que esta sustancia puede tener efectos similares a los de los opioides. Al mismo tiempo, produce muchas menos reacciones indeseables.”

Roxana Damiescu – Investigadora Principal

Este descubrimiento es un buen ejemplo de cómo la avalancha de datos del análisis “multi‑ómico” puede proporcionar soluciones totalmente nuevas a un problema antes intratable, algo que discutimos más a fondo en nuestro artículo “Multiomics Are The Next Step In Biotechnology”.

Visión General

La crisis de los opioides continúa y, de hecho, está empeorando. Esto hace urgente encontrar soluciones que vayan más allá de simplemente reducir el daño.

Una opción probable será encontrar una alternativa a los productos actualmente usados. Esto podría lograrse modificando la molécula de opioide para reducir los efectos secundarios o encontrando una clase de fármacos completamente distinta en el mundo natural.

Inversión en Medicamentos para el Dolor

Los medicamentos para el dolor representan un mercado de 72,6 mil millones de dólares, con proyección de crecer a 109,6 mil millones en 2030, o un CAGR del 4,2 %.

Este también es un segmento de negocio plagado del problema de la adicción, lo que significa que cualquier solución médicamente superior podría crecer rápidamente y captar cuota de mercado de los fármacos incumbentes.

Puede invertir en compañías relacionadas con medicamentos para el dolor a través de muchos corredores, y en este sitio web encontrará nuestras recomendaciones de los mejores corredores en EE. UU., Canadá, Australia, Reino Unido, así como en muchos otros países.

Si no le interesa seleccionar compañías farmacéuticas específicas, también puede considerar ETFs como iShares U.S. Pharmaceuticals ETF (IHE) o el VanEck Pharmaceutical ETF (PPH) para capitalizar el crecimiento del sector farmacéutico en su conjunto.

Compañías de Medicamentos para el Dolor

1. Vertex Pharmaceuticals Incorporated

Vertex es líder en el tratamiento de la fibrosis quística, una enfermedad genética mortal, con 4 tratamientos diferentes dirigidos a distintos perfiles de pacientes. Los pacientes que no pueden ser tratados con la terapia actual pueden esperar el fármaco de Vertex en fase III de ensayos clínicos, Vanzacaftor.

También está desarrollando terapia génica para una cura permanente de la fibrosis quística usando tecnología de ARNm.

Fuente: Vertex

Vertex también hizo historia recientemente con la primera terapia génica aprobada, un tratamiento para la enfermedad de células falciformes y la beta‑talasemia, desarrollado en colaboración con CRISPR Therapeutics (CRSP ).

Vertex está entre las raras compañías biotecnológicas con un programa avanzado en tratamiento del dolor. Su tratamiento VX‑548 para dolor agudo está en la última fase de desarrollo y podría ser una nueva alternativa a los opioides sin riesgo de adicción y con menos efectos secundarios.

También está investigando una pequeña molécula llamada VX‑993, que ha completado con éxito la fase 1 de ensayos clínicos y está entrando en fase 2 para su formulación oral, con una formulación intravenosa iniciando ensayos clínicos (fase 1) en 2024.

Fuente: Vertex

Vertex tiene una larga historia de descubrimiento y comercialización de terapias innovadoras, comenzando con la fibrosis quística y luego en terapia génica.

Es casi seguro que logrará lo mismo en la terapia del dolor, ya que el desarrollo de fármacos es una actividad inherentemente incierta.

Sin embargo, al combinar los informes preliminares de una etapa temprana de ensayos clínicos con el historial de la compañía, es razonable suponer que Vertex podría seguir creciendo gracias a su pipeline de I+D, que incluye otras enfermedades raras y tratamientos para el dolor no opioides.

Fuente: Vertex

2. WEX Pharmaceuticals

WEX es una compañía farmacéutica cotizada en Hong Kong y en la NYSE y pertenece a CK Life Sciences Int’l (0775.HK). Además de su rama biotecnológica (WEX), CK Life Sciences también está activa en el negocio de nutracéuticos (suplementos, alimentos funcionales, medicinas OTC) y en la agricultura (viñedos, sal, agroquímicos).

La compañía se centra en desarrollar un analgésico no opioide, tetrodoxina, bajo la marca Halneuron®. El fármaco actúa bloqueando el canal iónico de sodio Nav 1.7 en la superficie de la célula nerviosa, reduciendo la señal de dolor.

Nav 1.7 es bien conocido por ser directamente responsable de las señales de dolor, incluso cuando mutaciones genéticas crean insensibilidad congénita al dolor o hipersensibilidad al dolor. Por lo tanto, constituye una explicación prometedora de los efectos analgésicos de la tetrodoxina.

Fuente: WEX

Halneuron ha sido probado en personas con dolor canceroso moderado a severo, así como en personas con dolor neuropático inducido por quimioterapia de intensidad moderada a severa.

El ensayo clínico de fase III sobre dolor relacionado con el cáncer y la fase II sobre dolor neuropático inducido por quimioterapia ha demostrado hasta ahora:

• No hay evidencia de adicción.
• No hay euforia ni sensación de “colocón”.
• No hay evidencia de tolerancia con el uso repetido.
• No se observan síntomas de abstinencia.
• Buen perfil de seguridad sin efectos secundarios graves.
• Alivio del dolor de larga duración.

El fármaco también parece capaz de ayudar a los pacientes a reducir el uso de opioides, gracias a su efecto de reducción del dolor, disminuyendo la necesidad de uso continuo de opioides.

Fuente: WEX

Quizás más impresionante, algunos pacientes explicaron que el efecto analgésico podía durar hasta 30 días después del tratamiento, mientras que la mayoría de los analgésicos comercializados requieren una ingesta diaria.

Fuente: WEX

La tetrodoxina es mejor conocida como el veneno del <u pez globo. En dosis bajas, podría convertirse en un maravilloso analgésico sin el riesgo de adicción y abstinencia de los opioides.

Sin embargo, es una toxina poderosa, por lo que una sobredosis podría ser peligrosa. No obstante, al no producir ningún “subidón”, es poco probable que se use como droga recreativa. Por lo tanto, el uso bajo supervisión médica debería ser suficiente para mantenerlo seguro, ya que existen muchos otros fármacos aprobados y de uso común que pueden ser mortales si se toman en cantidades excesivas.

Como la molécula también puede producirse mediante bacterias, su producción a gran escala no debería ser un problema y podría lograrse a un precio relativamente bajo.

Esto convierte a la tetrodoxina en otro ejemplo de una alternativa a los opioides que puede encontrarse investigando el mundo natural, con la esperanza de hallar una alternativa no adictiva.