Estudio revolucionario revela nuevas ideas sobre los factores de curación avanzada

Un nuevo estudio ha descubierto una forma de acelerar significativamente la cicatrización de heridas, lo que aporta hasta $250 bln en costos de salud globales.

La cicatrización de heridas es un gran problema clínico, con heridas que afectan a más de 8 millones de personas en EE. UU. solo en 2014. La población cada vez más envejecida y obesa del país ha llevado a que el tamaño del mercado de productos de cierre de heridas crezca a $21.4 mil millones en 2022. Se proyecta que aumente más del 4 % para finales de esta década.

Hay una razón para estas cifras alarmantes. La piel es la parte más externa de nuestro cuerpo y está compuesta por tres capas: la epidermis, la dermis y la hipodermis. Actúa como la barrera inicial del cuerpo contra químicos, patógenos, lesiones mecánicas y la luz UV.

Dado que es el órgano más accesible de nuestro cuerpo, es bastante fácil lesionarla, lo que lleva a una herida. Estas lesiones son comunes y pueden variar de menores a graves. Normalmente se clasifican como agudas o crónicas.

Cuando ocurre una herida, nuestro cuerpo comienza a repararse a través de una interacción compleja de eventos celulares, químicos y físicos. Esto se logra mediante dos mecanismos: regeneración tisular, que implica reemplazar el tejido dañado replicando células idénticas, y reparación tisular, que repara los tejidos destruidos, aunque pierden su estructura original y función especializada después de ello.

El sofisticado proceso de curación normal de una herida aguda implica principalmente cuatro fases: hemostasia, inflamación, proliferación y remodelación. Las heridas que no atraviesan estos pasos normales tienden a permanecer en un estado inflamatorio desregulado.

En la primera fase, una lesión daña los vasos sanguíneos y el cuerpo activa plaquetas y libera factores de crecimiento para detener el flujo de sangre. En la segunda fase, un tipo especial de glóbulo blanco llamado neutrófilos comienza a descomponer el tejido muerto y a eliminarlo. En la parte final de esta fase, otro tipo de glóbulo blanco, los monocitos, aparecen y maduran en grandes células llamadas macrófagos, que consumen el tejido dañado y liberan citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento.

En la tercera fase, los macrófagos producen diferentes sustancias, lo que hace que el cuerpo genere nuevo tejido que llena la cama de la herida y la cierra. En la cuarta fase, la última fase, el cuerpo produce y descompone colágeno para la remodelación del nuevo tejido.

Varios factores deterioran este proceso de cicatrización, incluidos medicamentos, infecciones y comorbilidades, así como hábitos de estilo de vida, estado nutricional y la integridad preexistente de la piel.

Estos factores incluyen el tabaquismo, que afecta el flujo sanguíneo; el alcohol, que disminuye la función inmunológica; la radiación, que ralentiza la cicatrización; la necrosis, que causa muerte del tejido; la diabetes, que lleva a complicaciones como neuropatía periférica e isquemia; la obesidad, asociada con una oxigenación tisular insuficiente y mayor riesgo de isquemia; los esteroides, que reducen la producción de colágeno y la proliferación de fibroblastos; y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que detienen la angiogénesis.

Aprovechando el Sistema Inmunológico 

Las lesiones cutáneas interrumpen la vida cotidiana de millones de personas, resultando no solo en infecciones y estancias hospitalarias prolongadas, sino también en la muerte en muchos casos. Se está destinando una cantidad significativa de recursos a encontrar estrategias efectivas de manejo de heridas.

En el cuidado de heridas, se enfatiza la búsqueda de nuevos enfoques terapéuticos y avances técnicos para el manejo de heridas agudas y crónicas. Sin embargo, esto implica comprender la ciencia de la cicatrización y cómo los tejidos se reparan y regeneran tras una lesión.

Aunque se han logrado muchos avances en la comprensión del intrincado proceso de cicatrización, aún quedan pasos por descubrir. Esto es exactamente lo que ha logrado el nuevo estudio. Un equipo de investigadores realizó un gran avance al encontrar una parte crucial del proceso de cicatrización que está deteriorada en condiciones como el envejecimiento avanzado y la diabetes.

Los tratamientos exitosos de medicina regenerativa realmente necesitan utilizar los factores que desempeñan un papel clave en la curación de los tejidos. En lo que respecta a la curación de los tejidos, nuestro sistema inmunológico juega un papel vital.

Por lo tanto, ajustar el sistema inmunológico para promover la cicatrización ha demostrado ser muy eficaz. Para una curación adecuada, los componentes inmunológicos trabajan en conjunto para crear una serie compleja de eventos. Así, las estrategias regenerativas que controlan los componentes inmunológicos han demostrado ser efectivas en la cicatrización, especialmente en casos donde la disfunción inmunológica, como consecuencia de enfermedades como la diabetes o el envejecimiento, ha dañado la curación tisular tras una lesión.

Estas condiciones tienden a tener un efecto negativo en la curación tisular, conduciendo típicamente a una inflamación persistente en el sitio lesionado. Los pacientes diabéticos tienen en realidad un riesgo del 25 % a lo largo de su vida de desarrollar una úlcera del pie (DFU), de las cuales el 14 % progresa a amputación.

“Las probabilidades de presentar esta herida común relacionada con la diabetes están aumentando con la mayor longevidad y complejidad médica de las personas con diabetes.”

– Dr. Yen-Zhen Lu de ARMI, coautor principal del último estudio

Otro factor que desempeña un papel clave en la reparación y regeneración tisular es el sistema nervioso. Estudios han demostrado que los nervios periféricos son esenciales en algunas especies animales capaces de regenerar tejidos. Algunos estudios han utilizado la depleción de nervios en ratones, lo que ha demostrado que las neuronas nociceptivas promueven la reparación de la piel y las fibras C no peptídicas fomentan la regeneración del tejido adiposo (tejido conectivo que se extiende por todo nuestro cuerpo) después de daños inducidos por UV.

Ahora, las neuronas sensoriales nociceptivas o nociceptores son nervios sensoriales primarios especializados que perciben el dolor al detectar y responder a estímulos tóxicos que van desde la temperatura, inflamación y químicos hasta una presión intensa.

Estas neuronas sensoriales con terminaciones nerviosas en los tejidos juegan un papel importante como inmunorreguladores, ejerciendo tanto efectos protectores como dañinos. Por ejemplo, los nociceptores pueden tanto reducir como aumentar la inflamación.

Dada la capacidad de los nociceptores para modificar el sistema inmunológico y el papel crítico de este último en la reparación y regeneración tisular, el estudio analizó la importancia de las neuronas sensoriales peptídicas en la curación del tejido después de una lesión aguda. Los investigadores investigaron además el uso de interacciones neuroinmunes para avanzar la curación tisular.

El equipo utilizó específicamente músculo y piel como modelos de tejido con nociceptores, en los cuales el sistema inmunológico ayuda en la reparación y regeneración.

Utilizando Neuronas Sensoriales para la Curación de Tejidos

Aunque no hay una comprensión clara de cómo las interacciones neuroinmunes influyen en la restauración de los tejidos después de una herida súbita, el último estudio publicado en Nature mostró que eliminar o destruir el nociceptor NaV1.8 juega un papel clave aquí.

Nav1.8, o canal de sodio dependiente de voltaje, está presente en el ganglio de la raíz dorsal (DRG), un conjunto de neuronas en la raíz dorsal de un nervio espinal en pequeñas neuronas sensoriales llamadas fibras C. Estas fibras C pueden activarse por estímulos mecánicos y, como tal, pueden transmitir mensajes de dolor. Por lo tanto, la ubicación de Nav1.8 puede convertirlo en un objetivo terapéutico fundamental para el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento del dolor crónico.

El estudio encontró que, durante el proceso de curación, las terminaciones de los nociceptores crecen dentro de los tejidos lesionados y se comunican con las células inmunológicas a través del neuropéptido CGRP.

“Sorprendentemente, este neuropéptido actúa sobre las células inmunológicas para controlarlas, facilitando la curación del tejido después de la lesión.”

– Investigador principal Mikaël Martino

CGRP, o péptido relacionado con la calcitonina, se libera de los nervios sensoriales y posee mecanismos protectores importantes para la cicatrización de heridas. Actúa a través de la proteína modificadora de actividad del receptor 1 (RAMP1) en neutrófilos, monocitos y macrófagos para impedir la gestión, acelerar la muerte, amplificar la eferocitosis y polarizar a los macrófagos hacia un fenotipo pro-reparador.

Los efectos de CGRP sobre los neutrófilos (glóbulos blancos que ayudan a combatir infecciones) y los macrófagos (glóbulos blancos que matan microorganismos, eliminan células muertas y fomentan la acción de otras células del sistema inmunológico) se median mediante la liberación de trombospondina‑1.

Cabe destacar que las neuronas sensoriales son importantes para la distribución de CGRP. Esto se demostró al eliminar selectivamente las neuronas sensoriales en ratones, lo que redujo CGRP y disminuyó considerablemente la curación de heridas cutáneas y la regeneración muscular después de una lesión.

Sin embargo, al ser un péptido pequeño, CGRP enfrenta desafíos para lograr efectos sostenidos cuando se administra localmente en el tejido. Además, una alta concentración de CGRP en el cuerpo no se recomienda, dado sus posibles efectos fuera del objetivo.

Por lo tanto, el equipo diseñó CGPR y luego lo fusionó con una secuencia de unión a la matriz extracelular (ECM) para mejorar la retención y protección sin dañar su actividad. Finalmente, las variantes de CGRP se administraron tópicamente en la piel y mediante un hidrogel de fibrina para el músculo.

Tras la administración de 1 µg, ambas variantes de CGRP mejoraron la extensión de la cicatrización de heridas y la restauración muscular. Una dosis menor, 250 ng de la CGRP diseñada, proporcionó resultados aún mejores, mientras que una dosis alta, 10 µg, contribuyó a la sensibilización nociceptiva periférica.

En conclusión, el estudio encontró que en ratones que carecían de nociceptores y en aquellos con neuropatías periféricas similares a las observadas en pacientes diabéticos, la inyección de eCGRP (la variante diseñada) aceleró el cierre de la herida y promovió la regeneración muscular. El estudio incluso menciona que la aplicación de CGRP probablemente promueva la reparación corneal.

Esto muestra que al aprovechar las interacciones neuroinmunes, podemos manejar tejidos que no sanan debido a interacciones neuroinmunes desreguladas que dañan la curación del tejido.

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Abriendo Nuevas Vías para Terapias Efectivas 

Como vimos, este último estudio ha realizado un descubrimiento profundo, “la intrincada interacción entre nociceptores, células inmunológicas y procesos de curación tisular”, lo que tiene importantes implicaciones para avanzar nuestra comprensión del proceso de curación tisular después de una lesión aguda.

Este descubrimiento, según el Profesor Asociado Martino, tiene el potencial de cambiar completamente el rostro de la medicina regenerativa al arrojar luz sobre “el papel crucial de las neuronas sensoriales en la orquestación de la reparación y regeneración de los tejidos, ofreciendo prometedoras implicaciones para mejorar los resultados de los pacientes”.

Además, estos hallazgos pueden ser realmente útiles para tratar tejidos con mala cicatrización y heridas crónicas. Según Martino, quien es líder de grupo en el Australian Regenerative Medicine Institute (ARMI) de la Universidad Monash y EMBL Australia:

“Al aprovechar las interacciones neuroinmunes, el equipo busca desarrollar terapias innovadoras que aborden una de las causas fundamentales de la curación tisular deteriorada, ofreciendo esperanza a millones.”

Añadió que utilizar el potencial de “neuro-inmuno-regenerativo” puede conducir a la creación de terapias efectivas como tratamientos independientes o en combinación con enfoques existentes.

Descubrir los mecanismos básicos en los complejos aspectos del proceso de curación es fundamental para la investigación de heridas y para encontrar soluciones mejores y más efectivas para tratar las heridas.

Numerosos ensayos clínicos están actualmente en marcha, centrados en nuevos fármacos y terapias avanzadas. En particular, cientos de apósitos innovadores con nuevos y diversos mecanismos de acción están en desarrollo preclínico y clínico para tratar heridas agudas y crónicas.

En heridas agudas, se están logrando avances en apósitos que suprimen el sangrado, absorben los fluidos que se escapan y cierran las heridas para promover la curación. Por ejemplo, se están explorando materiales como alginato, poli(N-isopropilacrilamida) e hidrogeles para crear un apósito fuertemente adhesivo que acelere la contracción de la herida.

En heridas crónicas que no avanzan a través de las etapas habituales de curación, los nuevos apósitos se enfocan en la fase inflamatoria, donde tienden a permanecer demasiado tiempo. Además, estos apósitos restauran el tejido cutáneo y proporcionan protección contra infecciones. En heridas diabéticas, los estudios buscan iniciar el proceso de curación induciendo inflamación aguda mediante la liberación del neuropéptido sustancia P y la administración de un estabilizador de mastocitos. En ratones diabéticos, la eliminación de factores proinflamatorios que dañan el tejido ha demostrado mejorar la regeneración y curación del tejido.

Otra área de enfoque son los sustitutos de heridas cutáneas para quemaduras graves, donde la impresión 3D está recibiendo una atención significativa. Además, los ensayos clínicos están en curso en terapias avanzadas anti-cicatrices y de curación, incluidas aquellas relacionadas con células madre, exosomas y péptidos.

A pesar de todo el progreso logrado, tratar heridas agudas y crónicas presenta muchos desafíos. Para abordarlos, necesitamos una comprensión más profunda de los procesos que impulsan la lesión y la cicatrización en diferentes casos.

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Conclusión

Mientras que los humanos en gran medida no han logrado curar sus heridas sin cicatrices, muchos animales pueden regenerar heridas sin cicatrices. Los cetáceos, mamíferos de piel ajustada, han demostrado una capacidad extraordinaria para curar lesiones profundas de tejido blando, aunque aún falta información esencial sobre su cicatrización. Sin embargo, las salamandras poseen habilidades regenerativas impresionantes. No solo pueden curar tanto lesiones internas como externas sin cicatrices, sino que también pueden regenerar sus extremidades perdidas.

 Notablemente, los animales que pueden regenerarse sin cicatrices tienden a tener huesos que son “muy pequeños” y tejidos “casi gelatinosos”.

No es que los humanos carezcan de estas habilidades; la increíble capacidad de los fetos humanos para curar heridas cutáneas sin cicatrices en el útero ha sido estudiada por científicos, una habilidad que tendemos a perder después del nacimiento. Pero ahora, como discutimos anteriormente, el descubrimiento de la molécula ha acelerado significativamente el proceso de curación, hasta 2.5 veces más rápido y 1.6 veces más regeneración muscular en modelos animales.

En general, las innovaciones, los descubrimientos y el avance tecnológico garantizan que los pacientes reciban el tratamiento más eficaz, señalando un futuro prometedor para el cuidado de heridas y la curación avanzada en humanos.

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